Sex, drogy a nechutenství: Jak motivační chování řídí mozku (2011)

2.1. Účinky 5-HT v předním LH

Můj bývalý student Dan Lorrain použil mikrodialýzu, aby ukázal, že 5-HT se uvolňuje v předním LH v době ejakulace [8] (viz Obr. 1), stejně jako Bart Hoebel ohlásil uvolnění 5-HT s krmením [9]. Mikroinjekce selektivního antidepresiva 5-HT zpětného vychytávání (SSRI) do LH inhibovala kopulaci, podobná po ejakulační klidu a podobná inhibičním sexuálním vedlejším účinkům SSRI používaných k léčbě deprese. Laboratoř Hoebel tedy ukázala, že systémové zvýšení sexuálního chování žen s poruchou 5-HT [10] a laboratoř Hull umístěná alespoň v jedné oblasti mozku, přední LH, kde místní zvýšení 5-HT inhibuje sexuální chování mužů [8]. V pozdějším článku jsme uvedli, že reverzní dialýza 5-HT do předního (perifornického) LH snížila uvolňování DA v NAc [11]. Uvolňování 5-HT v LH v době ejakulace tedy může přispět k post-ejakulační klidu, alespoň částečně, inhibicí mezokortikolimbické DA cesty.

     

Obr. 1

 

Časové změny extracelulárního serotoninu (5-HT) získané z laterálního hypotalamu samců potkanů ​​před a během kopulace. Každý datový bod je průměr (± SEM) pro vzorky dialyzátu 6-min odebrané během základní linie (B), v přítomnosti estrální ženy (F), během kopulace (C), během post ejakulačního intervalu (P), a poté, co byla žena odstraněna (vyjádřena jako% průměrné základní úrovně). Hladiny 5-HT se zvýšily během druhého (P2) a třetího (P3) postejakulačního intervalu, ve srovnání na konečnou základní linii. 5-HT během P3 byl také vyšší než ve čtvrtém kopulačním intervalu. Vzorky odebrané během druhé a třetí série kopulace nebyly analyzovány, protože většina samců se ejakulovalo před tím, než mohl být odebrán plný vzorek 6-min. Souhrnný graf (vsazení) ukazuje průměr (± SEM) pro data pro vzorkovací periody 15 se zhroutil do pěti skupin na základě behaviorálních podmínek. Vzorky odebrané během post ejakulačních intervalů vykazovaly vyšší hladiny 5-HT než všechny ostatní podmínky. (Obrázek z [8] se svolením.)

 

2.2. OX / HCRT v předním (perifornickém) hypotalamu

Nedávno jsme poskytli pokračování postranního hypotalamického příběhu 5-HT. Skupina neuronů v LH produkuje peptid orexin (OX, také známý jako hypocretin, HCRT). Kromě toho bylo dříve hlášeno, že 5-HT inhibuje tyto neurony (12). OX / HCRT je primárně známý pro svou stimulaci chování při krmení [13,14] a ovládání cyklů spánku a probuzení [15, 16]. O neuronech obsahujících OX / HCRT bylo dříve hlášeno, že se promítají do ventrální tegmentální oblasti (VTA) [17], zdroj mesocorticolimibc DA traktu. Dále bylo hlášeno, že podání OX / HCRT v rámci VTA zvyšuje uvolňování DA v NAc [18]. Můj bývalý student John Muschamp předpokládal, že laterální hypothalamické neurony, které byly inhibovány post-ejakulačním 5-HT, by mohly být ty buňky, které obsahují OX / HCRT. Ukázali jsme, že páření zvýšilo imunoreaktivitu c-Fos v buňkách obsahujících OX / HCRT [19]. Kastrace navíc snížila počet OX / HCRT-imunoreaktivních neuronů, které byly většinou obnoveny systémovými injekcemi estradiolu. OX / HCRT je behaviorálně relevantní, protože systémové podávání antagonisty OX / HCRT narušilo kopulaci [19]. Kromě toho mikroinjekce OX / HCRT do VTA vyvolala na dávce závislé účinky na vypalování dopaminergních buněk. Dvě nižší dávky zvýšily palebné a populační odpovědi, ačkoli nejvyšší dávka zjevně vyústila v depolarizační blok dopaminergních neuronů VTA, který byl obrácen stimulací autoreceptorů DA agonistou DA apomorfinem. Nakonec, trojitá značka imunohistochemie odhalila, že páření zvýšilo c-Fosimmunoreaktivitu v dopaminergních neuronech ve VTA, které byly připojeny k vláknům OX / HCRT. Proto se zdá, že neurony OX / HCRT působí steroidně závislým způsobem, aby aktivovaly mezokortikoidní DA cestu, čímž podporují sexuální chování a další přírodní a lékem indukované odměny.

2.3. Uvolnění DA ve střední preoptické oblasti (MPOA)

Kromě systému LH a mezokortikoidního DA moje laboratoř zkoumala roli MPOA na předním konci hypotalamu při kontrole sexuálního chování mužů. Léze MPOA narušují mužské sexuální chování u všech druhů obratlovců, které byly studovány (přehled v [20]). Elektrická nebo chemická stimulace MPOA zvyšuje kopulaci a ex copula genitální reflexy. Lokální periventrikulární DA neurony A14 inervují MPOA, stejně jako neurony DA z několika dalších míst [21].

V MPOA existuje úzká korelace mezi pohlavním chováním samců potkanů ​​a hladinami extracelulárních DA. DA se uvolňuje v MPOA samců potkanů ​​v reakci na estrální samici a během kopulace [22] (viz Obr. 2). Nedávná přítomnost testosteronu byla nezbytná jak pro uvolňování DA, tak pro kopulaci. Neporušení samci, kastráty ošetřené testosteronem a kastráty ošetřené olejem, které se kopulovaly, vykazovaly předběžně kopulační zvýšení DA, které bylo během párení udržováno nebo dále zvyšováno [22, 23]. Kastráty ošetřené olejem, které se neskopírovaly, nevykazovaly nárůst. Reakce DA byla jak behaviorální, tak anatomická. Skutečnost, že DA se zvýšila před začátkem páření, naznačuje, že toto zvýšení nebylo způsobeno kopulací, ale pravděpodobně bylo spojeno se sexuální motivací. Dva, pět a desetidenní režimy léčby testosteronem u kastrátů vedly ke zvýšení kopulační schopnosti, která úzce korelovala s obnovením uvolňování DA [24]. Léčba testosteronem po dobu dvou dnů neobnovila páření ani odpověď DA. Většina z pětidenních kastrátů léčených testosteronem se dokázala kopulovat a vykazovala odpověď DA, přičemž polovina z nich byla schopna ejakulovat. Všechny kastráty ošetřené testosteronem po dobu 10 dní kopulovaly do ejakulace a všichni vykazovali odpověď DA. Mezi kopulačními opatřeními a hladinami DA byly opět četné korelace. Ztráta kopulace po kastraci a její obnovení testosteronem jsou tedy úzce spojeny s odezvou MPOA DA na estrální ženu.

     

Obr. 2

 

Zvýšení sexuální aktivity zprostředkované testosteronem se může částečně projevit zvýšeným uvolňováním DA v MPOA. Gonadálně intaktní samci potkanů ​​vykazovali zvýšení extracelulárního DA během prekopulační expozice nepřístupné ženské samici a všechny intaktní samci se potom kopírovali, když byla samice umístěna do jejich klece. Samci kastrovali 2 týdny předtím, než u samice nevykazovali žádné uvolňování DA, a žádný z nich se nespojil. Dvě třetiny 1-týdenních kastrátů se kopírovaly a vykazovaly nárůst DA, zatímco zbývající třetina se nekopírovala a nevykazovala zvýšení DA. * P <05, ve srovnání s výchozí hodnotou pro kastráty ošetřené testosteronem; ** P <01, ve srovnání s konečnou základní hodnotou pro intaktní muže nebo pro týdenní kastráty ošetřené vehikulem, které kopulovaly; + P <05, ve srovnání s konečnou základní hodnotou pro kastráty ošetřené vehikulem, u kterých se nepodařilo kopulovat. (Přetištěno z odkazu [22] se svolením.)

 

Metabolity testosteronu byly odlišně účinné při obnovování uvolňování DA u dlouhodobých kastrátů [25]. Estradiol obnovil normální bazální hladiny DA, ale ne zvýšení reakce na ženu. Kastráty ošetřené estradiolem byly intromitovány, ale žádný nevykazoval ejakulační chování. Ani dihydrotestosteron ani olejové vehikulum neudržovaly kopulaci ani bazální nebo ženami stimulované uvolňování DA. Když byl však dihydrotestosteron podáván s estradiolem, kombinace obnovila kopulaci i bazální a ženskou stimulaci uvolňování DA [25].

Ačkoli extracelulární hladiny MPOA DA jsou u kastrátů nižší než u gonadálně intaktních mužů, intracelulární hladiny jsou ve skutečnosti vyšší než u intaktních mužů [26]. Skutečně došlo k negativní korelaci mezi hladinami DA (tkáně) (uloženými) DA a schopností kopulovat [27]. Nelegující zvířata (kastráty ošetřené dihydrotestosteronem a olejem) měly vyšší hladiny DA než tkáně než skupiny, které se kopulovaly (kastráty ošetřené estradiolem, estradiolem + dihydrotestosteronem a testosteronem). Proto je syntéza a skladování DA v MPOA přinejmenším stejně velké u kastrátů jako u intaktních samců; nedostatek kastrátů není v jejich schopnosti syntetizovat a uchovávat DA, ale v jejich schopnosti uvolnit jejich hojné zásoby.

2.4. Role NO ve vydání MPOA DA

Dřívější studie uváděly, že uvolňování DA ve striatu bylo usnadněno NO [28, 29]. Proto jsme testovali, zda by NO mělo podobné účinky v MPOA. Ve skutečnosti prekurzor NO, L-argininu, zvýšené bazální uvolňování MPOA DA a antagonista NO syntázy (NOS) L-NMMA snížené uvolňování [30]. Jiný inhibitor NOS, L-NAME, inhiboval uvolňování DA vyvolané kopulací [31], efekt, který byl zprostředkován cGMP [32]. Dále byla po kastraci snížena imunoreaktivita neuronálních NOS (nNOS) a byla obnovena podáváním testosteronu [33]. Jeden prostředek, kterým testosteron usnadňuje kopulaci, je tedy zvýšení nNOS v MPOA, což zase zvyšuje jak bazální, tak ženskou stimulované uvolňování DA u intaktních mužů a testosteronem ošetřených kastrátů.

2.5. Účinky sexuální zkušenosti

Naše laboratoř také zkoumala účinky sexuální zkušenosti. Zkušení samci se kopírovali s větší „účinností“. Mají kratší latence pro připevnění, intromit a ejakulaci a jsou schopni ejakulovat s menším počtem kopců a intromisí (přehled v [20]). Pouhé vystavení samce potkana opakovaně estrální samici je dostatečné pro zvýšení jeho kopulační schopnosti a pro zvýšení imunoreaktivity c-Fos v MPOA vyvolané jednou ejakulací [34]. NO může zprostředkovat některé buněčné účinky zkušenosti. Inhibitor NOS L-NAME, mikroinjektovaný do MPOA, zabránil kopulaci u sexuálně naivních mužů a snížil počet intromisí a ejakulací u sexuálně zkušených mužů [35]. Když byl podán do MPOA před každou ze sedmi expozic estrální ženě, zablokoval usnadňující účinky těchto expozic. Imunoreaktivita nNOS v MPOA se dále zvyšuje předchozí sexuální zkušeností [36]. Proto zvýšení produkce NO v MPOA a jeho následné zvýšení v uvolňování DA může zprostředkovat některé z příznivých účinků sexuální zkušenosti.

2.6. Vstup ze středního amygdaly do MPOA

Hlavním stimulem pro odpověď MPOA DA na ženu je vstup ze střední amygdaly (MeA). Juan Dominguez udělal velké excitotoxické léze amygdaly, která zrušila kopulaci u samců potkanů ​​[37]. Avšak mikroinjekce DA agonisty apomorfinu do MPOA kompletně obnovily kopulaci u těchto mužů. Menší radiofrekvenční léze MeA zhoršily, ale nezrušily kopulaci. Základní hladiny DAO MPOA nebyly ovlivněny, ale zvýšení DA v reakci na ženu bylo blokováno [37] (viz Obr 3). Proto, stejně jako u estradiolu, obnovení kopulace u kastrátů [25], bazální hladiny MPOA DA byly dostatečné pro neefektivní párování, ale pro optimální kopulaci bylo nutné další zvýšení stimulované ženami. U anestetizovaných zvířat zvýšila chemická stimulace MeA pomocí glutamátu plus inhibitoru zpětného vychytávání glutamátu zvýšené hladiny extracelulárního DA v MPOA, což napodobuje účinek kopulace [38] (viz Obr. 4). Jedním ze způsobů, jak MeA podporuje kopulaci, je tedy zvýšení DA uvolňování v MPOA.

    

Obr. 3

 

Léze mediálního amygdaly inhibují uvolňování DA v MPOA v důsledku expozice estrální ženě a kopulaci. Úrovně představují% změn oproti výchozí hodnotě (BL) v reakci na prekopulační expozici estrální ženě (PRE), během kopulace (C1 - C3) a po kopulaci (POST). Extracelulární DA se významně zvýšil během prekopulačních a kopulačních fází testování u zvířat s falešnými lézemi, ale ne u zvířat s MeA lézemi. Hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ± SEM. * P <05; ** P <01. (Dotisk od [37] se svolením.)

 

    

Obr. 4

 

Hladiny DA v dialyzátu z MPOA zvířat, která dostávají stimulaci MeA nebo mikroinjekci vehikula. Úrovně představují% změnu oproti základní hodnotě (BL) v reakci na stimulaci MeA nebo mikroinjekci vehikula; vzorky odebrané po mikroinjekcích do MeA jsou vzorky po injekci 1 - 6 (P1 - P6). Hladiny extracelulárního DA se signifikantně zvýšily po mikroinjekcích MeA u zvířat, která dostávají stimulaci MeA, ale ne u zvířat, která dostávají vehikulum. Hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ± SEM. (* P <.05) (dotisk od [38] se svolením.)

 

Výzkum zde uváděný byl podporován NIH grantem MH040826 společnosti EM Hull.