Od San Diego Sexual Medicine
STŘEDNÍ MECHANISMY MALÝCH SEXUÁLNÍCH AROUSÁLŮ
Regulace sexuální funkce centrálním nervovým systémem (CNS) zůstává nedostatečně pochopena. Kontrola erekce penisu je organizována v rozptýlené síti více a vzájemně propojených míst v CNS a specifické neuronální dráhy zůstávají do značné míry nedefinované. Bylo však dosaženo pokroku v identifikaci klíčových ústředních struktur, které regulují sexuální vzrušení u mužů. Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) u zdravých mužů ukázaly specifické oblasti mozku, které jsou aktivovány v reakci na vizuálně vyvolané sexuální vzrušení. Patří mezi ně spodní temporální kůra (bilaterálně), pravý izolát, pravý spodní frontální kůra a levá přední mozková kůra; oblasti spojené s vizuální asociací, zpracováním senzorických informací a motivačních stavů a regulací autonomních a neuroendokrinních funkcí.
Experimentální studie na zvířecích modelech se ukázaly jako neocenitelné v dalších objasňujících mechanismech centrální kontroly. Zejména je známo, že stimulace střední preoptické oblasti (MPOA) a paraventrikulárního jádra (PVN) v hypotalamu stimuluje pro-erektilní nervové dráhy u potkanů. Oba regiony zpracovávají a integrují informace z více částí CNS a přijímají smyslové vstupy z vizuální (okcipitální), taktilní (thalamus) a čichové (rhinencefalonové) stimulace a také imaginativní vstup (limbický systém). Se sexuální aktivitou byly spojeny zvýšené hladiny dopaminu a oxytocinu a předpokládá se, že tyto neurotransmitery hrají důležitou roli při zprostředkování pro-erektilní odpovědi v MPOA a PVN.
Naproti tomu jádro paragigantocellularis (nPGi) v mozkovém kmeni vykazuje inhibiční účinek na sexuální vzrušení. Nervy z nPGi projektují sakrální segmenty míchy a uvolňují serotonin. To bylo považováno za důvod, proč SSRI (specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) potlačují sexuální funkci. Je zajímavé, že muži, kteří jsou léčeni SSRI léky, nejčastěji vykazují zpožděnou nebo blokovanou ejakulaci, byly s léčbou SSRI také úspěšně zvládnuty případy předčasné ejakulace. Lokus coeruleus také působí inhibičním vstupem prostřednictvím sympatických nervů, které zasahují do hypotalamo-vých jader, jakož i míchy. Předpokládá se, že odejmutí sympatického vstupu v důsledku potlačené aktivity lokusu coeruleus během REM (rychlý pohyb očí) vede k epizodám noční noční penisové tumescence.
Další anatomické a funkční studie by měly zlepšit naše porozumění nervovým obvodům v CNS, které regulují erekci penisu. Definování rolí neurotransmiterů je i nadále složitý úkol, protože potenciálně mohou mít různé účinky v závislosti na místě působení a distribuci subtypů receptoru ve specifických neuronálních subpopulacích.
PERIPHERÁLNÍ MECHANISMY ZBOŽÍ SEXUÁLNÍHO AROUSÁLU
Neurogenní regulace erekce penisu
Erektilní funkce v penisu je regulována autonomními (parasympatickými a sympatickými) a somatickými (smyslovými a motorickými) cestami do erektilních tkání a perineálních pruhovaných svalů. Penis inervují tři sady periferních nervů.
Sympatické nervy (T10 - L2), odpovědné za detumescence a udržování ochablosti, vyčnívají do korpusů, stejně jako prostata a krk močového měchýře přes hypogastrické nervy. Postganglionová noradrenergní vlákna procházejí posterolaterálně do prostaty v takzvaných Walshových nervech a vstupují mediální do corpora cavernosa. Adrenergický tón je zásadní pro zahájení detumescence a udržení ochablého stavu penisu, protože hladký sval tepen a kavernózní trabekula musí zůstat aktivně kontrahovaný. Kontrakce kavernózního trabekulárního hladkého svalstva na norepinefrin je zprostředkována alfa-1 adrenergními receptory. Pre-junkční alfa-2 adrenergní receptory na adrenergních nervech inhibují neurotransmisi a poskytují samoregulační smyčku negativní zpětné vazby pro vylučovaný norepinefrin. Cholinergní nervy působí na pre-junkční muskarinové receptory a také inhibují aktivitu adrenergních nervů.
Je možné, že adrenergní nerovnováha vůči vazokonstrikci narušuje erekci. Zatímco specifické faktory, které přispívají k této nerovnováze, zůstávají neznámé, stárnutí a / nebo asociované chorobné stavy mohou způsobit selektivní upregulaci specifických subtypů adrenergních receptorů, což má za následek vyšší účinnost účinku norepinefrinu. Protože norepinefrin je klíčovým modulátorem erektilní funkce, je pravděpodobné, že antagonisté alfa-adrenergních receptorů se mohou ukázat jako užitečné při léčbě ED. Klinické zkušenosti s léčivy, jako je yohimbin a fentolamin, prokázaly u mužů s ED různou účinnost. Role alfa-adrenergních receptorů ve fyziologii erekce penisu je podrobněji popsána jinde.
Parasympatické nervy pocházející z intermediolaterálních jader segmentů míchy S2 - S4 zajišťují hlavní excitační vstup do penisu a jsou odpovědné za vazodilataci penilní vaskulatury a následnou erekci. Tyto nervy vycházejí ze sakrálního foraminu a procházejí laterálně do konečníku jako pánevní nerv a synapse v pánevním plexu s postgangliovými neadrenergními, necholinergními (NANC) nervovými vlákny, která cestují v kavernózních nervech do kavernózních těles. Vazoaktivní intestinální peptid (VIP) a oxid dusnatý (NO) jsou dva neurotransmitery NANC, které jsou často lokalizovány ve stejných nervech v tkáni penisu. Role VIP jako modulátoru erekce penisu však zůstává nejasná, protože experimentální výsledky s tímto peptidem na erektilní funkci jsou nekonzistentní. Intrakavernózní podání VIP zvířatům a lidem přineslo různé výsledky, od žádného účinku po částečnou tumescenci až po úplnou erekci. Dále nedostatek konkrétních a účinných antagonistů pro VIP brání experimentálnímu výzkumu týkajícímu se jeho role v erektilní funkci.
Primárním mediátorem parasympatického vstupu NANC je NE. Schopnost NO, vysoce reaktivního a nestabilního plynu, regulovat širokou škálu fyziologických funkcí u savců, se projevila až v posledních 2 desetiletích. Spolu s oxidem uhelnatým je NO jedinečnou primární efektorovou molekulou s vlastnostmi intracelulárního druhého posla, který vzdoruje předchozím klasifikačním schématům. Je zjevně syntetizován na vyžádání s malým nebo žádným skladováním a přímo aktivuje rozpustný enzym (guanylátcyklázu) spíše než „tradiční“ molekulu receptoru. NO je produkován syntázou oxidu dusnatého (NOS), která využívá aminokyseliny L-arginin a molekulární kyslík jako substráty k produkci NO a L-citrulinu. NO může snadno procházet plazmatickými membránami a vstupovat do cílových buněk, kde váže hemovou složku rozpustné guanylátcyklázy. Tato aktivace guanylátcyklázy stimuluje produkci cGMP s výslednou aktivací proteinkinázy závislé na cGMP, která reguluje intracelulární události, které vedou k relaxaci trabekulární hladké svaloviny. Hladiny cGMP jsou také regulovány fosfodiesterázami, které štěpí cGMP a ukončují signalizaci. Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) a vardenafil (Levitra) jsou účinné, selektivní a reverzibilní inhibitory fosfodiesterázy typu 5, hlavního enzymu odpovědného za hydrolýzu cGMP v erektilní tkáni penisu. Inhibice tohoto enzymu vede ke zvýšení intracelulárních hladin cGMP a zvýšení relaxace hladkého svalstva v reakci na podněty, které aktivují dráhu NO / cGMP. Taková aktivita může vysvětlovat úspěšnost těchto látek při léčbě mužské ED.
Nedávno se ukázalo, že NO interaguje přímo s jinými buněčnými cíli, včetně receptorů, iontových kanálů a pump, které mohou modulovat kontraktilitu buněk hladkého svalstva, nezávisle na dráze cGMP. NO tedy kromě guanylátcyklázy má NO i jiné intracelulární cíle, které mohou hrát roli při regulaci kontraktility hladkých svalů cév a trabekulárních buněk.
Aktivita nervů NANC může být modulována cholinergními nervy, které usnadňují nadrenergní, necholinergní relaxaci stimulací syntézy a uvolňování NO a dalších vazodilatačních neurotransmiterů, jako je VIP. Uvolňování acetylcholinu tedy může koordinovat odebrání adrenergního vstupu a zvýšení vstupu NANC vazbou na pre-junkční muskarinové receptory na adrenergních a NANC nervech. U některých chorobných stavů, jako je diabetes, se schopnost corpus cavernosum syntetizovat a uvolňovat acetylcholin snižuje. Tyto procesy mohou být částečně odpovědné za ohroženou erektilní funkci spojenou s diabetem. Parasympatické nervy jsou také zranitelné během chirurgických zákroků, jako je abdominoperineální resekce konečníku a radikální prostatektomie.
Pudendální nervy obsahují motorické aferentní a senzorické aferentní vlákna inervující ischiocavernous a bulbocavernous svaly, stejně jako penilní a perineální kůži. Těla pudendálních motorických neuronů jsou umístěna v Onufově jádru segmentů S2-S4. Pudendální nerv vstupuje do perineu prostřednictvím menšího sedacího zářezu na zadní hranici ischiorektálního fossa a běží v Alcockově kanálu (pudendální kanál) směrem k zadnímu aspektu perineální membrány. V tomto bodě to vede k perineálnímu nervu s větvemi v šourku a rektálnímu nervu dodávajícímu spodní rektální oblast. Hřbetní nerv penisu se objevuje jako poslední větev pudendálního nervu. Potom se distálně otáčí podél hřbetní penisové šachty, laterálně k dorzální tepně. Distálně se rozdvojuje více fasciklů, které dodávají proprioceptivní a smyslové nervové terminály do dorsum tunica albuginea a kůže penisu a glans penisu.
Neuronální modulátory erekce penisu
Kromě neurogenních mechanismů se ukázalo, že lokální parakrinní / autokrinní faktory, které mají vazoaktivní a / nebo trofické účinky, mohou výrazně ovlivnit funkci hladkého svalstva v penisu. Patří mezi ně endoteliny, prostanoidy, oxid dusnatý a kyslík.
Endotelin-1 (ET-1), člen rodiny peptidů endotelinu, je jedním z dosud popsaných nejsilnějších vazokonstrikčních látek. Podobně jako u oxidu dusnatého může být uvolňování endotelinu z intimní výstelky cévních oddílů vyvoláno smykovým stresem. Málo je však známo o fyziologických nebo buněčných mechanismech, které regulují jeho produkci. V lidském corpus cavernosum je ET-1 syntetizován endotelem a vyvolává silné, trvalé kontrakce hladkého svalstva corpus cavernosum. Oba hlavní podtypy endotelinových receptorů (ETA a ETB) byly identifikovány v penisu corpus cavernosum a jsou distribuovány jak na endotelu, tak na hladkém svalstvu. Rovněž bylo navrženo, že endotelin může vykazovat vazodilatační účinky při nízkých koncentracích prostřednictvím „velmi vysoké“ afinitní formy receptoru ETB, potenciálně stimulací produkce NO. Význam tohoto mechanismu v erekci penisu však zůstává nejasný. Na králičích modelech onemocnění byly receptory ETB v penisu corpus cavernosum zvýšeny u diabetiků králíků indukovaných alloxanem a dolů u hypercholesterolemických králíků Watanabe. Navíc byly hlášeny zvýšené hladiny endotelinu v plazmě u diabetických i nediabetických mužů s erektilní dysfunkcí. Endotelin tedy může přispívat k udržování ochablosti penisu poskytováním trvalého tónu trabekulární hladké svalovině a změny v produkci endotelinu mohou vést ke zhoršení erektilní funkce. Bylo vyvinuto několik selektivních antagonistů podtypu receptoru endotelinu, ale jejich účinnost a bezpečnost při léčbě ED nebyla plně hodnocena.
Kromě nervů NANC vaskulární endotel syntetizuje a uvolňuje oxid dusnatý. Vasodilatory, jako je acetylcholin a bradykinin, působí vazbou svých příslušných membránových receptorů a zvyšováním intracelulárního Ca2 + v endoteliálních buňkách. Je také známo, že fyzické stimuly, jako je smykové napětí, zvyšují produkci NO v endotelu. U penisu je nejpravděpodobnější tvorba NO v endotelu vyvolaná střihem během nástupu erekce, kdy je rychle zvýšen průtok krve do těl kavernóz. Způsob působení NO odvozeného od endotelu je identický s NO odvozeným od nervů, jak je popsáno v předchozí části.
Prostanoidy (eikosanoidy, prostaglandiny) jsou dvaceti uhlíkové deriváty produkované působením cyklooxygenáz na běžnou prekurzorovou kyselinu arachidonovou v endoteliálních buňkách i buňkách hladkého svalstva corpora cavernosa. Prostanoidy působí lokálně a projevují jak trofické, tak tonické účinky autokrinním a parakrinním způsobem. Ačkoli přesná fyziologická role prostaglandinů při erekci penisu zůstává stále špatně definována, experimentální důkazy naznačují, že mohou hrát důležitou roli v regulaci produkce extracelulární matrice. Kromě toho mohou být antiagregační účinky PGI2 (prostacyklin), podobné NO, důležité při prevenci koagulace krve, protože průtok krve v těle kavernózních orgánů je zanedbatelný během plné penilní tumescence. Pět primárních aktivních prostanoidních sloučenin v penisu jsou prostaglandiny PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 a tromboxan A2 (TXA2). Prostanoidy mohou vyvolat relaxaci i kontrakci penisu corpus cavernosum. PGE je jediný endogenní prostaglandin, který podle všeho vyvolává relaxaci lidského trabekulárního hladkého svalstva; ostatní způsobují zúžení nebo nemají žádný účinek na tón hladkého svalstva. Existuje pět hlavních skupin prostanoidních receptorů označovaných DP, EP, FP, IP a TP, které zprostředkovávají účinky PGD, PGE, PGF, PGI a tromboxanu. Multifunkční, na dávce závislé účinky prostanoidů mohou být vysvětleny spojením receptorových podtypů a izoforem s různými systémy druhého posla. Klinicky se vyvinul prostaglandin E1 (alprostadil) jako první intradaverozální injikovatelný lék schválený FDA pro léčbu ED u mužů.
Kyslíkové napětí hraje aktivní roli při regulaci erekce penisu. Měření kavernózní krve PO2 u lidských dobrovolných subjektů ukazuje, že napětí kyslíku se rychle mění z žilních (~ 35 mm Hg) na arteriální (~ 100 mm Hg) během přechodu z ochablého do vztyčeného stavu. Udržování konstantního napětí kyslíku je kritickým imperativem ve většině tkání těla, ale penis je jediný orgán, který se během své normální funkce mění z napětí žilního na arteriální kyslík. Tento přechod je základem jedinečného regulačního mechanismu, který využívá výhod klíčových syntetických enzymů, které využívají molekulárního kyslíku jako ko-substrátu. NO syntáza a prostaglandinová syntáza jsou dva dobře studované příklady třídy enzymů známých jako dioxygenázy. Při nízkém napětí kyslíku, měřeno ve ochablém stavu penisu, je syntéza NO inhibována, což brání relaxaci trabekulárního hladkého svalstva. Tato inhibice produkce NO je pravděpodobně nezbytná pro udržení ochablosti penisu. Po vazodilataci odporových tepen zvýšení arteriálního toku zvyšuje napětí kyslíku. V prostředí obohaceném kyslíkem jsou autonomní dilatační nervy a endotel schopny syntetizovat NO, zprostředkující relaxaci trabekulárního hladkého svalstva. Syntéza prostanoidů je podobně regulovaná ve ochablém versus vztyčeném stavu. Proto může napětí v kyslíku regulovat typy vazoaktivních látek přítomných v tomto vaskulárním loži. Při nízkém napětí kyslíku mohou převládat kontrakce indukované norepinefrinem a endothelinem, zatímco při vysokém napětí kyslíku se NO a prostaglandiny produkují kvůli dostupnosti molekulárního kyslíku, který je nutný pro jejich syntézu.
;
