Centrální mechanismy erektilní dysfunkce: Co může lékař vědět
International Journal of Impotence Research (2003) 15, Suppl 2, S3 – S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Medical School Hannover, Urology Department, Hannover, Germany
Abstraktní
Souhra periferních a centrálních mechanismů erektilní funkce není zcela objasněna, ačkoli základní věda v této oblasti napreduje. Z klinického hlediska je důležité porozumět těmto mechanismům, abychom mohli začít dělat další terapeutický pokrok v léčbě erektilní dysfunkce (ED). Nyní je všeobecně známo, že centrální indukce hraje klíčovou roli při vyvolávání erektilních odpovědí, což vedlo k vývoji centrálního iniciátoru, apomorfinu SL (Ixense ™) [apo SL]. Apo SL působí v paraventrikulárním jádru hypotalamu jako agonista dopaminového receptoru. Funguje jako proerektilní kondicionér na této úrovni ke zvýšení odezvy erektilní dráhy po vhodné sexuální stimulaci. Tento jedinečný centrální způsob působení apo SL se tak ukázal jako účinný u přibližně 70% ED pacientů, i když může být vyžadována perzistence, aby bylo dosaženo robustního účinku pro maximální počet pacientů.
Úvod
Ačkoli mechanismy, na nichž je založena erektilní funkce, nejsou zcela známy, došlo k pokroku, pokud jde o souhru centrálních a periferních mechanismů. Porozumění těmto mechanismům prostřednictvím základní vědy je zásadní, pokud má být hledání účinných léků k léčbě poruch sexuálních funkcí, jako je erektilní dysfunkce (ED), úspěšné. Vývoj třídy léčiv známých jako centrální iniciátoři erekce, jako je apo SL, poskytl užitečný doplněk k výzbroji urologa, ale další práce může pomoci při identifikaci dalších potenciálně účinných bodů intervence v cestě erektilní funkce.
Centrální ovládání erektilní funkce
Centrální mechanismy, jak supraspinální, tak spinální, hrají důležitou roli v erektilní funkci (obrázek 1). „Přirozená“ erekce je iniciována v mozku v důsledku sexuálních podnětů, které vyžadují zpracování a integraci, aby se zahájila vhodná erektilní reakce. Vizuální, čichové, hmatové a nápadité podněty z týlního laloku, rhinencefalonu, thalamu a limbického systému jsou integrovány a zpracovány do erektilních odpovědí ve dvou malých jádrech hypotalamu, paraventrikulárním jádru (PVN) a mediální preoptické oblasti (MPOA).
Obrázek 1.
Role MPOA je rozpoznat smyslové podněty z vyšších mozkových center a integrovat je do sexuální motivace a kopulačních motorických programů. 1 MPOA se také podílí na chování matek, 2 termoregulace3 a žízeň.4 PVN hraje klíčovou roli v erektilní odezva a farmakologická nebo elektrická stimulace tohoto malého hypothalamického jádra vede k semennímu výboji u neesterestovaných krys 5 a erekci a ejakulaci u anestetizovaných krys. 6 Dopaminergní neurony patřící do incertohypothalamického dopaminového systému jsou hlavními složkami PVN. Tyto dopaminergní neurony dopadají na oxytocin obsahující neurony.7
Spinální zpracování erektilní reakce
Neurony z PVN stékají uprostřed mozku a na této úrovni může jádro paragigantocellularis přerušit proerektilní signály z vyšších mozkových oblastí, pokud se stane nevhodným mít erektilní odpověď.8,9 To je zprostředkováno serotinergním mechanismem, i když se jedná o podtypy receptorů nejsou plně objasněny.8 Jakmile prostřední mozek erektilní signály prochází podél míchy k periferii. Kromě přenosu nervových signálů má mícha integrační signály zpracovávající roli z periferních a vyšších centrálních oblastí. Existují dvě hlavní místa integrace pro erektilní funkci v míše, sakrální erekční spinální centrum od S2 do S4 a hrudní centrum od T11 do L2.10 erekční signály opouštějí CNS v těchto dvou centrech a informace se poté přenášejí prostřednictvím autonomních neuronů na periferii.
Periferní neurotransmitery
Existuje celá řada periferních neurotransmiterů zapojených do kontroly erekce. Inervace parasympatického oxidu dusnatého (kolonizovaná acetylcholinem) způsobuje relaxaci a vede k erekci, 10, zatímco noradrenergická sympatická inervace vede k detesenci. 11 Mezi další neurotransmitery podílející se na kontrole erektilní funkce patří oxid dusnatý a vazoaktivní intersticiální peptid (VIP). Rozhodující periferní událostí při vyvolání erekce je relaxace buněk hladkého svalstva ve stěně corpus cavernosum. Tato akce je iniciována v reakci na oxid dusnatý způsobující vzestup intracelulárních druhých poslů, jako je cAMP a cGMP, případně vedoucí k efluxu vápníku z buněk a relaxaci.
Role centrálního dopaminu v erektilní funkci
Existuje celá řada centrálních neurotransmiterů, které se také podílejí na zahájení erekce; jedním z takových klíčových neurotransmiterů je dopamin. Dopamin je hlavním vysílačem v PVN, 5, který, jak bylo uvedeno výše, hraje důležitou roli při centrální kontrole erekce. Dopaminové receptory jsou rozděleny do dvou hlavních skupin: receptory podobné D1 a D2, které se dále dělí od D1 na D5. Apo SL má vyšší afinitu k D2-podobným receptorům13, o nichž se předpokládá, že jsou hlavním místem pro indukci erekcí v PVN.14 Apo SL se proto předpokládá, že zvyšuje erektilní reakce působením kondicionéru ve PVN, čímž se zvyšuje odpověď na sexuální podněty vedoucí k zesílení erekcí indukovaných v periferii.15
Klinická účinnost apo SL
Následující otázka zůstává, jak se tento jedinečný centrální mechanismus účinku a výše uvedená základní věda promění v klinickou praxi? Během řady klinických studií se hromadí důkazy o postulované úloze apo SL při vyvolání erekcí. Do těchto studií bylo zapojeno více než 5000 mužů na celém světě, kteří dostávali více než 120 000 dávky. 16 Tito pacienti představují široké spektrum ED pacientů. Byli zahrnuti muži s průvodními poruchami, jako je benigní hyperplazie prostaty, ischemická choroba srdeční a diabetes. 16 Kromě toho byli zařazeni muži s různou závažností ED, mírné, střední a závažné, jak bylo hodnoceno pomocí mezinárodního indexu erekční funkce (IIEF). v programu klinického hodnocení. Primárním koncovým bodem v těchto klinických studiích bylo procento pokusů, které vedly k erekci dostatečně pevné pro styk. Sekundárními cílovými body byly procentuální pokusy o pohlavní styk a spokojenost partnerů, které jsou vysoce klinicky relevantní. Postupy hodnocení využívaly deníky pacientů a hodnotící stupnice, jako je IIEF.17
Apo SL se ukázal být účinný při ED, zejména u pacientů s mírným až středně závažným ED.16 Přibližně dvě třetiny pacientů (obrázek 2) budou mít pozitivní erektilní odpověď během prvního 20 min po užití léku, i když někteří pacienti bude vyžadovat delší (obrázek 3) .16 Účinnost apo SL se s opakovaným dávkováním zlepšuje; k dosažení pohlavního styku jsou proto zapotřebí nejméně čtyři dávky. Po čtyřech pokusech lze očekávat robustní reakci s dvojnásobným zvýšením procenta erekce dostatečně pevné pro pohlavní styk ve srovnání s placebem, přičemž alespoň 70% pacientů odpovídá (Obrázek 4) .18
Shrnutí
Centrální disinhibice hraje klíčovou roli při vyvolání erekce. Existuje řada centrálních struktur zapojených od vyšších kortikálních center do hypothalamických jader, zejména PVN. Stimulace receptorů podobných D2 v PVN má proerektilní účinek. Právě tato stimulace pomocí D2 agonisty apo SL vede k jeho klinické účinnosti u mužů s ED.
Klinická účinnost apo SL byla jasně prokázána během dvojitě slepých křížových klinických studií u více než 5000 mužů s různým stupněm ED od mírné až těžké. Tyto studie prokázaly dvojnásobné zvýšení procenta erekce dostatečně pevné pro pohlavní styk ve srovnání s placebem a že apo SL je zvláště účinná u mužů s mírnou až střední ED. Rychlý nástup účinku apo SL, ke kterému dochází u 20 min pro většinu pacientů, by mohl lidem s ED zlepšit spontánnost v jejich sexuálních vztazích. Účinnost apo SL se zvyšuje s postupným dávkováním u pacientů, kteří udržují léčbu nad čtyři dávky. Tento léčebný režim nabízí pacientům příležitost dosáhnout uspokojivého sexuálního výkonu.
Reference
1. McKenna KE. Centrální kontrola erekce penisu. Int J Impot Res 1998; 10 (Suppl 1): S25 – S34. | Článek | PubMed |
2. Numan M. Neurální podstata chování matek u potkanů. Psychoneuroendocrinology 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Hypotalamická síť pro termoregulační třes. Am J Physiol 1994; 267: R275-R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptors, osmoreception a osmoregulace. Front Neuroendocrinol 1994; 15: 231–274. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC a kol. Receptory D2 v paraventrikulárním jádru regulují genitální odpovědi a kopulaci u samců potkanů. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Chen KK, Chan SH, Chang LS, Chan JY. Účast paraventrikulárního jádra hypotalamu na centrální regulaci erekce penisu u potkanů. J Urol 1997; 158: 238–244. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. Dopaminergní inervace supraoptického a paraventrikulárního jádra. Světelná a elektronová mikroskopická studie. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marson L, McKenna KE. Identifikace místa mozkového kmene řídícího pohlavní reflexy páteře u samců potkanů. Brain Res 1990; 515: 303–308. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marson L, McKenna KE. Role 5-hydroxytryptaminu při sestupné inhibici sexuálních reflexů páteře. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neurální kontrola erekce penisu. Urol Clin North Am 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Sympatické cesty a adrenergická inervace penisu. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Článek | PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Patofyziologie a diagnostika erektilní dysfunkce u mužů. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 3-10. | Článek | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Farmakologie a klinická farmakokinetika apomorfinu SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 18–21. | Článek | PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminergní neurotransmise v paraventrikulárním jádru hypotalamu v centrální regulaci erekce penisu u potkanů. J Urol 1999; 162: 237–242. | Článek | PubMed | ChemPort |
15. Rampin O. Způsob účinku nové orální léčby erektilní dysfunkce: apomorfin SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 22–24. | Článek | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Účinnost apomorfinové SL při erektilní dysfunkci. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3); 25–29. | Článek | PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Orální léčba erektilní dysfunkce apomorfinem SL. Urol Int 2001; 67: 257–263. | Článek | PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Sleep DJ. Postupné podávání zvyšuje účinek apomorfinové SL u mužů s erektilní dysfunkcí. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Článek |
19. Gerstenberg T, Hedlund H In: Graugaard C, Hertoft P, Møhl B (eds.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997
;
