Modulace dopaminergních cest k léčbě erektilní dysfunkce (2016)

2016 Oct; 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

Abstraktní

V současné době doporučené léčby první linie erektilní dysfunkce (ED), inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5i), například sildenafil, jsou účinné u mnoha pacientů s ED vaskulárního původu, ale tato terapie je nedostatečná u přibližně 30-40% mužů s ED, kde je také neuronální postižení. Existuje požadavek na nové přístupy k léčbě stavu. Přezkoumáváme možnost modulace dopaminergních drah pro zlepšení erektilní funkce. Dopamin D1 (D1 , D5 ) - a D2 (D2 -D4 ) podobné receptory v paraventrikulární oblasti, mediální předoptické oblasti, míchě a v erektilní tkáni se účastní erekce a několik agonistů vyvinutých pro léčbu Parkinsonovy nemoci je spojeno se zvýšeným libidem. Terapeutické okno pro léčbu ED bylo nalezeno sublingválním podáváním generálu dopamin agonista receptoru apomorfin, ale selhal hlavně kvůli menší účinnosti na erektilní funkci ve srovnání s PDE5i. Aby se zabránilo vedlejším účinkům omezujícím dávku zprostředkovaným D2 receptory, nevolnost a zvracení, dopamin D4 Vyvinuli se agonisté receptoru a indukují erekci u hlodavců, ale tato léčiva nebyla nikdy zavedena klinicky. Kyselina klavulanová zvyšuje inhibitor β-laktamázy dopamin a serotonin a bylo zjištěno, že se zvyšuje sexuální vzrušení a erekce, ale křivka závislosti odpovědi na dávce je ve tvaru zvonku. Bupropion má selektivitu pro inhibici dopamin reuptake transportér a může být použit ke zmírnění sexuální příznaky způsobené jinými antidepresivy, a proto poskytují zajímavý přístup k léčbě ED. Stručně řečeno, modulace dopaminergních drah poskytuje možnost zlepšit léčbu ED.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erekce je hemodynamická událost, kdy po vazodilataci intrakavernózních a helicinových tepen následuje zvýšený přítok arteriální krve do cavernosa corpora. Erekce zahrnuje různé centrální a periferní nervové a / nebo humorální mechanismy 1. Centrální neurotransmitery a neuropeptidy mohou buď usnadnit, například dopamin (DA), nebo inhibovat (např. Opioidní peptidy) erekci penisu působením v několika oblastech mozku. Serotonin může mít jak podpůrné, tak inhibiční účinky, v závislosti na zahrnutém subtypu receptoru 2.

Periferní neurotransmitery uvolňované ze sympatických (noradrenalin, ATP) a parasympatických (acetylcholin, oxid dusnatý, vazoaktivní střevní peptid) nervů vstupujících do corpora cavernosa, corpus spongiosum a glans penis regulují průtok krve během erekce a detescence 1, 3, 4. Při metabolickém syndromu a diabetu mohou neuropatie a nerovnováha mezi periferními kontraktilními a relaxačními faktory v erektilní tkáni přispívat k erektilní dysfunkci (ED). 5.

Současné pokyny doporučují inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil a avanafil, jako první léčbu ED v první linii; nicméně přibližně 30 – 40% mužů s ED nereaguje na léčbu inhibitorem PDE5 6, 7. Pacienti trpící neurologickým poškozením, diabetes mellitus nebo těžkým vaskulárním onemocněním mohou být rezistentní na inhibitory PDE5 8. Kromě těchto onemocnění mají léky na poruchy centrálního nervového systému (CNS), jako jsou antidepresiva, antipsychotika a anxiolytika, také negativní dopad na erektilní funkci. 5. Antidepresiva, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a venlafaxin, mohou negativně ovlivnit mužskou sexuální funkci (orgasmus touhy / vzrušení-vzrušení). Sexuální funkce ovlivňují i ​​jiná antidepresiva, jako je bupropion, nefazodon a mirtazapin, ačkoli incidence sexuální dysfunkce je ve srovnání s SSRI nižší 9. Kromě poruch nálady se antidepresiva používají také k léčbě neuropatických bolestí; proto sexuální dysfunkce vyvolaná antidepresivy postihuje širší populaci. V některých klinických studiích korigoval ED sildenafil indukovaný antidepresivem; avšak vzhledem k rostoucímu počtu neodpovídajících na inhibitory PDE5 existuje poptávka po nových přístupech k léčbě ED. Přístup by byl zaměřen nejen na periferní dráhy, ale také na centrální cesty důležité pro erektilní funkci. Jak bylo uvedeno, řada neurotransmiterů se podílí na erektilní funkci jak na centrální, tak na periferní úrovni a řada nedávných přehledů se podrobně zabývala regulací. 1, 2 a klinické studie související se sexuální dysfunkcí a monoaminy 10. Lze také doporučit komplexní přezkum, který zahrnuje některé z nejnovějších léků vyvíjených pro ED 11. Pro léčbu Parkinsonovy choroby bylo vyvinuto několik léků s dopaminergním účinkem a u jednoho z těchto léků bylo zjištěno, že obecný agonista dopaminových receptorů, apomorfin, vyvolává erekci 12-15. Proto je cílem současného MiniReview zvážit možnost modulace dopaminergních drah pro zlepšení erektilní funkce.

Dopaminergní cesty zapojené do erektilní funkce

Centrální cesty

Centrální dráhy podílející se na kontrole erektilní funkce zahrnují několik oblastí mozku, jako je střední předoptická oblast (MPOA), paraventrikulární jádro (PVN) hypotalamu, ventrální tegmentální oblast, hippocampus, amygdala, jádro postele stria terminalis, nucleus accumbens, dřeňová oblongata a mícha 2, kde PVN hypotalamu a ventrální tegmentální oblast jsou zvláště důležité 2, 15. Na centrální regulaci erekce se podílí řada neurotransmiterů a usnadňují erektilní funkci (dopamin, oxid dusnatý, glutamát, acetylcholin, oxytocin, hexarelinový peptid, ACTH, MSH a pro-VGF), inhibují erektilní funkci (např. Noradrenalin, enkefalin, GABA a endokanabinoidy) nebo v případě serotoninu usnadňují a inhibují erektilní funkci 2. Dopamin je hlavním neurotransmiterem v CNS a usnadňuje sexuální motivaci, kopulaci a genitální reflexy 1, 16. Dopamin, o kterém se předpokládá, že je důležitý pro erektilní funkci, je lokalizován v MPOA a PVN hypotalamu a nucleus accumbens. Tyto tři oblasti dostávají dopaminergní inervaci z incertohypothalamického systému 17. V PVN vede dopamin k aktivaci oxytocinergních neuronů pravděpodobně zvýšením intracelulárního vápníku a následnou aktivací neuronální syntázy oxidu dusnatého (nNOS). Oxid dusnatý cyklickou cestou nezávislou na GMP se pravděpodobně předpokládá, že nitrosylace vede k aktivaci oxytocinergních neuronů (obr. 1). Oxid dusnatý je tvořen nNOS a kastrací a také exogenní testosteron, respektive down-a up-regulovat expresi nNOS v PVN 2.

obraz

Obrázek 1

Otevřete prohlížeč obrázkůPowerPoint
Dopaminergní dráhy zapojené do erekce penisu (nakreslené černě). Imaginace, paměťové vzpomínky, čichové, vizuální a hmatové podněty jsou zpracovávány v kůře a vedou ke zvýšeným hladinám dopaminu v paraventrikulárním jádru hypotalamu, po kterém následuje aktivace dopaminu D2, D3, D4 receptory a zvýšení aktivity neuronální syntázy oxidu dusnatého (nNOS) v oxytocinergních neuronech, které se promítají do mim hypotalamických oblastí včetně lumbosakrální části míchy, kde jsou neurony aktivovány a prostřednictvím parasympatických nervů vedou k aktivaci nNOS v erektilní tkáni. Na erekci se podílí také aktivace dopaminových receptorů v lumbosakrální části míchy a v erektilní tkáni.

Dále byly identifikovány dopaminergní neurony, které putují z kaudálního hypotalamu k inervaci autonomních a somatických jader v lumbosakrální míchě 18, 19. Lze tedy očekávat, že se dopamin bude účastnit regulace jak autonomních, tak somatických složek penisových reflexů.

Oxytocinergní neurony PVN se promítají do neurohypofýzy a dalších oblastí mozku, ale také do medully oblongata a míchy, kde vede k aktivaci proekektilních lumbo-sakrálních parasympatických neuronů inervujících genitálie.

Páteřní cesty

Pro erektilní funkci je zjevně důležitá také míšní dopaminergní cesta. Vlákna imunoreaktivní na dopamin jsou přítomna v thoracolumbar sympatetickém řetězci a také v lumbosakrálním parasympatickém jádru 20, 21. Navíc silný dopamin D2 Exprese receptoru byla nalezena v lumbosakrálních parasympatických neuronech 22. Další podpora dopaminergní dráhy na úrovni páteře vychází z pozorování, že u potkanů ​​s lézemi míchy v hrudním segmentu T8 je dopaminergní agonista apomorfin systémově infuze schopen vyvolat erekci u potkanů ​​mechanismem antagonizovaným dopaminem D2 antagonista receptoru (haloperidol, sulpirid) a podporovaný dopaminem D1 antagonista receptoru (SCH23390) 23. Tato pozorování byla rovněž podpořena pozorováním, že intratekální podání apomorfinu indukuje spontánní erektilní odpovědi 24.

Periferní cesty

Erekce penisu je zahájena inhibicí sympatických nervů a aktivací parasympatických pánevních nervů, což vede k penilní arteriální dilataci a relaxaci erektilních buněk hladkého svalstva corpora cavernosa. To umožňuje naplnění kavernózních sinusoidů krví a omezení venózního výtoku se zachycením natlakované krve do kavernózních tělísek. Uvolňování oxidu dusnatého z parasympatických nervů hraje důležitou roli při relaxaci a zvýšení přítoku krve do penisu během erekce také stimuluje vrstvu endoteliálních buněk k uvolňování oxidu dusnatého a dalších vazodilatátorů závislých na endotelu přispívajících k udržení erekce 25-27.

Na rozdíl od role dopaminu v CNS je role dopaminu v periferní erektilní tkáni méně jasná. Infuze dopaminu vyvolává erekci u koček 28a antagonista dopaminu D1 receptory, SCH23390, výrazně inhibuje zvýšení intrakavernózního tlaku vyvolaného stimulací kavernózního nervu u potkanů 29. Dopamin D1 a D2 Receptory jsou exprimovány v erektilní tkáni od krys a člověka 30, 31a patch clamp izolovaných buněk hladkého svalstva z corpus cavernosum naznačují, že dopaminové a dopaminergní agonisté indukují relaxaci otevřením draslíkových kanálů aktivovaných vápníkem aktivovaných vápníkem 32. Existují důkazy pro expresi dopaminového transportéru v endoteliálních buňkách systémových tepen 33, 34, ale toto ještě nebylo zkoumáno v endoteliálních buňkách erektilní tkáně. Přestože se dopamin může tvořit v sympatických nervových zakončeních, je třeba objasnit zdroj dopaminu v erektilní tkáni a také to, zda dopamin účastnící se erekce pochází z endotelu nebo jiných struktur v erektilní tkáni.

Stručně řečeno, dopaminergické dráhy v CNS a lumbosakrální části míchy jsou zapojeny do erektilní funkce a v erektilní tkáni je pravděpodobně také dopaminergní cesta. To naznačuje, že modulace dopaminergních drah se může zaměřit na všechny tři úrovně nebo je možné se pokusit o hydrofilní léčiva zaměřená pouze na periferní dopaminergní dráhy.

Farmakologická modulace dopaminergních cest pro zlepšení erektilní funkce

Agonisté dopaminového receptoru

Prvním lékem s dopaminergním účinkem, u kterého bylo zjištěno, že vyvolává erekci, byl obecný agonista dopaminergního receptoru, apomorfin 12a většina důkazů souvisejících s proerektilními účinky byla získána pro agonisty dopaminergních receptorů. Existuje pět hlavních podtypů dopaminových receptorů D1–D5 seskupené jako D1Podobné (D1, D5) a D2Podobné (D2, D3 a D4) receptory. Vazebné afinity jsou popsány pro agonisty dopaminového receptoru v tabulce 1, i když to nemusí nutně odpovídat funkčním účinkům léčiv na příslušné receptory. Některá léčiva jsou pouze částečnými agonisty receptorů, což znamená, že vysoké koncentrace mohou antagonizovat endogenní ligand dopamin. Kromě toho byly popsány homo- a heterodimery dopaminových receptorů, které mohou také změnit afinitu a účinek příslušných agonistů 35.

Tabulka 1. Afinita (−log Ki) agonistů dopaminového receptoru pro dopamin D1-5 Receptory
D1 GaS cAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D5 GaS cAMP ↑
Dopamin4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Apomorfin5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4 – 7.8 (PA)
Bromokriptin6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
cabergolin6.79.0 – 9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Pergolid5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
ropinirol-8.17.7--
Rotigotin5.610.28.47.36.0
Lisuride7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Quinpirole-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Tabulka byla vytvořena na základě informací o vazbě na lidské dopaminové receptory dostupné v databázi: www.guidetopharmacology.org ve vlastnictví International Union of Pharmacology (IUPHAR) a British Pharmacological Society, kde jsou také dostupné odkazy poskytující původní měření. Když je uveden rozsah, odráží vazbu na subpopulace receptorového podtypu. Pokud jde o ABT 724, Ki hodnoty jsou z původní práce 57. Některé z agonistů byly charakterizovány jako částečné agonisty (PA) na receptorech. G proteiny a signální transdukční dráhy pokrývají pouze klasické dráhy. Podrobný popis naleznete v textu 35.

Receptory dopaminu se považují za signály prostřednictvím buněčných drah závislých na G proteinu, kde D1Podobné receptory (D1 a D5) pár k GαS protein a při aktivaci stimulují adenylát cyklázu a zvyšují cyklický AMP, zatímco D2Podobné receptory (D2, D3 a D4) pár k Gαi/ Gα0 proteiny a inhibují adenylát cyklázu, což vede ke sníženým hladinám cyklického AMP 35, 36. Nedávno však dopamin D1Bylo také zjištěno, že receptory podobné receptorům se spojují se zvýšením intracelulárního vápníku pravděpodobně prostřednictvím Gaq následovaným aktivací fosfolipázy C a uvolněním intracelulárního vápníku inositol trifosfátem (IP)3) 35a to může vysvětlit dopamin D1 receptorem indukované zvýšení tvorby vápníku a oxidu dusnatého (obr. 1). Také D2Popsané receptory a / nebo heterodimery dopaminových receptorů byly popsány tak, že se spojují s jinými signálními transdukčními cestami jak prostřednictvím Gβy, tak i arrestinu. 35. Funkční účinky agonistů se zjevně stejnou vazebnou afinitou se proto mohou v důsledku zaujatého agonismu některých agonistů výrazně lišit.

Apomorfin

Existuje rozsáhlá literatura o apomorfinu a sexuální funkci 1, 37. Stručně řečeno, apomorfin je obecný agonista dopaminového receptoru s udanou vazebnou afinitou k receptoru (Ki) pro dopaminové receptory takto: D1Like [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] a D.2Like [D2 (32 nM), D3 (26 nM) a D.4 (2.6 nM)] 38 (stůl 1). V supraoptickém jádru (SON), MPOA a PVN hypotalamu exprimují oxytocinergní neurony D2, D3 a D4 receptory a apomorfin byl navržen k vyvolání erekce prostřednictvím aktivace D2Podobné receptory v PVN 39. Aktivace spinálního dopaminu D2 receptory mohou také hrát roli v preventivním účinku apomorfinu, jak je uvedeno výše 23. Matsumoto et al. 40 zjistili, že v izolované krysí erektilní tkáni se zdá, že relaxace indukovaná apomorfinem zahrnuje dopamin D1 a D2 receptory, ale autoři dospěli k závěru, že „při relevantních systémových dávkách apomorfinu periferní účinky sloučeniny pravděpodobně nepřispějí k jejímu proektektilnímu účinku u potkanů“. Proto vazebný profil a studie erektilní funkce podporují hlavně zapojení centrálního D2Podobné receptory v proprektilním účinku apomorfinu.

Apomorfin byl vyvinut pro léčbu Parkinsonovy choroby, ale hlavní nevýhodou je vyvolání nevolnosti a zvracení. Sublingválním podáním apomorfinu však bylo nalezeno tolerovatelné terapeutické okno umožňující indukci erekce a snížení výskytu nežádoucích účinků (zívání, nevolnost, zvracení, závratě, rozmazané vidění, pocení, bledost, mírná hypotenze a bradykardie) pozorované intranasálně podávání apomorfinu 41. Ve studii fáze III o účinku apomorfinu na ED se středně těžkou až těžkou dysfunkcí u 74% mužů došlo k eromím vyvolaným apomorfinem 10–25 min. po podání. Navíc apomorfin v této studii vedl k erekci vhodné k pohlavnímu styku u 54.4% proti 33.8% ve skupině s placebem 42. Avšak v postmarketingové observační kohortové studii u mužů 11,185 prezentujících ED v obecné praxi byl hlavním důvodem pro ukončení léčby apomorfinem to, že lék byl neúčinný u 64.7% pacientů 43.

Jak bylo uvedeno, má apomorfin řadu potenciálních nepříznivých účinků. Nejčastějším vedlejším účinkem sublingvální formulace apomorfinu v post-marketingové studii byla bolest hlavy 43a podobně jako hypotenze a zívání je tento účinek pravděpodobně předvídatelný účinkem na dopaminové receptory. Ukázalo se však, že apomorfin také v nízkých koncentracích aktivuje přechodné receptorové potenciální kanály ankyrin 1 (TRPA1) podílející se na pocitu bolesti, zánětu a nevolnosti. 44, což naznačuje, že vazba mimo cíl přispívá k vedlejším účinkům apomorfinu.

Selektivní dopamin D1 agonisté receptoru a erektilní funkce

V prvních studiích účinku apomorfinu mikroinjektovaného do PVN byl proferektilní účinek blokován dopaminem D1 antagonista receptoru SCH 23390 a dopamin D2 antagonisté receptoru, haloperidol a (-) - sulpirid 12. Fenoldopam je derivát benzazepinu a selektivní parciální agonista primárně na dopamin D1 receptory (tabulka 1) a nemá významnou afinitu k dopaminu D2 receptory, ale váže se s mírnou afinitou k a2−adrenoceptory. Je registrován jako antihypertenzivum hlavně pro léčbu hypertenzní krize a / nebo periferního vaskulárního onemocnění. Systémová infúze fenoldopamu v závislosti na dávce potencovala zvýšení intrakavernózního tlaku (míra erektilní funkce) vyvolané submaximální elektrickou stimulací distální části kavernózního nervu u anestézovaných potkanů. 45. Ačkoli in vitro studie prokázaly zapojení oxidu dusnatého do relaxací corpus cavernosum vyvolaného fenoldopamem a dalším dopaminem D1 selektivní agonista receptoru, A-68930 31, 45, in vivo pro-erektilní účinek fenoldopamu přetrvával v přítomnosti inhibitoru NOS, což naznačuje, že existuje přímý pro-erektilní účinek fenoldopamu. Tato zjištění však musí být potvrzena jinými studiemi a bylo by také zajímavé objasnit, zda lokální podání nebo systémové podávání fenoldopamu u intaktních zvířat a / nebo člověka vede k erekci.

Selektivní dopamin D2 a D3 agonisté receptoru a erektilní funkce

Podobně jako u apomorfinu, dopamin D2/D3 agonisté, bromokriptin a chineloran, vyvolávají spontánní erekci a zvyšují počet erektilních příhod u potkanů 46-48, pravděpodobně aktivací oxytocinergních neuronů v PVN potkanů 47. Dopamin D2 a D3 receptory mají strukturu 50% homologie a ukázalo se obtížné získat sloučeniny selektivní pro dopamin D3, na rozdíl od D2, receptory 49. Dopamin D2 receptory byly cílem léčby pohybových poruch souvisejících s Parkinsonovou chorobou dopaminem D2 agonisté, zatímco modulace dopaminu D3 Receptory jsou zajímavé pro léčbu Parkinsonovy choroby, drogové závislosti a schizofrenie 49, 50. Několik agonistů dopaminu, například bromokriptin, kabergolin, pergolid, ropinirol a rotigotin, používané k léčbě tohoto onemocnění, má dopamin D2 účinky agonisty receptoru (tabulka 1) a mohou být také spojeny se zvýšeným libidem (hypersexualita). Prodloužená erekce (> 4 hodiny) definovaná jako priapismus u člověka byla popsána v kazuistikách pro kabergolin a rotigotin. 51, 52 a je zničující pro erektilní funkci. Kromě účinku na dopamin D2 receptory, kabergolin a rotigotin se vážou na a antagonizují a1−adrenoceptory a antagonismus α1−adrenoceptory jsou častou příčinou priapizmu 53.

Počet studií zkoumajících účinek dopaminu D2 a D3 agonistů pro léčbu sexuální dysfunkce je omezený. V jedné otevřené studii, kde 13 pacientů uvedlo sexuální dysfunkci poté, co začali s antidepresivní léčbou, vykazovaly sexuální funkce měřené pomocí škály Arizona Sexual Experience Scale a Clinical Global Impression of Improvement váhy 3 týdny po zahájení léčby významný účinek na obě škály s ropinirolem 54. Dávky ropinirolu (3–4 mg / den) ve druhé studii byly výrazně nižší než dávky (20–25 mg / den), které způsobují hypersexualitu a sexuální nutkání u pacientů s Parkinsonovou chorobou 10, 54. Proto je potenciál pro léčbu ED smíšeného původu selektivními agonisty pro dopamin D2 nebo D3 receptory je třeba prozkoumat, přesto je třeba vzít v úvahu účinky na potenciálně závažné vedlejší účinky, jako je chování a krevní tlak. Kromě toho by bylo důležité provádět randomizované, dvojitě zaslepené studie s použitím nízkých dávek těchto agonistů k léčbě sexuální dysfunkce vyvolané antidepresivy.

Selektivní dopamin D4 agonisté receptoru a erektilní funkce

Selektivní dopamin D4 Bylo zjištěno, že agonista receptoru, PD168077, vyvolává erekci u potkanů ​​při mikroinjekci do PVN 47, 55, 56. Avšak barvením Fos v oxytocinergních neuronech ve PVN nebylo zjištěno, že PD168077 na rozdíl od chinelorandu tyto neurony aktivuje. Kromě toho byl účinek PD168077 závislý na kontextu; například účinek byl pozorován v přítomnosti vnímavých samic potkanů ​​a může zahrnovat dopamin D4 receptorová aktivace magnocelulárního oxytocinového systému 47.

Apomorfin má vysokou afinitu k dopaminu D4 receptory, ale také se váže na dopamin D2 receptory s vysokou afinitou (tabulka 1). Aby se zabránilo vedlejším účinkům omezujícím dávku zprostředkovaným D2 receptory, například nevolnost a zvracení, dopamin D4 Agonisty receptoru ABT 724 a ABT 670 byly vyvinuty pro léčbu ED. U volně se pohybujících potkanů ​​bylo měřeno zvýšení intrakavernózního tlaku a ukázalo se, že ABT 724 podávaný subkutánně v závislosti na dávce zvyšoval výskyt a velikost spontánních erekcí a tyto odpovědi byly větší a déle trvající v přítomnosti PDE5i, sildenafil 57. Injekce do fretek, jako předklinický model nevolnosti a zvracení, odhalila, že na rozdíl od selektivního dopaminu D2 agonista receptoru, PNU-95666E, ABT 724 v poměrně vysokých dávkách neměl tyto účinky 57. Další dopamin D4 Byl vyvinut agonista receptoru ABT 670 s lepší perorální biologickou dostupností, ale má výrazně menší afinitu k dopaminu D4 receptory ve srovnání s ABT 724 (tabulka 1, 58). Při subkutánním podání byly incidence penisových erekcí vyvolaných ABT 670 menší než při stejné dávce apomorfinu 58. Tato data souhlasí s pozorováním, že ABT 724 a ABT 670 jsou méně účinné a mají menší účinnost ve srovnání s apomorfinem, pravděpodobně také vysvětlením pozorováním, že jsou částečnými agonisty dopaminu D4 Receptory 57, 58. Vývoj těchto dopaminů D4 agonisté, ABT 724 a ABT 670, dosáhli, v tomto pořadí, fáze I a fáze II studií. Proto i přes zjevně méně nepříznivé účinky u ABT 724 a ABT 670 ve srovnání s apomorfinem byla účinnost a účinnost nižší. Zde také zjištění, že účinek na erektilní funkci dopaminu D4 receptory jsou závislé na kontextu, mohou hrát roli pro výsledek.

Selektivní dopamin D5 agonisté receptoru a erektilní funkce

Informace týkající se účinku dopaminu D5 agonisté receptoru na sexuální funkci jsou omezené. Bylo provedeno několik studií pro identifikaci oblastí exprese dopaminu D5 receptory. Dopamin D5 Receptor je exprimován v hypotalamu a parafascikulárním jádru talamu v mozku krysy a člověka. Různé oblasti exprese pro dopamin D5 Receptory proti jiné dopaminové receptory naznačují, že dopamin D5 receptory hrají roli regulátoru a integrátoru dopaminergní funkce 59. Dopamin D5 receptory jsou také exprimovány v jiných oblastech mozku, například substantia nigra-pars compacta, striatum, mozková kůra, nucleus accumbens a čichový tubercle 60. Nedávná zpráva ukázala, že vyřazení dopaminu D5 receptory snižují sexuální vnímavost u samic myší a u mužů ovlivňují prospěšné účinky intravaskulace před ejakulačním penisem 61. U pacientů s antipsychotiky se vyskytuje snížení sexuálního zájmu, ED a ejakulačních problémů 62. Proto dopamin D5 Agonista receptoru by mohl být doplňkem ke zlepšení sexuální dispozice a pravděpodobně libida u těchto pacientů.

Stručně řečeno, agonistická stimulace dopaminových receptorů je cestou vpřed, jak získat proektektilní účinky, a jak centrální, tak periferní dopaminové receptory jsou potenciálními cíli pro léčení ED. Zdá se, že erektilní účinky jsou závislé na aktivaci dopaminu D2, D3, D4 receptory v CNS a na periferii hlavně závislé na dopaminu D1 aktivace receptoru v corpus cavernosum (obr. 1). Přestože se apomorfin objevil jako slibný lék pro léčbu ED, představuje první generaci. Požadavek na příští generaci bude, aby kandidáti na léčiva měli alespoň stejnou účinnost například na D3/D4 receptory a současně se vyhnout vedlejším účinkům apomorfinu.

Antagonisté dopaminového receptoru a erektilní funkce

Antipsychotika a erektilní funkce

Většina antipsychotik se váže k dopaminu na dopamin D a antagonizuje jej2 receptory, například haloperidol. Starší antipsychotika jsou proto často spojena se sníženou erekcí a anorgasmií u 30 – 60% pacientů, zatímco novější antipsychotika mají nižší výskyt sexuální dysfunkce. 5, 62. Zdá se, že mezi novějšími antipsychotiky má nejvyšší rychlost sexuální dysfunkce risperidon, zatímco o aripiprazolu a ziprasidonu nejsou k dispozici dostatečné údaje. Pilotní studie přecházející z atypických antipsychotik, risperidonu, amisulpridu a olanzapinu na aripiprazol zřejmě zlepšila sexuální výkon v malé populaci pacientů 63, ale toto musí být potvrzeno studiemi s větším počtem pacientů.

Je obtížné oddělit nemoc od účinku léku a získat spolehlivé informace od pacientů s psychotickým onemocněním. Sexuální dysfunkce spojená s antipsychotickou léčbou tedy ovlivňuje nejen erektilní funkci, ale také snižuje libido, způsobuje retrográdní ejakulaci a snižuje sexuální vzrušení a celkovou sexuální uspokojení. Nedávný Cochraneův přehled zkoumal možnosti intervence proti sexuální dysfunkci u pacientů léčených antipsychotiky a navrhl, že přechod na olanzapin může zlepšit sexuální fungování u mužů i žen 64. Tyto výsledky však vycházely z malé otevřené studie a další možností je léčit pacienty se schizofrenií a ED sildenafilem, ale znovu je důkaz řídký 64.

Buspirone

Buspiron je anxiolytikum s menším postižením sexuální funkce ve srovnání s SSRI a může dokonce zvrátit sexuální dysfunkce spojené s léčbou SSRI. 65, 66. Buspiron je částečný agonista na 5-hydroxytryptamin typu 1A (5-HT)1A receptory), ale jak buspiron, tak hlavní 5 − a 6 − hydroxylmetabolity se vážou na dopamin D3 a D4 receptory s afinitami srovnatelnými s vazbou na 5-HT1A receptory a fungují jako antagonisté obou dopaminů D3 a D4 Receptory 67. Aktivace 5-HT1A receptory agonisty, například 8-OH-DPAT, inhibují erekci penisu u potkanů, zatímco antagonisté tohoto receptoru zvyšují akutní pro-erektilní účinek subkutánně podaného apomorfinu a fluoxetinu 68. Proto byla u buspironu pozorována menší náchylnost k erektilní funkci proti SSRI lze pravděpodobně připsat buspironu, který působí jako antagonista na 5-HT1A receptory, ale budou nutné další studie, aby se plně porozumělo mechanismu, který je základem účinku buspironu proti SSRI na erektilní funkci.

Léky zvyšující obsah synaptického dopaminu

Obsah synaptického dopaminu lze zvýšit buď zvýšeným uvolňováním dopaminu, inhibicí transportéru zpětného vychytávání dopaminu (DAT), nebo blokováním rozkladu dopaminu inhibicí katecholůOInhibitory methylmethyltransferázy (COMT) nebo monoamin oxidázy (MAO) typu B.

Uvolňování dopaminu

Amantadin

Antivirové léčivo amantadin stimuluje uvolňování dopaminu z nervových zakončení a inhibuje zpětné vychytávání dopaminu v presynaptickém neuronu. Kromě toho je slabým antagonistou NMetyld‐Aspartátové (NMDA) receptory. Navzdory dlouhému poločasu 10–15 hodin u člověka jsou účinky považovány za krátkodobé, protože dochází k rozvoji tolerance k léku. V několika kazuistikách, kdy muži a ženy byli léčeni antidepresivy, například fluoxetinem a paroxetinem, bylo hlášeno, že přidání léčby amantadinem zvrátilo sexuální dysfunkci (anorgasmus, ED) 10, 69. Bude však zapotřebí randomizovaných studií, aby se vyhodnotilo, zda je amantadin skutečně užitečný pro zvrácení sexuální dysfunkce u pacientů léčených antidepresivy.

Amfetamin a metamfetamin

Orální metamfetamin se používá k léčbě poruchy pozornosti s hyperaktivitou a také jako rekreační droga. Bylo hlášeno, že amfetamin vyvolává sexuální chování 70. Amfetamin je spojen se zvýšeným uvolňováním dopaminu, ale také se zvýšeným uvolňováním noradrenalinu ze sympatických nervů, což povede ke zúžení penisních tepen a corpus cavernosum. 71. Proto zneužívání metamfetaminu a / nebo chronické užívání často vede k ED, což je účinek, který lze také reprodukovat u potkanů 72. PDE5i, například tadalafil, zlepšuje erektilní funkci u potkanů ​​chronicky léčených metamfetaminem 72, a to může vysvětlit rekreační použití kombinující metamfetamin / amfetamin s příjmem PDE5i 73, 74.

Klavulanová kyselina

Kyselina klavulanová je inhibitor beta-laktamázy a často se používá v kombinaci s penicilinem, aby se zabránilo rozkladu penicilinu, například amoxicilinu, bakteriální beta-laktamázou. Kyselina klavulanová je perorálně aktivní a stabilní a přibližně 25% dosahuje mozkomíšního moku u člověka. Bylo zjištěno, že testování nehumánních primátů kyselinou klavulanovou zvyšuje sexuální vzrušení 75, a proto byl lék testován na samcích potkanů ​​vystavených samicím potkanů ​​přivedených do sexuálního behaviorálního říje injekcí 50 μg estradiolbenzoátu a byl měřen počet intromisí a ejakulací 76. Eliminační poločas kyseliny klavulanové je přibližně 1 hodina 77, ale při nejvyšší podané dávce byla pozorována pouze malá akutní pro-sexuální aktivita. Po 7 dnech léčby však kyselina klavulanová zvýšila počet ejakulací i intromisí, zatímco SSRI, paroxetin, snížil sexuální aktivitu 76. Kyselina klavulanová se evidentně nevázala na řadu klasických neurotransmiterových receptorů 75, ale v kultivovaných neuronových buněčných liniích (buňky PC12 a SH ‐ SY5Y) stimulace s relativně vysokou koncentrací kyseliny klavulanové (100 μM) zvýšila uvolňování dopaminu, pravděpodobně vazbou na dva proteiny důležité pro neurosekreci a transport vezikul 78. Očekávané mozkomíšní koncentrace kyseliny klavulanové s anxiolytickými a erektilními účinky se pohybují v rozmezí 1–10 pM 75. To, že tento mechanismus mohl hrát roli, bylo dále podpořeno pozorováním, že dopamin D2 antagonista receptoru antagonizuje pro-erektilní účinek kyseliny klavulanové u potkanů 79. Ve druhé studii byl účinek kyseliny klavulanové podávané intraperitoneální injekcí srovnáván s apomorfinem, a zatímco apomorfin indukoval zvýšení počtu spontánních erekcí závislé na koncentraci, křivka závislosti odpovědi na koncentraci pro kyselinu klavulanovou byla zvonovitá s maximálním účinkem při 1 mg / kg a poté klesá s vyššími dávkami 80. Autoři navrhli, že kromě zvyšování uvolňování dopaminu může kyselina klavulanová také zvyšovat uvolňování serotoninu působícího na 5-HT2C receptory, protože mianserin také antagonizoval pro-erektilní účinek kyseliny klavulanové. Studie fáze II byla naplánována na zkoumání účinnosti klavulanu u pacientů, ale byla pozastavena 11. Zbývá vyřešit řadu otázek týkajících se kyseliny klavulanové, včetně cíle (ů) zapojeného do pro- erektilního efektu a vysvětlení křivky závislosti odpovědi na dávce u kyseliny klavulanové na erektilní funkci.

Inhibice transportu zpětného vychytávání dopaminu

Kokain

O návykových látkách včetně kokainu se obvykle uvažuje, že zvyšují dopamin v mezotelencefalickém oběhu předního mozku, zejména v nucleus accumbens 81, ale jiné cesty pozorované magnetickým rezonančním obrazem včetně subkallosálního kortexu caudate, putamen, bazálního předního mozku, thalamu, insula, hippocampu, parahippocampálního gyru, cingulátu, temporálních kortexů, parietální kůry, extrastriatálních kortexů a ponků také hrají důležitou roli při zneužívání kokainu 82. Farmakokinetika a rychlá penetrace do CNS navíc hrají důležitou roli při zneužívání kokainu 83. Kokain inhibuje předsynaptické transportéry noradrenalinu (NET), dopaminu (DAT) a serotoninu (SERT), které zvyšují synaptické koncentrace noradrenalinu, dopaminu a serotoninu. Kokain může zvýšit sexuální vzrušení a vést k erekci penisu 84, ale chronické užívání kokainu je u člověka spojeno s ED 85. D1/D5 antagonisté jako SCH39166 (ecopipam) mohou zmírnit euforické účinky kokainu 86. Kokain centrálně podávaný zjevně inhibuje erekci penisu u potkanů ​​prostřednictvím noradrenergní neurotransmise a aktivuje α-adrenoceptory v hippocampu. 87. Na periferní úrovni bylo zjištěno, že endotelová dysfunkce indukovaná kokainem se zvýšenou tvorbou endotelinu 1 a sníženým oxidem dusnatým a vazokonstrikcí přispívá k ED indukované kokainem 85. Tato zjištění ukazují dobrý vztah mezi normální erektilní funkcí oblastí aktivovaných mozkem a oblastí aktivovaných mozkovým mozkem, což naznačuje, že léky pro zlepšení erektilní funkce s účinkem na monoaminové transportéry by měly mít selektivitu pro dopaminový transportér. Kromě toho by léčivo bez rychlého nástupu inhibice zpětného vychytávání dopaminu mělo být zaměřeno na to, aby se zabránilo zneužívání, jak je pozorováno u kokainu.

Bupropion

Antidepresiva působí na monoaminové transportéry různě. Selektivita je vysoká pro inhibici SERT SSRI, například fluoxetinem, a tato léčiva jsou často spojena se sexuální dysfunkcí. Samotná deprese ztěžuje oddělení účinku nemoci od aditivního účinku léků. Poruchy nálady mohou vést k nedostatku zájmu a emocionálnímu stažení sexuálního partnera. Antidepresiva mohou mít četné účinky na sexuální funkce, včetně snížené sexuální touhy, potíží s erekcí a orgasmu. SSRI a venlafaxin mohou negativně ovlivnit všechny kroky cyklu mužské sexuální odezvy (touha / vzrušení – vzrušení – orgasmus). Jak je shrnuto na základě patnácti randomizovaných studií, bupropion, nefazodon a mirtazapin mají nižší míru sexuální dysfunkce než SSRI 9, 88a bupropion lze použít ke zmírnění sexuálních symptomů způsobených jinými antidepresivy 89, 90. Bupropion je zatím jediným antidepresivem s určitou selektivitou pro DAT přes NET a SERT s Ki hodnoty (nM) 526, 52,600 a 9100 pro tři transportéry. Infuze bupropionu v MPOA u potkanů ​​zvýšila dopamin měřený mikrodialýzou a vyvolala erekci penisu u potkanů 91, ale k pozorování účinku bylo nutné použít poměrně vysokou koncentraci (10 mM) bupropionu 91 což naznačuje, že MPOA není primárním místem, kde působí bupropion, nebo že lék během akutní infuze aktivuje jiné anti-erektilní cesty. Akutní systémové podávání bupropionu skutečně snížilo erekce penisu u potkanů, zatímco léčba bupropionem po dobu 14 dnů (chronická léčba) nebyla spojena se změnami erekce penisu u potkanů, což bylo na rozdíl od léčby fluoxetinem nebo desipraminem, inhibitorem primárně NET 92. Tato zjištění naznačují, že nejen up-regulace dopaminu v synaptické štěrbině je pravděpodobně dostatečná k vysvětlení proekterilního účinku. Změny v obsahu dopaminu jsou spojeny se změnou exprese receptoru dopaminu 35, 93 a může vysvětlit rozdíly v akutních a chronických účincích na erektilní funkci centrálně působících inhibitorů monoaminových transportérů.

Rozklad dopaminu

selegilin

Selegilin je selektivní ireverzibilní inhibitor MAO B a používá se samostatně nebo v kombinaci s levodopou k léčbě Parkinsonovy choroby. Inhibice MAO B zpozdí degradaci a prodlouží účinek dopaminu. Selegilin podléhá metabolismu na amfetamin a metamfetamin, což může rovněž přispívat k farmakologickým účinkům na erektilní funkci, jak je popsáno výše pro amfetamin a metamfetamin. Selegilin zvyšuje účinek dopaminu v PVN u potkanů 94. Proto byl selegilin nebo vehikulum aplikován po dobu 3 týdnů k léčbě sexuální dysfunkce u pacientů v antipsychotické léčbě v placebem kontrolované zkřížené studii. Kromě snížení prolaktinu vyvolaného selegilinem nebyl ve srovnání s obdobím léčby placebem žádný rozdíl v sexuální funkci 95.

KatecholOInhibitory methylmethyltransferázy

Inhibitory COMT entakapon a tolkapon se používají jako doplněk k levodopě ke zhoršení Parkinsonovy choroby na konci dávky a zvyšují dostupnost levodopy v mozku. Pouze tolkapon proniká do mozku a zvyšuje dopamin v pre-frontální kůře a ventrálním hipokampu, ale tento účinek je výraznější u žen ve srovnání s potkany 96. Není však jasné, zda inhibice periferní COMT, která také zvyšuje noradrenalin, bude působit proti ústřednímu účinku zvyšování dopaminu na sexuální funkce, a to ještě zbývá objasnit.

Modulace dopaminergních cest a ejakulace

Při zvažování léků pro léčbu ED je také velmi důležitý účinek na ejakulaci. Fyziologie a farmakologie ejakulace byla nedávno rozsáhle přezkoumána 97, 98, a zde je jen stručný popis úlohy dopaminergních drah při ejakulaci. Zdá se, že incertohypotalamická cesta, která zahrnuje MPOA, je zapojena do kontroly ejakulační odpovědi. V obou případech zvýšení extracelulárních hladin dopaminu v MPOA a injekce apomorfinu do MPOA vyvolávají zkrácení ejakulační latence se zvýšeným počtem ejakulací a kopulační rychlostí u samců potkanů. 97. Dopamin D3 Zdá se, že receptor hraje důležitou roli jako D2/D3 agonista receptoru 7-hydroxy-N,N‐Di-nΒ-propyl-2-aminotetralin (7-OH-DPAT) zvyšuje ejakulační chování, zatímco blokáda dopaminu D3 receptory s vysoce selektivními antagonisty prodlužují ejakulační latenci a období po ejakulaci refrakterní 99. Proto D3 Antagonisté receptorů byly také navrženy pro léčbu předčasné ejakulace 97, ačkoli 7-OH-DPAT vykázal částečné zotavení v ejakulačních reflexech u modelu poranění míchy 100. Bylo navrženo, že polymorfismus se zvýšeným počtem opakování transportního genu DAT1 je spojen s předčasnou ejakulací člověka 101, zatímco je méně jasné, zda inhibitor DAT, bupropion, v terapeutických koncentracích ovlivňuje ejakulaci. Dapoxetin a SSRI mimo značku jsou účinné a bezpečné pro léčbu předčasné ejakulace, zatímco u člověka zbývá prozkoumat, zda by měl dopamin D pozitivní účinek3 antagonisty receptoru. Dráhy zapojené do ejakulace jsou stále neúplně pochopeny 98a s ohledem na léky, které specificky mění dopaminergní dráhy pro léčbu ED, by bylo důležité prozkoumat také vliv na ejakulaci ve zdraví a nemoci, aby byla zajištěna celková sexuální funkce.

Modulace dopaminergních cest a nenaplněných potřeb u pacientů s erektilní dysfunkcí

Přestože inhibitory PDE5 jsou účinnými léky, stále existuje velká populace pacientů, kde je tato léčba nedostatečná nebo může být optimalizována, včetně pacientů s ED trpících cukrovkou, metabolickým syndromem, neurodegenerativním onemocněním a pacientů, kteří podstoupili radikální prostatektomii postihující kavernózní nervy. V následujícím textu jsme se zaměřili na cukrovku a neurodegenerativní onemocnění, kde najdeme léky, které modulují dopaminergní dráhy. Mnoho úvah týkajících se metabolického syndromu je podobné jako u diabetu, zatímco my objevujeme nervové léze v souvislosti s radikální prostatektomií nebo pánevním chirurgickým zákrokem vyžadují jiné přístupy, a to bylo řešeno jinde 102.

Cukrovka a erektilní funkce

Diabetes je spojován s výrazně vyšším rizikem ED než v běžné populaci 103-105. Na klinikách, které léčí ED, je prevalence diabetu jako komorbidity 20 – 25% 106. Intenzivní kontrola glykémie snižuje prevalenci ED o 10 let později u mladých mužů s diabetem 1. typu 107. U 5% pacientů trpících cukrovkou a ED však není účinnost inhibitorů PDE50 dostatečná 8, 108-110. Tato pozorování naznačují, že kromě postižení periferní tkáně zapojené do erekce, diabetes také ovlivňuje komplexní interakci senzorických a autonomních nervů zapojených do erekce.

Postižení erektilní tkáně a periferních parasympatických nervů u diabetu je dobře popsáno. Stručně řečeno, u diabetických potkanů ​​a v izolované tkáni od diabetických mužů byla popsána dysfunkce endoteliálních buněk, dysfunkce hladkého svalstva a autonomní neuropatie. 111, 112 (viz odkaz. 5). Kromě toho hypogonadismus převládá u pacientů s diabetem a ED ve srovnání s nediabetiky s ED. Vzhledem k nedostatečné účinnosti inhibitorů PDE5 bylo zkoumáno a testováno u pacientů s ED a diabetem suplementace testosteronem a také léky zaměřenými na dráhu Rho kinázy. 113-115.

Postižení centrálních drah zapojených do erektilní funkce diabetem je méně dobře popsáno. Prevalence ED u pacientů s diabetickou neuropatií se však blíží 100% 116. U potkanů ​​se spontánním vývojem diabetu se u sexuální dysfunkce objevila krysa BB / WOR, jak centrální, tak periferní neuropatie. 117. Bylo navrženo, že snížení mikrovaskulárního toku hraje roli při rozvoji periferní neuropatie spojené s ED 118. Roli hrají také další mechanici. U diabetických krys typu 1 indukovaných streptozotocinem byla erekce indukovaná NMDA zkoumána přímou injekcí do PVN. 119. NMDA stimuluje stejné oxytocinergické dráhy jako dopamin a došlo k ED a snížené expresi neuronálních NOS v PVN 119. Autoři zjistili, že cvičení i léčba angiotensinem II typu 1 (AT1) antagonisté receptoru zlepšují erektilní funkci v modelu streptozocinem indukované diabetické krysy 120, 121, ale účinek dopaminergních léků na erektilní funkci je třeba zkoumat na zvířecích modelech s diabetem.

Existují důkazy podporující, že cukrovka ovlivňuje centrální dopaminergní dráhy a vede k onemocnění. Riziko Parkinsonovy choroby bylo o 40% vyšší u pacientů s diabetem než u pacientů bez diabetu 122a inzulínová rezistence v mozku mozkového specifického knockoutu inzulínového receptoru indukuje zvýšené hladiny monoaminoxidázy typu B, zvýšený obrat dopaminu a snížené uvolňování dopaminu 123. U myší s diabetem s vysokým obsahem tuku dochází ke ztrátě dopaminergních neuronů 124. Tato zjištění naznačují, že postižení dopaminergních cest u diabetu může také hrát roli v ED. Avšak centrálně působící dopaminergní agonista, apomorfin, indukoval pouze účinek srovnatelný s placebem u pacientů s 130 s diabetem a ED, a typický respondér byl mladý a měl dobrou glykemickou kontrolu. 125. Budou vyžadovány další studie, aby se pochopilo, zda modulace dopaminergních drah nejen na centrální, ale také na periferní úrovni může obnovit erektilní funkci u diabetu.

Neurodegenerativní onemocnění a erektilní dysfunkce

Účinky neurodegenerativních onemocnění, Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy choroby, na sexuální dysfunkci a doporučenou léčbu byly nedávno přezkoumány jinými 126. Sexuální dysfunkce je běžná u pacientů s těmito poruchami a ED je považována za jedno z nejvíce znepokojujících asociovaných postižení 127. PDE5i a apomorfin jsou účinné u většiny pacientů s Parkinsonovou chorobou a ED 42, ačkoli budou vyžadovány vyšší dávky, než je doporučeno apomorfinu 127. Jak bylo zmíněno ve vztahu k různým dopaminergním lékům v částech výše, je třeba řešit také hypersexualitu vyvolanou léky, aby byla zajištěna optimální léčba dopaminergními léky při Parkinsonově nemoci.

Závěry a perspektivy

Zaměřili jsme se na modulaci dopaminergní dráhy pro léčbu ED. Řada dopaminergních agonistů má vliv na erektilní funkci u hlodavců s centrální aktivací dopaminu D2Podobné receptory a hlavně D1Jako receptory v erektilní tkáni. Terapeutické okno pro obecného agonisty dopaminu apomorfinu je úzké a působí hlavně na centrální dopaminové receptory. Bylo proto zjištěno, že apomorfin selhává u pacientů s ED a diabetem a je méně účinný ve srovnání s inhibitory PDE5. Současný MiniReview z literatury navrhuje, že modulace dopaminergních drah poskytuje možnost zlepšit léčbu ED. To však může vyžadovat nový přístup zaměřený na dopaminergní dráhu na několika úrovních penisního reflexního oblouku. Kromě toho by bylo relevantní další testování dopaminergních léčiv na zvířecích modelech na diabetes, metabolický syndrom a / nebo neurodegenerativní onemocnění.

Poděkování

Ulf Simonsen je součástí MEMBRANES na Aarhus University, zatímco Simon Comerma-Steffensen byl podporován PhD grantem na Aarhus University.

Střet zájmů

Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.

  1. 1Andersson KE. Mechanismy erekce penisu a základy farmakologické léčby erektilní dysfunkce. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Centrální kontrola erekce penisu: opakovaná návštěva role oxytocinu a jeho interakce s dopaminem a kyselinou glutamovou u samců potkanů. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Antierektilní úloha sympatického nervového systému u potkanů. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neurální a endoteliální syntáza oxidu dusnatého v erektilní tkáni krysích penisů. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS et al. Anatomie, fyziologie a patofyziologie erektilní dysfunkce. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA et al. Avanafil k léčbě erektilní dysfunkce: multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá studie u mužů s diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S et al. Konzervativní (lékařská a mechanická) léčba erektilní dysfunkce SOP. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J et al. Doporučení Princeton III pro řízení erektilní dysfunkce a kardiovaskulárních chorob. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Strategie pro řízení sexuální dysfunkce vyvolané antidepresivy: systematický přezkum randomizovaných kontrolovaných studií. J Affect Disord 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Použití monoaminových farmakologických látek při léčbě sexuální dysfunkce: důkaz v literatuře. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Nové léky pro léčbu erektilní dysfunkce. Expert Opin Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfinem indukovaná erekce penisu a zívání: místo působení v mozku. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Farmakologie a klinická farmakokinetika apomorfinu SL. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Léze paraventrikulárního jádra zabraňuje zívání a erekci penisu vyvolané apomorfinem a oxytocinem, ale ne ACTH u potkanů. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminergní neurotransmise v paraventrikulárním jádru hypotalamu v centrální regulaci erekce penisu u potkanů. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin a serotonin: vlivy na sexuální chování mužů. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Důkaz incidence-hypotalamického dopaminového neuronového systému u potkanů. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Organizace diencefalických dopaminových neuronů promítajících do míchy u krysy. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Původ a ukončení diencephalospinálního dopaminového systému u krysy. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Páteřní dopaminergní systém krysy: světelná a elektronová mikroskopická studie s použitím antiséra proti dopaminu se zvláštním důrazem na synaptický výskyt. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Distribuce imunoreaktivity dopaminu v míše krysy, kočky a opice. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Lokalizace dopaminového D2 receptoru v míše potkana identifikována pomocí imunocytochemie a in situ hybridizace. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopaminová a mužská sexuální funkce. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L et al. Spinální proerektilní účinek apomorfinu u anestetizované krysy. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Morention JL et al. Fosforylace endoteliální syntázy oxidu dusnatého závislá na aktivitě zprostředkuje erekci penisu. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Penilní tepny a erekce. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Proudem vyvolaná vazodilatace je otupena v penisních tepnách diabetických mastných potkanů ​​Zucker. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Fyziologie erekce a farmakologické řízení impotence. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Periferní modulace dopaminergních receptorů ovlivňuje erektilní reakce u potkanů. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A et al. Lokalizace periferních dopaminových D1 a D2 receptorů v krysím corpus cavernosum. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G et al. Periferní relaxační látka apomorfinu a D1 selektivního receptorového agonisty na proužcích lidského corpus cavernosum. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, Takže já, Park JK, Lee SW. Účinky agonistů dopaminového receptoru na kanály BK Ca a mechanismus transdukce signálu v buňkách hladkého svalstva kavern v těle. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopaminový plazmatický membránový transportér (DAT) v thymusu a slezině potkana: imunochemická a imunohistochemická studie. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M et al. Vnitřní vaskulární dopamin - klíčový modulátor hypoxií indukované vazodilatace ve splanchnických cévách. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopaminové receptory - přehled IUPHAR 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Více tříd dopaminových receptorů v centrálním nervovém systému savců: zapojení adenylylcyklázy citlivé na dopamin. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Klíčové otázky z klinických studií s apomorfinem SL. Svět J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB et al. Centrální mechanismy regulující erekci penisu u potkanů ​​při vědomí: dopaminergní systémy související s proerektilním účinkem apomorfinu. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Interakce mezi dopaminem a oxytocinem při kontrole sexuálního chování. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Účinky apomorfinu in vitro a in vivo na corpus cavernosum potkana. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Obnovení erektilní funkce orálním podáním apomorfinu. Urologie 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Role apomorfinu SL v léčbě mužské erektilní dysfunkce. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Vyšetření bezpečnosti a použití apomorfinu předepsaného v běžné praxi v Anglii jako léčba erektilní dysfunkce. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfin je bimodální modulátor kanálů TRPA1. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Interakce mezi oxidem dusnatým a dopaminergním přenosem v periferní kontrole erekce penisu. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan − Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Změny erekce penokriptinem indukované erekce penisu chronickým lithiem u potkanů. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Interakce dopaminu a oxytocinu při erekci penisu. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Vliv dihydroergotoxinu, bromokriptinu a ergotaminu na erekci penisu u potkanů ​​Wistar. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Ligandy dopaminového D3 pro léčbu závislosti na drogách: aktualizace o nedávných nálezech. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E. et al. Dopaminový D3 receptor: terapeutický cíl pro léčbu neuropsychiatrických poruch. CNS Neurol Disord Drug Cíle 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapismus sekundární k léčbě kvůli kabergolinu: první popis této asociace]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R et al. Priapismus a hypersexualita spojená s rotigotinem u staršího pacienta s Parkinsonovou chorobou: kazuistika. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenergní alfa-blokátory: občasná a přehlížená příčina priapizmu. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirol pro antidepresivem indukovanou sexuální dysfunkci. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard ‐ Gueiffier C et al. PIP3EA a PD-168077, dva selektivní agonisté dopaminového D4 receptoru, indukují erekci penisu u samců potkanů: místo a mechanismus působení v mozku. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, selektivní agonista dopaminového D4 receptoru, indukuje erekci penisu, když je injikován do paraventrikulárního jádra samců potkanů. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P et al. Aktivace dopaminových D4 receptorů ABT-724 indukuje erekci penisu u potkanů. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ et al. Objev 3-methyl-N- (1-oxy-3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H- [2,4'-bipyridin] -1'-ylmethyl) benzamid (ABT-670), perorálně biologicky dostupný agonista k léčbě erektilní dysfunkce. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Distribuce mRNA dopaminového receptoru D5 v mozku potkana. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Dopaminové D5 receptory krysího a lidského mozku. Neurovědy 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez Sala Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopaminový receptor D5 moduluje sexuální chování mužů a žen u myší. Psychofarmakologie 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. "Nejprve neubližujte". Systematické hodnocení prevalence a zvládání antipsychotických nežádoucích účinků. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Změny pohlavních funkcí a hormonů gonadální osy po přechodu na aripiprazol u pacientů se schizofrenií u mužů: prospektivní pilotní studie. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Řízení sexuální dysfunkce v důsledku antipsychotických léků. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Vliv buspironu na sexuální dysfunkce u pacientů s depresí léčených selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s buspironem v kombinaci s SSRI u pacientů s depresivní refrakterní léčbou. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR et al. Modifikace samopodávání kokainu buspironem (buspar (R)): potenciální zapojení dopaminových receptorů D3 a D4. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Postsynaptické zapojení 5-HT1A receptoru do zívnutí a erekce penisu vyvolané apomorfinem, fyzostigminem a mCPP u potkanů. Psychofarmakologie 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Léčba anorgasmie vyvolané fluoxetinem amantadinem. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Klinické účinky amfetaminu a L-DOPA na sexualitu a agresi. Compr Psychiatry 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Stimulanty centrálního nervového systému amfetaminového typu uvolňují norepinefrin účinněji než uvolňují dopamin a serotonin. Synapse 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Vliv metamfetaminu na zvířecí model erektilní funkce. Andrologie 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S et al. Užívání metamfetaminu a sildenafilu (Viagra) je spojeno s nechráněným receptivním a inzertivním análním sexem ve vzorku mužů, kteří mají sex s muži. Sex Transm Infect 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Užívání nelegálních drog a léků na erektilní dysfunkci a následné infekce HIV mezi homosexuály v Sydney v Austrálii. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT et al. Klavulanová kyselina: kompetitivní inhibitor beta-laktamáz s novou anxiolytickou aktivitou a minimálními vedlejšími účinky. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Klavulanová kyselina stimuluje sexuální chování u samců potkanů. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Penetrace klavulanátu draselného / tikarcilinu sodného do mozkomíšního moku u neurochirurgických pacientů]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Kyselina klavulanová zvyšuje uvolňování dopaminu v neuronálních buňkách prostřednictvím mechanismu zahrnujícího zvýšený transport vezikul. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Agonisté receptoru dopaminu D2 indukují erekci penisu u samců potkanů: rozdílná role receptorů D2, D3 a D4 v paraventrikulárním jádru hypotalamu. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Kyselina klavulanová indukuje erekci penisu a zívání u samců potkanů: srovnání s apomorfinem. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Neurální základ drogové touhy: motivační senzitizační teorie závislosti. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD et al. Akutní účinky kokainu na aktivitu a emoce lidského mozku. Neuron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Přímý transport kokainu z nosní dutiny do mozku po intranazálním podání kokainu potkanům. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Lékařské komplikace zneužívání kokainu. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC et al. Periferní mechanismy erektilní dysfunkce u potkaního modelu chronického užívání kokainu. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S et al. Zmírnění euforických účinků kokainu dopaminovým D1 / D5 antagonistou ecopipamem (SCH 39166). Arch Gen Psychiatrie 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hippocampální noradrenergní neurotransmise při současné EEG desynchronizaci a inhibici erekce penisu vyvolané kokainem u potkanů. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, král BR, Bolden-Watson C, kniha MJ, Segraves RT, Richard N et al. Placebem kontrolované srovnání účinků bupropionu s trvalým uvolňováním a fluoxetinu na sexuální fungování. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Uvolňování bupropionu jako léčba sexuálních vedlejších účinků vyvolaných SSRI. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-den P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategie pro řízení sexuální dysfunkce vyvolané antidepresivy. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N et al. Přímý důkaz podpůrných účinků dopaminu ve střední preoptické oblasti na reflexní a nekontaktní erekci u samců potkanů. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Nový přístup k predikci sexuální dysfunkce vyvolané antidepresivy u potkanů. Psychofarmakologie 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fyziologie, signalizace a farmakologie dopaminových receptorů. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilin zvyšuje erektilní aktivitu indukovanou injekcí dopaminu do paraventrikulárního jádra hypotalamu u anestetizovaných potkanů. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegilin v léčbě sexuální dysfunkce u schizofrenních pacientů na neuroleptikách: pilotní studie. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Sexuálně dimorfní účinky katecholyOInhibice β-methyltransferázy (COMT) metabolismu dopaminu ve více oblastech mozku. PLoS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmakologie pro léčbu předčasné ejakulace. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Fyziologie a farmakologie ejakulace. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Zpoždění ejakulace vyvolané SB-277011em, selektivním antagonistou dopaminového D3 receptoru, u potkanů. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Chronické pohmoždění poranění míchy poškozuje ejakulační reflexy u samců potkanů: částečné zotavení systémovými infuzemi agonisty dopaminového D3 receptoru 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Vztah mezi předčasnou ejakulací a genetickými polymorfismy genu pro dopaminový transportér (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Jaká je současná role intrakavernózního injekce při léčbě erektilní dysfunkce? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence a její zdravotní a psychosociální korelace: výsledky Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Výskyt erektilní dysfunkce u mužů ve věku 40 až 69 let: podélné výsledky studie stárnutí mužů v Massachusetts. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin − Morales A, Sanchez − Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez − Vela L, Jimenez Cruz Cruz JF, Burgos Rod Rodriguez R. Prevalence a nezávislé rizikové faktory pro erektilní dysfunkci ve Španělsku: výsledky studie Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Prevalence nediagnostikovaného diabetes mellitus u erektilní dysfunkce u mužů. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT et al. Vliv intenzivní glykemické terapie na erektilní funkci u mužů s diabetem typu 1. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafil v léčbě erektilní dysfunkce u mužů s diabetem: poptávka, účinnost a spokojenost pacientů. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Hodnocení programu progresivní léčby erektilní dysfunkce u pacientů s diabetes mellitus. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil jednou denně u mužů s erektilní dysfunkcí: integrovaná analýza dat získaných od pacientů 1913 ze šesti randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Porucha neurogenní a endotelem zprostředkované relaxace penisu hladkého svalstva od diabetických mužů s impotencí. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, příloha BH. Myší model erektilní dysfunkce způsobený diabetem mellitus indukovaným dietou. Urologie 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Pochopení a zacílení Rho kinázové dráhy při erektilní dysfunkci. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R et al. Asociace hypogonadismu a diabetu typu II u mužů navštěvujících ambulanci s erektilní dysfunkcí. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Přehled erektilní dysfunkce u diabetických zvířecích modelů. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erektilní dysfunkce: vzájemný vztah s metabolickým syndromem. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Sexuální dysfunkce u diabetické krysy BB / WOR: role centrální neuropatie. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Patofyziologie diabetické erektilní dysfunkce: potenciální přínos vasa nervorum a pokročilé glykační endprodukty. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Nedostatek centrálního oxidu dusnatého vyvolává erektilní dysfunkci při cukrovce. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Centrálně zprostředkovaná erektilní dysfunkce u potkanů ​​s diabetem typu 1: role angiotensinu II a superoxidu. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Cvičební trénink zlepšuje defektní centrálně zprostředkované erektilní reakce u potkanů ​​s diabetem typu I.. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A et al. Cukrovka a riziko Parkinsonovy choroby. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG et al. Inzulinová rezistence v mozku mění obrat dopaminu a způsobuje poruchy chování. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Dysregulace parkinu v substantia nigra u db / db a u diet s vysokým obsahem tuků. Neurovědy 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E et al. Klinická účinnost apomorfinu SL u erektilní dysfunkce diabetických mužů. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Sexualita u pacientů s Parkinsonovou chorobou, Alzheimerovou chorobou a jinými demencemi. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Léčba sexuální dysfunkce u Parkinsonovy choroby. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: 375-83.