Neurofyziologie erektilní funkce: Androgenní účinky (2003)

Neurofyziologie erektilní funkce: androgenní účinky

ARTHUR L. BURNETT

Journal of Andrology, sv. 24, Ne. 90060, 2003

Copyright © Americká andrologická společnost

Z urologického oddělení, Urologického institutu Jamese Buchanana Bradyho, nemocnice Johna Hopkinse, Baltimore, Maryland.

________________________________________

Erekce penisu je vysoce specializovaný vaskulární biologický proces, který vyžaduje regulační kontrolu. Mezi regulační mechanismy přispívající k této regulaci je nervový systém vnímán jako primární regulační mechanismus umožňující tuto kontrolu. Více úrovní neuroaxis, od mozku a míchy k nervům končícím v penisu, vytváří a přenáší neurochemické impulsy, které produkují erektilní odpověď.

Současně je známo, že androgeny hrají významnou roli ve vývoji a udržování nejrůznějších neuronových obvodů zapojených do mužských sexuálních funkcí. Tyto role se uplatňují jak na úrovni centrálního, tak periferního nervového systému. Studie androgenních účinků primárně zkoumala centrální mechanismy se zaměřením na sexuální diferenciaci mozku obratlovců. Mezi buněčné mechanismy pod androgenní kontrolou patří neurogeneze, diferenciace buněk, migrace buněk, tvorba synapsí, eliminace synapsí a buněčná smrt. Nedávno byl kladen další důraz na androgenní účinky na periferní neuronální dráhy. Charakterizace androgenních účinků na periferní neurony se primárně týkala strukturálních a biochemických změn, k nimž dochází zejména v období puberty a po kastraci, i když nedávné výzkumy také identifikovaly elektrofyziologické změny uprostřed těchto poruch.

Tato prezentace poskytuje stručné současné shrnutí nervové kontroly erekce penisu na centrální a periferní úrovni, se zvláštním ohledem na androgenní vliv na neuroanatomii, nervové dráhy a neurologické mechanismy zapojené do erektilní reakce. V souladu s tím bude posouzeno, do jaké míry androgeny uplatňují humorální regulační základ pro primární kontrolní systém pro erekci. Z poznatků získaných z tohoto přehledu může vyplynout, že farmakoterapeutické intervence zahrnující nervový systém pomocí suplementace testosteronem jsou možné k léčbě erektilní dysfunkce u mužů. Je známo, že většina vědomostní základny týkající se tohoto předmětu je odvozena z laboratorních studií na zvířatech a přímý důkaz androgenních účinků na erekci penisu člověka zůstává poměrně omezený. Dále jsou známy skutečné rozdíly v androgenních účincích mezi běžně používanými laboratorními zvířaty a primáty, jako je rozlišení, že aromatizované metabolity androgeny neovlivňují sexuální dimorfismus u primátů (Cooke et al, 1998). Nicméně informace zde prezentované nabízejí příležitost zvážit aspekty androgenní kontroly neurofyziologicky zprostředkované erekce penisu. V tuto chvíli lze nejlépe vyvodit omezené závěry týkající se lidské erektilní funkce.

Centrální mechanismy

Navrhuje se účast několika mozkových jader na supraspinální kontrole erekce penisu (Burnett, 2000). Koordinační centra (v sestupném pořadí neuroaxe) zahrnují kortikální a subkortikální oblasti, diencephalon skládající se ze střední hypotalamické oblasti (paraventrikulární jádro, mediální preoptická oblast [MPOA] a dorzální hypotalamická oblast) a mozkový kmen ( viz tabulka). Na úrovni míchy jsou důležitými jádry intermediolaterální buněčný sloupec (na lumbosakrální úrovni označovaný jako sakrální parasympatické jádro), který řídí autonomní vstup do pánve; mediální hřbetní roh a hřbetní komisurální jádro jako senzorický vstupní obvod pro míšní reflexy; a Onufovo jádro (také známé jako spinální jádro bulbocavernosus) umístěné ve ventrálním rohu na lumbosakrální úrovni, které inervuje pruhované svaly spojené s penisem. V mozku se jádra diencephalonu pravděpodobně spojují s úrovněmi míchy, které zprostředkovávají reflexní erekce penisu, a také s různými jinými místy v mozku, která naznačují jeho funkci při integraci vzestupné a sestupné neurální informace. Mícha zprostředkovává neurální reflexní smyčky mezi aferenty penisu a autonomními i somatickými eferentami potřebnými pro reflexní erektilní reakce. Centrální neurochemie zprostředkující sexuální chování zahrnuje různé látky, založené na různých morfologických a farmakologických studiích na zvířatech. Předpokládané role existují pro monoaminy (dopamin, norepinefrin a 5-hydroxytrypatmin), dekarboxylované aminokyseliny, neuropeptidy (oxytocin, prolaktin, adrenokortikotropin, opioidy) a plynné molekuly.

Periferní mechanismy

Neuroregulace erekce penisu periferně vyžaduje koordinaci parasympatických, sympatických a somatosenzorických nervových drah (Burnett, 2000). Tyto cesty popisují efferentní a aferentní projekce. Efektivní projekce vztahující se k erekci penisu se týká divizí torakolumbálního sympatiku (T10-L2) a sakrálního parasympatiku (S2-S4) autonomního nervového systému a sakrálního somatického (S2-S4) nervového systému. Autonomní vstup je primárně představován kavernózními nervy, vznikajícími z dolního hypogastrického plexu, a somatický vstup je reprezentován pudendálními nervy, které vycházejí ze sakrálního plexu. Aferentní projekce relevantní pro erekci penisu zahrnuje sakrální inervaci (S2-S4) a je představována hřbetními nervy penisu, smyslovými větvemi pudendálních nervů.

V kombinaci tyto nervové dráhy regulují sekvenci přítoku krve a zkroucení penisu a také koordinují aktivitu pruhovaných svalů spojených s penisem, které se stahují za účelem zvýšení rigidity penisu. Efektorovými místy působení v penisu jsou vaskulární komponenty hladkého svalstva, vaskulatura zásobující penis a trabecula obsahující erektilní tkáň penisu (Burnett, 2000). Tyto složky reagují na příslušný neuronální stimul vytvářením určitého stupně tónu hladkého svalstva cév, který ovlivňuje stav erekce penisu. Během penesní tumescence a erekce se penisova vaskulatura vazodilatací a trabekulární tkáně uvolní. Během tonického stavu ochablosti je vazokonstrikce penisu vazokonstrikována a trabekulární tkáň je stahována. Současné koncepty podporují převažující roli oxidu dusnatého, plynné poslové molekuly, jako hlavního mediátora erekce penisu sloužícího jako neurotransmiter i jako endoteliální efektor (Burnett, 2002), ačkoli je známo, že jiné neurotransmitery ovlivňují neuroregulaci erekce penisu . Usnadnění proerektilních neurotransmiterových mechanismů a inhibice antierektilních neurotransmiterových mechanismů se společně podílejí na dosažení maximální erekce penisu.

Androgenní regulace

Koncept neuronů citlivých na steroidy a regulačních drah neuronů je v centrálním nervovém systému dobře zaveden. Hlavní oblast studia se týká sexuálního dimorfismu, který spojuje hormonální vlivy s oblastmi mozku, které řídí chování mužů a žen. Androgeny a estrogeny působí prostřednictvím regionů exprimujících steroidové receptory, které regulují různé neuronální vlastnosti během zrání a v dospělosti. Tyto oblasti jsou reprezentovány v celém nervovém systému bez koncentrace na jednu strukturu nebo neuronální centrum.

Pravděpodobně nejlépe charakterizovaný pohlavní dimorfní neuromuskulární systém u savců zahrnuje spinální jádro bulbocavernosového svalu (SNB). Toto jádro popisuje skupinu motoneuronů ve spodní bederní míše, které inervují prokládané pruhované ischiocavernosus, bulbocavernosus a svaly levator ani připojené k penisu. Potkan sloužil jako primární zvířecí model pro zkoumání tohoto jádra, které se nachází v dorzomediální části ventrálního rohu v bederních segmentech 5 a 6 u tohoto druhu. Samci potkanů ​​mají alespoň 3-krát tolik SNB motoneuronů než samice, a tyto motoneurony jsou dvakrát větší než u samců (Breedlove a Arnold, 1980). Přestože jak samci, tak samice potkanů ​​mají SNB buňky, které před narozením synapsují na bulbocavernosové svaly, svaly a jejich příslušné motoneurony normálně degenerují krátce po narození u samic potkanů ​​(Breedlove a Arnold, 1983). Tento vývojový proces vytváří rozdíly v pohlavním styku dospělých v motoneuronech SNB a cílových svalových vláknech. Různá linie důkazů zahrnujících expozici a stažení hormonů perinatálně u genetických samců a samic potkanů, které vedou k výrazným morfologickým změnám, posílila tato pozorování (další přehled viz Cooke et al, 1998).

Takový experimentální důkaz silně ukazuje, že androgeny ovlivňují zprostředkování penisních reflexů spojených s SNB. Jaký je mechanismus takové regulace? Vývojové studie upřednostňují hypotézu, že motoneurony SNB konzervované pod vlivem androgenů šetří cílové svaly, což vede k úspoře všech souvisejících inervací (Breedlove a Arnold, 1983). Předpokládá se, že neurotrofní faktory jsou regulovány nebo senzitizovány androgeny k udržování svalů a jejich přidružených motoneuronů (Forger a kol., 1995; Al-Shamma a Arnold, 1997). Má se také za to, že androgenní vliv má v dospělosti udržovací roli (Rand a Breedlove, 1995; Nanasaki a Sakuma, 2000). Základ trofických účinků v dospělosti se nevztahuje pouze na androgenní podporu pruhovaných svalů spojených s penisem. Na této úrovni zrání se také vyvinuli SNB motoneurony, které exprimují androgenní receptory tak, že reagují přímo na expozici androgenům, aby udržely velikost somaty (Freeman et al, 1996).

Snad nejvíce studovaným sexuálně dimorfním nervovým centrem je MPOA s informacemi získanými od různých druhů, včetně lidí. V rámci tohoto jádra byla u různých druhů identifikována sexuálně dimorfní skupina neuronů a u krys jsou stejně velké jako 5 krát větší u samců než u samic (Gorski et al, 1980). Cytoarchitektura těchto neuronů se také liší mezi pohlavími u hlodavců, s ohledem na synaptická pole a spojení (Raisman and Field, 1973). Studie vázající receptory lokalizovaly steroidní místa k těmto specifickým neuronům, s větší koncentrací jaderných receptorových vazebných míst u samic potkanů ​​než u samců potkanů ​​a větším rozsahem vazebných míst pro androgenní receptor u samců potkanů ​​než u samic potkanů ​​(Jacobson a kol., 1987). Funkce tohoto sexuálně dimorfního nervového centra u savců však zůstává nejistá, s nejasnými údaji dokonce i na úrovni hlodavců: po lézi oblasti nedochází ke změnám mužského kopulačního chování u potkanů, zatímco snížení tohoto chování má za následek gerbily ( Cooke a kol., 1998).

Androgenní regulace sexuálně dimorfních neuronů MPOA dodržuje ve studiích na potkanech organizační (vývojové) i aromatizační hypotézy. Humorální vliv na neurogenezi a neuronální růst ve fetálním a časném postnatálním životě zahrnuje vývojové účinky (Gorski et al, 1980). Změny v expozici gonadálním steroidům v dospělosti neovlivňují morfologii tohoto jádra (Gorski et al, 1980). Ukázalo se však, že dlouhodobá náhrada testosteronu u starých krys zachovává chování při montáži a dopaminergní aktivitu v MPOA (Sato et al, 1998), což naznačuje, že alespoň trvalá androgenní expozice může mít účinky v dospělosti nad morfologickou hladinu. . Je zajímavé, že ošetření estrogenem účinněji vyvolává normální maturaci této vybrané populace neuronů než ošetření androgenem u potkanů, což ukazuje, že aromatizované metabolity androgenu tyto masony dostatečně masculinizují (Dohler et al, 1984).

Další sexuálně dimorfní centrální jádra byla také popsána většinou na morfologických základech a především u hlodavců. Patří k nim čichový limbický systém (střední amygdala, jádro postele stria terminalis, preoptická oblast), hippocampus a různá hypothalamická jádra.

Asociace androgenů a funkce periferních autonomních neuronů se teprve nedávno zkoumaly. Receptory androgenů a androgenní senzitivita byly prokázány u lumbosakrálních pregangliových neuronů, sympatických a parasympatických postgangliových neuronů a senzorických postgangliových neuronů (Schirar et al, 1997b). Velký zájem byl věnován autonomním gangliovým buňkám pánevního ganglionu, který zahrnuje směs sympatických a parasympatických neuronů. U potkanů ​​se velikost sympatických neuronů nejvýrazněji mění po podání kastrace nebo testosteronu (Keast and Saunders, 1998). Paralelně s tímto pozorováním je expozice testosteronu přímo úměrná membránové kapacitě sympatetických neuronů v pánevních gangliích potkanů ​​(Kanjhan et al, 2003). Přestože důkazy naznačují, že androgeny primárně ovlivňují růst a velikost těla neuronálních buněk, další důkazy ukazují na jejich účinek na iontové kanály a druhé poslové dráhy spojené s neurony pánevních ganglionů. Například u krys vede kastrace k vyčerpání neurochemického obsahu syntázy oxidu dusnatého, který generuje oxid dusnatý neuronálně, zatímco nahrazení testosteronu po kastraci tuto neurochemickou úroveň obnovuje (Schirar et al, 1997a). Podobné účinky byly prokázány u postgangliových kavernózních a dorzálních nervových zakončení v penisu potkanů ​​(Giuliano a kol., 1993; Baba a kol., 2000).

Lidská relevance

Více linií experimentálních důkazů stanoví hlavní roli steroidních hormonů při sexuální diferenciaci nervových systémů u zvířat. Do jaké míry vykonávají kromě morfologických důkazů sexuální dimorfní nervová centra funkční účinky na člověka? Jednoznačným problémem v této záležitosti je, že v dospělém lidském mozku je obtížné rozlišit, zda cirkulující gonadální steroidy odpovídají za sexuální dimorfismus, který nesouvisí s časným, fetálním účinkem steroidů. Sexuálně dimorfní strukturální rozdíly mohou být navíc vysvětleny na základě lidských zkušeností, buď během vývoje nebo v dospělosti, opět bez vztahu k působení fetálních steroidů. Řešení těchto obtíží by bylo možné dosáhnout, pokud by byly sexuální dimorfismy patrné již při narození, ačkoli existuje jen omezené množství příkladů na podporu tohoto tvrzení. Obava, že hmotnost lidského mozku je větší u mužů, může být například spojena s účinkem androgenů na uvolňování a působení jiných faktorů, jako je růstový hormon, jiný než přímým působením steroidů. Je pravděpodobné, že mnoho sexuálně dimorfních rozdílů u lidí by skutečně mohlo vyplynout z expozice androgenů v nějakém významném čase postnatálně. Důkazy u lidí jsou zcela neprůkazné, aby bylo možné učinit prohlášení o tom, zda expozice pohlavním hormonům určuje sexuálně dimorfní chování. Neexistuje žádný důkaz, který by podporoval hypotézu aromatizace u lidí, a příklad androgenu necitlivé XY jedince, který nevykazuje maskulinní chování navzdory ženskému vnějšku, by proti této hypotéze určitě argumentoval. Konečný důkaz, že steroidy působící na počátku vývoje přímo maskulují lidský mozek, tedy stále chybí.

Na základě experimentálních důkazů o tomto subjektu by proto měla být omezena stanovení androgenní kontroly nad neuroregulací lidské erekce. Na druhé straně, protože je klinicky zřejmé, že androgeny ovlivňují sexuální chování mužů, zůstává zřejmý zájem prozkoumat, jak a kde steroidní hormony regulují dospělý lidský mozek. Důkazy ve prospěch androgenních účinků na neuroregulaci erekce u lidí jsou poskytovány klinickými údaji, které ukazují důležitost androgenů na erekci měřenou během testování noční tumescence penisu v laboratoři spánku (Cunningham et al, 1990). Současné chápání spočívá v tom, že erekce související se spánkem zahrnují aktivaci supraspinálních regulačních vlivů působících během spánku s rychlým pohybem očí (Lue, 2002). Zachování erekcí souvisejících se spánkem ve větší míře u mužů s eugonadismem než u mužů s hypogonadismem silně naznačuje androgenní modulaci tohoto mechanismu. Jiné projevy erekční neurofyziologie, jako například reakce na vizuální sexuální stimulaci nebo stimulaci sexuálního partnera, však nemusí fungovat pod takovou zřejmou androgenní kontrolou. Muži s hypogonadismem mohou dosáhnout erekcí, aby umožnili sexuální aktivitu, a muži s eugonadismem mohou mít potíže s dosahováním erekcí k sexuálnímu výkonu. Za těchto různých okolností může být jistě zapojena řada regulačních faktorů a vykonávat převládající role bez ohledu na míru androgenní podpory.

Al-Shamma HA, Arnold AP. Mozkový neurotrofický faktor reguluje expresi androgenních receptorů v perineálních motoneuronech. Proc Natl Acad Sci USA A. 1997; 94: 1521-1526. [Abstrakt / volný plný text]

Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Vliv testosteronu na počet nervových vláken obarvených NADPH diaforforem v corpus cavernosum a hřbetním nervu. Urologie. 2000; 56: 533-538. [Medline]

Breedlove SM, Arnold AP. Hromadění hormonů v pohlavně dimorfním motorickém jádru míchy krysy. Věda. 1980; 210: 564-566. [Abstrakt / volný plný text]

Breedlove SM, Arnold AP. Hormonální kontrola vyvíjejícího se nervosvalového systému. II. Citlivá období pro androgenem indukovanou maskulinizaci krysího spinálního jádra bulbocavernosu. J Neurosci. 1983; 3: 424-432. [Abstrakt]

Burnett AL. Neurofyziologie erektilní funkce a dysfunkce. In: Hellstrom W, ed. Příručka sexuální dysfunkce. Lawrence, Kan: Allen Press Inc; 2000: 12-17.

Burnett AL. Regulace penilní erekce oxidem dusnatým: biologie a terapeutické důsledky. J Androl. 2002; 23: S20-S26. [Volný plný text]

Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Sexuální diferenciace mozku obratlovců: principy a mechanismy. Přední Neuroendocrinol. 1998; 19: 323-362. [Medline]

Cunningham GR, Hirshkowitz M, Korenman SG, Karacan I. Náhradní terapie testosteronem a erekce související se spánkem u hypogonadálních mužů. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797. [Abstrakt / volný plný text]

Dohler KD, Srivastava SS, Shryne JE, Jarzab B, Sipos A, Gorski RA. Diferenciace sexuálně dimorfního jádra v preoptické oblasti mozku potkana je inhibována postnatálním ošetřením estrogenovým antagonistou. Neuroendrocrinology. 1984; 38: 297-301. [Medline]

Forger NG, Wong V, Breedlove SM. Ciliární neurotrofní faktor zastavuje degeneraci svalů a motoneuronu u potkanů ​​necitlivých na androgen. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362. [Medline]

Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. Androgen šetří androgen necitlivé motoneurony z apoptózy v míše jádra bulbocavernosus u potkanů. Horm Behav. 1996; 30: 424-433. [Medline]

Giuliano F, Rampin O, Schirar A, Jardin A, Rousseau JP. Autonomní kontrola erekce penisu: modulace testosteronem u potkanů. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 677-683. [Medline]

Gorski RA, Harlan RE, Jacobson CD, Shryne JE, Southam AM. Důkaz o existenci sexuálně dimorfního jádra v preoptické oblasti krysy. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539. [Medline]

Jacobson CD, Arnold AP, Gorski RA. Steroidní autoradiografie sexuálně dimorfního jádra preoptické oblasti. Brain Res. 1987; 414: 349-356. [Medline]

Kanjhan R, Osborne PB, Ouyang M, Keast JR. Postnatální maturační změny v pánevních autonomních gangliových buňkách potkana: směs účinků závislých na steroidech a nezávislých. J Neurophysiol. 2003; 89: 315-323. [Abstrakt / volný plný text]

Keast JR, Saunders RJ. Testosteron má silné selektivní účinky na morfologii pánevních autonomních neuronů, které kontrolují močový měchýř, dolní část střeva a vnitřní reprodukční orgány samčí krysy. Neurovědy. 1998; 85: 543-556. [Medline]

Lue TF. Fyziologie erekce penisu a patofyziologie erektilní dysfunkce a priapismu. In: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, eds. Campbellova urologie. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2002: 1591-1618.

Nanasaki Y, Sakuma Y. Perineální muskulatura a její inervace páteřními motoneurony u králíků samců: účinky testosteronu. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171. [Medline]

Raisman G, polní PM. Sexuální dimorfismus v neuropilu v předkaptické oblasti krysy a jeho závislost na novorozeneckém androgenu. Brain Res. 1973; 54: 1-29. [Medline]

Rand MN, Breedlove SM. Androgen mění dendritické trny SNB motoneuronů působením na jejich cílové svaly. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416. [Abstrakt]

Sato Y, Shibuya A, Adachi H, Kato R, Horita H, Tsukamoto T. Obnovení sexuálního chování a dopaminergní neurotransmise dlouhodobou exogenní náhradou testosteronu u starých samců potkanů. J Urol. 1998; 160: 1572-1575. [Medline]

Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Androgeny modulují expresi messenger ribonukleové kyseliny messenger syntázy oxidu dusnatého v neuronech hlavního pánevního ganglia u krysy. Endokrinologie. 1997a; 138: 3093-3102. [Abstrakt / volný plný text]

Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Lokalizace androgenového receptoru v neuronových syntázových a vazoaktivních intestinálních peptidových neuronech hlavního pánevního ganglia inervujících penis potkana. J Neuroendocrinol. 1997b; 9: 141-150. [Medline]