+ Autorizace
Abstraktní
Erekce je v podstatě míšní reflex, který může být zahájen náborem penisu aferentů, ale také vizuálními, čichovými a fiktivními podněty. Reflex zahrnuje jak autonomní, tak somatické eferenty a je modulován supraspinálními vlivy. Bylo identifikováno několik centrálních vysílačů zapojených do kontroly erektility. Dopamin, acetylcholin, oxid dusnatý (NO) a peptidy, jako je oxytocin a adrenokortikotropní / α-melanocyt stimulující hormon, mají zřejmě klíčovou úlohu, zatímco serotonin může být buď usnadňující nebo inhibiční a enkefaliny jsou inhibiční. Periferně, rovnováha mezi kontraktačními a relaxačními faktory řídí stupeň kontrakce hladkého svalstva corpus cavernosa a určuje funkční stav penisu. Noradrenalin podepírá jak corpus cavernosum, tak i penilní cévy prostřednictvím stimulace α1adrenoreceptory. Neurogenní NO se považuje za nejdůležitější faktor relaxace penisových cév a corpus cavernosum. Úloha ostatních mediátorů uvolňovaných z nervů nebo endotelu nebyla definitivně stanovena. Erektilní dysfunkce (ED) může být způsobena neschopností uvolnit hladké svaly penisu. Tato neschopnost může mít více příčin. Pacienti s ED však dobře reagují na farmakologickou léčbu, která je v současnosti dostupná. Použité léky dokáží částečně nebo úplně nahradit nefungující endogenní mechanismy, které kontrolují erekci penisu. Většina léčiv má přímý účinek na tkáň penisu usnadňující uvolnění hladkého svalstva penisu, včetně prostaglandinu E1, Donorů NO, inhibitorů fosfodiesterázy a antagonistů α-adrenoreceptorů. Receptory dopaminu v centrálních nervových centrech účastnících se zahájení erekce byly zaměřeny na léčbu ED. Apomorfin, podávaný sublingválně, je prvním z takových léků
4. Prostanoidy.
Tkáň lidského corpus cavernosum má schopnost syntetizovat různé prostanoidy a má také schopnost lokálně metabolizovat (Miller a Morgan, 1994; Andersson a Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas a kol., 2000). Produkce prostanoidů může být modulována kyslíkovým napětím a potlačena hypoxií (Daley a kol., 1996a,b). Odpovídá pěti primárním aktivním metabolitům prostanoidu: PGD2, PGE2, PGF2α, CHZO2, a thromboxan A2existuje pět hlavních skupin receptorů, které zprostředkovávají jejich účinky, jmenovitě DP, EP, FP, IP a TP receptory. cDNA kódující zástupce každé z těchto skupin receptorů byly klonovány, zahrnující několik podtypů receptorů EP, které jsou exprimovány v lidském corpus cavernosum (Moreland a kol., 1999b). Prostanoidní receptory jsou spojeny s G-proteinem s různými transdukčními systémy (Coleman a kol., 1994; Pierce a kol., 1995;Narumiya a kol., 1999).
Úloha různých prostanoidních receptorů ve fyziologii penisu je stále daleko od stanovení (Khan a kol., 1999). Prostanoidy mohou být zapojeny do kontrakce erektilních tkání pomocí PGF2α a thromboxan A2, stimulace tromboxanu a FP receptorů a iniciování fluktuace fosfoinositidů, stejně jako při relaxaci přes PGE1 a PGE2, stimuluje EP receptory (EP2 / EP4) a iniciuje zvýšení intracelulární koncentrace cAMP. PGE1indukovaná relaxace lidského tělesného hladkého svalstva byla také navržena tak, že souvisí s aktivací KCa kanálů, což vede k hyperpolarizaci (Lee et al., 1999b). Escrig a kol. (1999) zjistil opakovaný PGE1 léčba zvyšuje erektilní odezvy na nervovou stimulaci v krysím penisu zvýšením konstitutivních NOS isoforem.
Prostanoidy mohou být také zahrnuty do inhibice agregace trombocytů a adheze bílých buněk a podle nedávných údajů vyplývá, že prostanoidy a transformující růstový faktor-β1(TGF-p1) může mít úlohu při modulaci syntézy kolagenu a při regulaci fibrózy corpus cavernosum (Moreland a kol., 1995).
Palmer a kol. (1994) že forskolin, který přímo stimuluje adenylátcyklázu, byl silným stimulátorem tvorby intracelulárních cAMP v kultivovaných buňkách lidského tělesného hladkého svalstva. Bylo zjištěno, že prahové dávky forskolinu významně zvyšují produkci cAMP pomocí PGE1, což naznačuje možný synergický efekt. Traish a kol. (1997a) potvrdila tento synergický účinek forskolinu a PGE1 v kultivovaných buňkách lidského corpus cavernosum. Také prokázali, že augmentace generace cAMP vyvolané forskolinem pomocí PGE1a PGE0 byl zprostředkován EP receptory a přičínatelný interakcím s hladinami adenylylcyklázy a G-proteinu. Oba forskolin a PGE1 vyvolalo koncentračně závislé zvýšení velikosti a trvání intrakorporálního tlaku u psů bez systémových účinků (Cahn a kol., 1996). Mulhall a kol. (1997) injektoval forskolin intracavernně pacientům s ED, kteří nereagovali na standardní injekční terapii a zjistili zlepšení erekce v 61% případů. Tyto výsledky naznačují, že je možné zvýšit relaxační tělesné účinky PGE1, a možná další vazodilatační látky, forskolinem a analogy (Laurenza a kol., 1992) a nelze vyloučit, že by to mohlo představovat nové strategie pro farmakologickou léčbu ED. Další způsob, jak zvýšit účinky PGE1 mohou být kombinovány s a-AR antagonisty, jako je doxazosin (Kaplan a kol., 1998).
5. ATP a adenosin.
Bylo prokázáno, že ATP a jiné puriny snižují jak napětí bazálního napětí, tak stimulaci vyvolanou fenylefrinem v izolovaných přípravcích králičího corpus cavernosum (Tong a kol., 1992; Wu a kol., 1993). Bylo navrženo, že ATP je vysílač NANC v corpus cavernosa a že purinergní přenos může být důležitou složkou, která se podílí na zahájení a udržování erekce penisu (Tong a kol., 1992). Nicméně žádný z testovaných purinů neumožnil nebo znemožnil odezvu tělesné hladké svaloviny na stimulaci elektrickým polem, a proto jejich úloha může být spíše v modulaci erekce než jako neurotransmitery (Wu a kol., 1993). Bylo zjištěno, že intravenózně intravenózně podávaným ATP u psů vzrůstá intracavernózní tlak a erekce (Takahashi a kol., 1992a). Tento účinek, který nebyl ovlivněn atropinem a hexametoniem, se dá dosáhnout bez změn systémového krevního tlaku. Navíc adenosin způsobil plnou erekci při intrakavernózním podání (Takahashi a kol., 1992b).
Relaxační aktivita ATP může být zprostředkována buď jeho interakcí s ATP receptory nebo adenosinem generovaným prostřednictvím endonukleotidasy zprostředkovaného rozpadu ATP. Bylo navrženo, aby adenosin působil prostřednictvím stimulace receptorů patřičných k A2a podtyp (Mantelli a kol., 1995). Filippi a kol. (1999) zjistil, že ATP působí jako silný a NO-nezávislý relaxační prostředek lidského a králičího corpus cavernosum. Také ukázaly, že účinek ATP byl částečně přičítán metabolickému rozpadu ATP na adenosin, ale byl také způsoben přímou stimulací receptorů P2, zdánlivě odlišných od klasických subtypů receptorů P2Y a P2X.Shalev a kol. (1999) ukázaly, že lidské kaprální pásové pásy mohou být uvolněny stimulací purinceptorů P2Y pomocí uvolňování NO. Tato relaxace byla zprostředkována mechanismem závislým na endotelu. Navrhovaly, že puriny mohou být v člověku zapojeny do fyziologické erekce. Úlohy ATP nebo adenosinu ve fyziologických mechanismech erekce však stále zůstávají.
6. Ostatní zástupci.
A. Adrenomedullin a kalcitoninový genový peptid.
Adrenomedullin, který byl navržen jako systémový arteriální tlak regulující cirkulační hormon, sestává z aminokyselin 52 a má strukturální podobnost s peptidem příbuzným s genem kalcitoninu (CGRP) (Kitamura a kol., 1993). Injekční injekce intravenózně u koček způsobila adrenomedullin zvýšení intrakavernózního tlaku a délky penisu (Champion a kol., 1997a-c). Vzhledem k tomu, že erektilní odpovědi na adrenomedullin nebo CGRP nebyly ovlivněny inhibicí syntázy NO l-NAME nebo KATP kanálové inhibice s glibenklamidem, bylo navrženo, že NO nebo KATP kanály nebyly zapojeny do reakce. Odpovědi na CGRP byly sníženy pomocí CGRP antagonisty CGRP (8-37) v dávkách, které nemají žádné účinky na odpověď adrenomedullinu, což naznačuje, že peptidy působily na různé receptory. Adrenomedullin a CGRP snížily krevní tlak v nejvyšších použitých dávkách. CGRP může být užitečné při léčbě ED (Stief a kol., 1990). Nicméně, zda adrenomedullin může být použit nebo ne, nebo zda má nějaké výhody oproti CGRP, má být stanoveno. Omezujícím faktorem pro obě látky je to, že musí být injektovány intracavernně.
b. Nociceptin.
Nociceptin je peptid 17-aminokyseliny, který sdílí strukturní homologii s rodinou peptidů dynorfinu. Odlišuje se od ostatních opioidních peptidů tím, že nemá NH2konečný zbytek, který je nezbytný pro aktivitu u μ, δ a k opioidních receptorů (Henderson a McKnight, 1997; Calo a kol., 2000). Lék je endogenní ligand pro opiátový opiátový receptor, který byl identifikován u několika druhů: lidský klon se nazývá ORL1. Jeho funkce není stanovena; může se účastnit hyperalgezie nebo analgezie (Henderson a McKnight, 1997).
Champion a kol. (1997a) srovnávaly erektilní odpovědi na intracavernózně podávaný nociceptin s kombinací trojnásobné lékové kombinace, VIP, adrenomedullinu a donoru NO u koček. Nociceptin v dávkách 0.3 až 3 nM vyvolal nárůst intrakavernózního tlaku a délky penisu související s dávkou srovnatelný s dávkou trojkombinace léků, ale doba trvání odpovědi byla kratší. Zda se nociceptin podílí na erektilních mechanismech a zda může být ORL1 receptorem cílem pro léky zlepšující erektilní funkci, má být stanoveno.
C. Přenos impulsů
1. Elektrofyziologie.
I když byla v buňkách hladkého svalstva corpus cavernosum identifikována řada iontových kanálů (Christ et al., 1993; Noack a Noack, 1997; Kriste, 2000), bylo provedeno málo elektrofyziologických vyšetření celých tělesných přípravků hladkého svalstva. Nicméně elektrická aktivita lidského corpus cavernosum in vivo, jak je odhalena elektromyografickými studiemi, je dobře synchronizovaná a buňky tělesných hladkých svalů se chovají jako funkční syncycium (Andersson a Wagner, 1995). V proximální části krysí spongiosum krys (penilní žárovka) Hashitani (2000) demonstroval spontánní akční potenciál ve vnitřní svalové vrstvě. Na druhou stranu nebyly detekovány žádné akční potenciály elektrofyziologickým vyšetřením kultivovaných buněk hladkého svalstva lidského corpus cavernosum (Christ et al., 1993). Pokud to platí pro buňky in vivo, vyžaduje volbu alternativního mechanismu pro šíření impulsů. Takový mechanismus může být zajištěn mezistěnami.
2. Gapové spojení.
Jak zdůraznil Kristus (2000), signální transdukce v tělesném hladkém svalu je více síťovou událostí než jednoduchá aktivace fyziologické kaskády nebo cesty v jednotlivých myocytech. Gapové křižovatky mohou přispět k modulaci tonusu tělesného hladkého svalstva a tím i erektilní kapacita a mezibuněčná komunikace přes mezery mohou poskytnout korpusům významný "bezpečnostní faktor" nebo schopnost plasticity / adaptability erektilních reakcí.
Gapové spojky představují rodinu genů iontových kanálů v hladkém svalstvu tělesných orgánů. Jednotky tvořící póry jsou tvořeny hexamery connexinu. Connexin43 je převládajícím mezilehlým spojovacím proteinem nacházejícím se v tělesných myocytech (Campos de Carvalho a kol., 1993; Moreno a kol., 1993; Kriste, 1995; Brink a kol., 1996; Christ et al., 1996; Serels a kol., 1998; Kristus a Brink, 1999). Gapové spojky představují agregáty mezibuněčných kanálů, kde každý kanál je tvořen spojením, přes extracelulární prostor dvou hemichannelů nebo spojů, z nichž jeden přispívá každou buňkou sousedního páru. Plavidla těchto jednotlivých kanálů (tj. Stovky až tisíce) zarovnaných v sousedních buněčných membránách tvoří strukturní základ pro mezery, které jsou často, ale ne vždy, pozorovány mezi myocyty hladkého svalstva. Funkční korelace těchto struktur spočívá v tom, že buňky tělesných hladkých svalů fungují jako síť (Kriste, 2000).
3. Koordinaci signálů.
Koordinace aktivity mezi bunkami tělesných hladkých svalů je důležitým předpokladem pro normální erektilní funkci. Autonomní nervový systém hraje důležitou roli v tomto procesu tím, že dodává penisu heterogenní nervový vstup. Hustota, rozložení a role různých neuroefektorových cest nejsou zcela pochopeny a ve skutečnosti se mohou významně lišit mezi jednotlivci stejně jako v průběhu času v rámci jednoho jednotlivce. Například aktivita různých částí autonomního nervového systému se výrazně liší během erekce, odumření a únavu (Becker a kol., 2000c). Jako takový je stále jasnější, že úloha autonomního nervového systému v normální funkci penisu musí být koordinována s fenotypem a aktivitou tělesných těles a arteriálních myocytů. To znamená, že míra vypalování autonomního nervového systému, procesy excitability myocytu a signální transdukce a rozsah komunikace buňka k buňce mezi buňkami hladkého svalstva tělesných orgánů musí být pečlivě integrován, aby se zajistila normální erektilní funkce.
Takový integrační mechanismus pro koordinaci tkáňových odpovědí byl navržen (Christ et al., 1993, 1997; Kriste, 1997) a nazývá se "Syncytial Tissue Triad". Principy, kterými se řídí koordinace odpovědí tělesných hladkých svalů, existují ve třech úrovních: signál, přímá aktivace frakce buněk hladkého svalstva tělesných prvních posli; neurotransmitery, neurohumory nebo hormony atd .; 1) šíření signálu, rozšíření elektrotonického proudu a mezibuněčné difúze příslušných druhých molekul / iontů posluchače přes mezery; a 2), intracelulární signální transdukce uvnitř tělesných buněk hladkého svalstva zprostředkovaná aktivací G-proteinů transdukátoru, tj. druhého a třetího posla atd. (Christ et al., 1993; Kriste, 1997).
D. Vazba-kontrakční spojka
1. Ionic Distribution.
Distribuce iontů napříč membránou buněk hladkého svalstva je rozhodující pro pochopení funkce iontových kanálů. Ve spojení s potenciálem klidové membrány buňky tělesných hladkých svalů toto rozdělení nakonec určuje směr proudění iontů během otevírání libovolného daného iontového kanálu. Tyto iontové gradienty jsou udržovány řadou aktivních membránových iontových čerpadel a kotransporátorů a jsou absolutně kritické pro normální funkci buněk hladkého svalstva tělesných orgánů.
2. K+ Kanály.
Nejméně čtyři odlišné K+ proudy byly popsány v lidském tělesném hladkém svalu (Kriste, 2000): 1) vápník citlivý maxi-K (tjCa) kanál; 2) metabolicky regulovaný kanál K (tjATP); 3) zpožděný kanál usměrňovače K (tjDR); a 4) proud typu "A". KCa kanál a KATP kanál (viz Baukrowitz a Fakler, 2000) jsou nejlépe charakterizovány a pravděpodobně nejvíce fyziologicky relevantní.
Distribuce K+ přes membránu buněk hladkých svalů zajišťuje, že otevření draslíkových kanálů povede k výtoku K+ od buněk hladkého svalstva až po jejich elektrochemický gradient. Pohyb pozitivního náboje z buňky vede k hyperpolarizaci a inhibičnímu účinku na transmembránový Ca2+ tok přes vápníkové kanály závislé na napětí.
A. KCa Kanál.
Kalcium-citlivý K kanál byl dobře charakterizován jak v lidském, tak potkanovém hladkém svalstvu (Wang a kol., 2000). KCa kanálová mRNA a protein byly detekovány jak v čerstvě izolovaných lidských tělesných tkáních, tak v bunkách kultivovaných buněk hladkého svalstva (Christ et al., 1999). V souladu s těmito pozorováními je jednosměrná vodivost (≈180 pS), vnější proudy celých buněk a citlivost na napětí a vápník KCa jsou srovnatelné při porovnávání údajů shromážděných s technikou patch clamp na čerstvě izolovaných myocytech tělesných hladkých svalů v porovnání s podobnými experimenty na krátkodobých explantátově kultivovaných buňkách hladkého svalstva tělesných orgánů (viz Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).
KCa kanál se zdá být důležitým konvergenčním bodem při modulaci stupně kontrakce hladkých svalů těles. Aktivita tohoto kanálu se zvyšuje po buněčné aktivaci buď cAMP dráhy pomocí 8-Br-cAMP nebo PGE1 (Lee et al., 1999a) nebo dráhou cGMP pomocí 8-Br-cGMP (Wang a kol., 2000). Zdá se být zřejmé, že dvě nejvíce fyziologicky relevantní endogenní dráhy druhého posla působí na modulaci tonusu tělesného hladkého svalstva (tj. Vyvolávají relaxaci) alespoň částečně prostřednictvím aktivace KCa kanálový podtyp. Výsledná hyperpolarizace je naopak spojena se sníženým transmembránovým tokem vápníku prostřednictvím kalcových kanálů závislých na typu L (viz níže) a nakonec s uvolněním hladkého svalstva.
b. KATP Kanál.
Western bloty na izolovaných tkáňových proužcích a imunocytochemii buněk kultivovaných buněk hladkého svalstva pomocí protilátek proti KATPkanál, zdokumentovali přítomnost KATPkanálového proteinu (Christ et al., 1999). V souladu s těmito pozorováními několik studií zdokumentovalo, že modulátory K kanálů, putativní aktivátory KATPkanálového podtypu, vyvolá relaxaci závislou na koncentraci izolovaného lidského tělesného hladkého svalu (Andersson a Wagner, 1995). Nedávné experimenty na čerstvě izolovaných tělesných buňkách hladkého svalstva dokumentují přítomnost dvou odlišných K citlivých na ATP+ proudy v kultivovaných a čerstvě oddělených buňkách lidského tělesného hladkého svalstva (Lee et al., 1999a). Ve shodě s pozorováními na úrovni jednoho kanálu dokázaly studie kompletních buněčných patchů prokázat významné zvýšení citlivosti na celkovou buňku, která je citlivá na glibenklamid, K+ proudy za přítomnosti modulátoru K kanálu levcromakalim (viz Lee et al., 1999a). Tato data, od molekulární, přes celulární a celkovou tkáň, jasně dokumentují přítomnost a fyziologickou relevanci KATP kanálového podtypu (typů) k modulaci tónu lidského tělesného hladkého svalstva.
3. L-typy napěťově závislé kalciové kanály.
Distribuce vápenatých iontů přes membránu buněk hladkého svalstva tělesných orgánů zajišťuje, že otevření kalciových kanálů povede k přílivu vápenatých iontů do buněk hladkého svalstva tělesa dolů jejich elektrochemickým gradientem. Pohyb kladného náboje do buňky hladkého svalstva má opačný účinek pohybu K+ z buněk, a proto povede k depolarizaci. Několik studií zdokumentovalo význam nepřetržitého transmembránového přílivu vápníku prostřednictvím napěťově závislých kalciových kanálů typu L na trvalé kontrakci lidského tělesného hladkého svalu (Fovaeus a kol., 1987; Christ et al., 1989, 1990, 1991, 1992a,b). Zdá se, že existuje pouze jedna publikovaná zpráva o vnitřním Ca2+ proudy v hladkých svalech tělesných orgánů pomocí metod přímé upínací svorky (Noack a Noack, 1997). Nicméně, většina přesvědčivých mechanistických údajů týkajících se role kalciových kanálů při modulaci tonusu lidského tělesného hladkého svalstva byla zjištěna pomocí digitální zobrazovací mikroskopie buněk kultivovaných buněk hladkého svalstva Fura-2. Tyto studie poskytly silné důkazy o přítomnosti a fyziologickém významu transmembránového toku vápníku prostřednictvím vápníkového kanálu závislé na napětí typu L v reakci na buněčnou aktivaci ET-1 (ETA / Breceptorový podtyp) a fenylefrin (α1-adrenergního receptorového subtypu (Christ a kol., 1992b; Zhao a Kristus, 1995; Staerman a kol., 1997).
4. Chloridové kanály.
Příspěvek chloridových kanálů / proudů k modulaci tónu lidského tělesného hladkého svalstva je méně dobře pochopitelný než u ostatních iontových kanálů. Ačkoli přísná analýza Cl- kanálů brání nedostatek skutečně selektivních blokátorů kanálů, stále existují silné důkazy o přítomnosti alespoň dvou podtypů Cl- kanály na tělesných myocytech (Christ et al., 1993), jeden citlivý na vápník a jeden úsek citlivý. Vápník citlivý Cl- kanál má velmi malou otevřenou pravděpodobnost, což posuzuje jeho potenciální fyziologický význam obtížným úkolem. Clona citlivá na roztahování- kanál může také poskytnout důležitý servomechanismus pro udržování délky buněk tělesných hladkých svalů tváří tváří v tvář diferenciálním hydrostatickým gradientem nebo navíc během rychlých změn tělesného tlaku, ke kterým dochází při změnách toku krve do a z penisu během normální penis erekce a odumřelost (Fan et al., 1999).
5. Kontraktilní stroje.
A. Kontrakce.
Změny v sarkoplazmatické Ca2+koncentrace a tudíž v kontraktilním stavu buňky hladkého svalstva se může objevit se změnami membránového potenciálu nebo bez nich (Somlyo a Somlyo, 1994; Stief a kol., 1997). Akční potenciály nebo dlouhodobé změny v klidové membráně depolarizují membránový potenciál, čímž se otevře napěťově uzemněný L-typ Ca2+ kanály (Kuriyama a kol., 1998). Takže Ca2+ vstupuje do sarkoplazmy řízené koncentračním gradientem a spouští kontrakci. Změny membránového potenciálu mohou být také vyvolány jinými membránovými kanály než Ca2+ kanálů. Otevření K+ (viz výše) může vyvolat hyperpolarizaci buněčné membrány. Tato hyperpolarizace inaktivuje vápenaté kanály typu L, což vede ke snížení Ca2+ příliv a následná relaxace hladkého svalstva.
Hlavní mechanismy, které se podílejí na kontrakcích hladkých svalů, které nejsou spojené se změnami membránového potenciálu, jsou uvolňování IP3 a regulace Ca2+ citlivost. Oba mechanismy mohou být důležité pro aktivaci tělesného hladkého svalstva. Pokud jde o fyziologicky významnou kaskádu fosfatidylinositolu, mnoho agonistů (např1-AR agonisty, ACh, angiotensiny, vazopresin) se váží na specifické receptory navázané na membránu, které jsou vázány na fosfolipidovou specifickou fosfolipázu C prostřednictvím GTP-vazebných proteinů. Fosfolipáza C pak hydrolyzuje fosfatidylinositol 4,5-bifosfát na 1,2-diacylglycerol (aktivuje proteinovou kinázu C) a IP3. Ve vodě rozpustná IP3 vázá na jeho specifický receptor (Berridge a Irvine, 1984; Ferris a Snyder, 1992) na membráně sarkoplazmatického retikulu (intracelulární oddělení pro Ca2+ skladování), čímž se otevře tento Ca2+ kanál. Od Ca2+ koncentrace v sarkoplazmatickém retikulu je asi 1 mM, Ca2+ je tak vnesena do sarkoplazmy koncentračním gradientem, což vyvolává kontrakci hladkých svalů. Toto zvýšení sarkoplazmatického Ca2+koncentrace může aktivovat odlišný Ca2+uvolňující kanál sarkoplazmatického retikulu (tj. kanál kanálu ovládaného ryanodinovým receptorem), což vede k dalšímu zvýšení Ca2+ koncentrace sarkoplazmatického svalu (Somlyo a Somlyo, 1994; Karaki a kol., 1997).
Stejně jako u pruhovaných svalů je množství intracelulárního volného Ca2+ je klíčem k regulaci tónu hladkého svalstva. V klidovém stavu hladina sarkoplazmatického volného Ca2+ je přibližně ≈100 nM, zatímco v extracelulární tekutině je hladina Ca2+ je v rozmezí 1.5 až 2 mM. Tento gradient záhybu 10,000 je udržován buněčnou membránou Ca2+ čerpadlo a Na+/ Ca2+ výměníku. Poměrně mírné zvýšení hladiny volného sarkoplazmatického Ca2+ faktor 3 až 5 až 550 až 700 nM pak spouští fosforylaci myosinu (viz níže) a následnou kontrakci hladkého svalstva.
V buňce hladkého svalstva Ca2+ se váže na calmodulin, což je v kontrastu s pruhovanými svaly, kde se Ca2+i se váže na tenký vláknitý protein troponin (Chacko a Longhurst, 1994;Karaki a kol., 1997). Kalcium-calmodulinový komplex aktivuje myosinovou lehkou řetězovou kinázu (MLCK) ve spojení s katalytickou podjednotkou enzymu. Aktivní MLCK katalyzuje fosforylaci regulačních podjednotek lehkého řetězce myosinu (MLC20). Fosforylovaný MLC20 aktivuje myosin ATPázu, čímž vyvolává cyklické myosinové hlavy (křížové můstky) podél aktinových vláken, což vede ke kontrakci hladkého svalu. Snížení intracelulární hladiny Ca2+ indukuje disociaci komplexu vápník-calmodulin MLCK, což vede k defosforylaci MLC20 fosfatázou lehkého řetězce myosinu a při relaxaci hladkého svalstva (Somlyo a Somlyo, 1994; Karaki a kol., 1997). Specifický dlouhotrvající stav kontrakce se sníženou frekvencí cyklů a nízkými energiemi (ATP) se nazývá a západkový stav. Mechanismus tohoto stavu s vysokou silou a nízkou spotřebou energie není znám.
V hladké svalovině corpus cavernosum, která na rozdíl od většiny hladkých svalů tráví většinu svého času v kontrakčním stavu, byla zjištěna celková myosinová izoformová kompozice, která byla mezi aortou a hladkým svalstvem močového měchýře mezilehlá, což obecně vyjadřuje tonické a fázové charakteristiky (Di Santo a kol., 1998), resp.
U hladkých svalů je síla / Ca2+ poměr je variabilní a částečně závisí na specifických aktivačních mechanismech. Například α-AR agonisté indukují vyšší sílu / Ca2+ poměr než u depolarizace vyvolaného zvýšení (tj. KCl) v intracelulárním Ca2+, což naznačuje "vápník-senzitizující" účinek agonistů. Dále bylo prokázáno, že u konstantního sarkoplazmatického Ca2+ hladina, pokles síly ("desenzibilizace vápníku"). Účinky agonistů citlivých na vápník jsou zprostředkovány GTP-vazebnými proteiny, které generují proteinkinázu C nebo kyselinu arachidonovou jako druhé posly (Karaki a kol., 1997; Kuriyama a kol., 1998). Hlavní mechanismus Ca2+ senzitizace kontrakce hladkého svalstva je prostřednictvím inhibice hladké svalové myozin fosfatázy, čímž se zvyšuje MLC20 fosforylace bazální úrovní aktivity MLCK. Výsledná fosforylace myosinu a následná kontrakce hladkých svalů se tedy vyskytují bez změny sarkoplazmatického Ca2+ koncentrace. Ca2+ senzibilizace cestou Rho-A / Rho-kinázy přispívá k tonické fázi agonisty vyvolané kontrakce hladkého svalstva a abnormálně zvýšená aktivace myosinu tímto mechanismem může hrát určitou roli u některých onemocněníSomlyo a Somlyo, 2000). Tato dráha Rho-A / Rho-kinázy citlivá na vápník může také hrát synergickou úlohu v kavernózní vazokonstrikci, aby se udržovala ochablost penisu. Rho-kináza inhibuje fosfatázu lehkého řetězce myosinu a přímo fosforyluje lehký řetězec myosinu, což má za následek čisté zvýšení aktivovaného myosinu a podporu buněčné kontrakce. Ačkoli Rho-kinasový protein a mRNA byly detekovány v kavernózním tkáni, není úloha Rho-kinázy v regulaci cavernosálního tónu známa. Při použití antagonisty Rho-kinázy Y-27632, Chitaley a kol. (2001) zkoumala roli Rho-kinázy v kavernózním tónu na základě hypotézy, že antagonismus Rho-kinasy vede ke zvýšení tlaku v corpus cavernosum a iniciuje erektilní odezvu nezávisle na NO. Zjistili, že antagonismus Rho-kinázy stimuloval erekci penisu potkana nezávisle na NO a navrhl, že tento princip by mohl být potenciální alternativní cestou pro léčbu ED (Chitaley a kol., 2001).
b. Relaxace.
Stejně jako u jiných hladkých svalů je relaxace tělesných hladkých svalů zprostředkována systémem intracelulárních cyklických nukleotidů / proteinkinázových messengerů. Pomocí specifických receptorů, např. Β-AR, agonisté aktivují membránově vázanou adenylylcyklázu, která generuje cAMP. cAMP pak aktivuje protein kinasu A (nebo cAK) a v menší míře proteinkinázu G (nebo cGK). Atriální natriuretický faktor (ANF) působí přes GC vázanou na membránu (Lucas a kol. 2000), zatímco NO stimuluje rozpustnou formu GC (viz výše); oba vytvářejí cGMP, který aktivuje cGKI a v menší míře cAK. Aktivovaný cGKI a cAK fosforylát fosfolamban, protein, který normálně inhibuje Ca2+ pumpy v membráně sarkoplazmatického retikulu. Ca2+ čerpadlo je aktivováno a následně hladina volných cytoplazmatických Ca2+je snížena, což vede k uvolnění hladkého svalstva. Podobně proteinové kinázy aktivují buněčnou membránu Ca2+pumpy, což vede k poklesu sarkoplazmatického Ca2+koncentrace a následné uvolnění (Somlyo a Somlyo, 1994;Karaki a kol., 1997).
IV. Farmakologie současných a budoucích terapií
A. Erektilní dysfunkce - rizikové faktory
ED se často dělí na čtyři různé typy: psychogenní, vaskulogenní nebo organické, neurologické a endokrinologické. Může být také iatrogenní a výsledkem je vedlejší účinek různých farmakologických léčebných postupů. Dlouho se věřilo, že převládají psychogenní faktory. Nicméně, ačkoli je obtížné oddělit psychogenní faktory od organického onemocnění, bylo zjištěno, že vaskulogenní ED představuje asi 75% ED pacientů (Národní instituty zdraví konsenzu prohlášení, 1993).
ED může být způsobeno neschopností uvolnit hladké svalstvo penisu. Tato neschopnost může mít mnoho příčin, včetně poškození nervů, poškození endotelu, změny v expresi / funkci receptoru nebo v transdukčních cestách, které se podílejí na uvolnění a kontrakci buněk hladkého svalstva. Obecně platí, že pacienti s ED dobře reagují na farmakologickou léčbu, která je v současnosti dostupná. U osob, které nereagují na farmakologickou léčbu (10 až 15% pacientů s ED), lze předpokládat strukturální změnu součástí erektilního mechanismu. Různá onemocnění obvykle spojená s impotencí mohou změnit mechanismy, které kontrolují tón hladkého svalstva penisu. Často změny vl-arginin / NO / cGMP.
Stárnutí je důležitým rizikovým faktorem pro ED a odhaduje se, že 55% mužů je ve věku 75 impotentní (Kaiser, 1991; Melman a Gingell, 1999; Johannet a kol., 2000). Garban a kol. (1995) že rozpustná NOS aktivita se významně snížila v tkáních penisu u senescentních potkanů. Nižší NOS exprese mRNA byla nalezena u starších potkanů než u mladších potkanů (Dahiya a kol., 1997). U jiného krysího modelu stárnutí se počet nervových vláken obsahujících NOS v penisu výrazně snížil a erektilní odezva na centrální i periferní stimulaci se snížila (Carrier a kol., 1997). U stárnoucího králíka byla uvolněná relaxace corpus cavernosum závislý na endotelu oslabena; avšak eNOS byl up-regulován jak v vaskulárním endotelu, tak v tělesném hladkém svalu (Haas a kol., 1998).
Diabetes mellitus je často spojován s ED (Saenz de Tejada a Goldstein, 1988; Melman a Gingell, 1999; Johannes a kol., 2000) a s poruchami erektilních mechanismů závislých na NOS. V izolovaném corpus cavernosum od diabetiků s impotencí byla narušena jak neurogenní, tak závislost na endotelu (Saenz de Tejada a kol., 1989) a to bylo také zjištěno u králíků, u kterých byl diabetes indukován aloxanem (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1992). Aktivita penisu NOS a obsah penisu NOS byly sníženy u modelů potkanů diabetes typu I a typu II s ED (Vernet a kol., 1995). U diabetických potkanů indukovaných streptozotocinem se však zvýšila vazba NOS (Sullivan a kol., 1996) a aktivita NOS v tkáni penisu byla významně vyšší než v kontrolních skupinách, a to navzdory významné degradaci chování při páření a indikacích vadné erektilní účinnosti (Elabbady a kol., 1995). U lidí bylo zjištěno, že diabetická ED se vztahuje k účinkům pokročilých koncových produktů glykationu na tvorbu NO (Seftel a kol., 1997).
Ateroskleróza a hypercholesterolémie jsou významnými rizikovými faktory, které se podílejí na vývoji vaskulogenního ED. Zjistilo se také, že hypercholesterolemie zhoršuje relaxaci králičího tělesa králičího tělesa cavernosum zprostředkovanou endotelem (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi a kol., 1998). Hypercholesterolemie neovlivnila aktivitu NOS, ale narušila endothelium-dependentní, ale ne neurogenní, relaxaci tkáně králičího corpus cavernosum. Vzhledem k tomu, že relaxace závislá na endotelu se po léčbě zlepšilal-arginin, bylo spekulováno, že kvůli nedostatku dostupnosti nebyla nedostatečná tvorba NO l-argininu u hypercholesterolemických zvířat.
U králičího modelu aterosklerotického ED (Azadzoi a Goldstein, 1992;Azadzoi a kol., 1997), bylo prokázáno, že chronická kavernózní ischemie poškozuje nejen relaxaci neurogenního corpus cavernosum závislého na endotelu a aktivitu NOS (Azadzoi a kol., 1998). Tam byl také zvýšený výkon constrictor eicosanoids v corpus cavernosum. l-Argininové podání nedokázalo zlepšit relaxaci corpus cavernosum, což bylo navrženo jako důsledek narušení aktivity NOS a snížení tvorby NO.
Kouření je hlavní rizikový faktor ve vývoji impotence (Mannino a kol., 1994). U potkanů došlo k pasivnímu chronickému kouření, které způsobilo středně závažnou systémovou hypertenzi nezávislou na věku a výrazné snížení aktivity NOS penisu a obsahu nNOS (Xie a kol., 1997). To se neodrazilo v redukci erektilní odezvy na stimulaci elektrických nervů nebo snížení eNOS penisu.
B. Léky pro léčbu erektilní dysfunkce
Pro léčbu ED byla použita široká škála léků. Velký pokrok byl dosažen v našem chápání mechanismů drogové akce a mechanismů erekce penisu a v současnosti se zdá, že existuje racionální základ terapeutické klasifikace současně užívaných léků. Takovou užitečnou klasifikaci navrhlHeaton a kol. (1997), ve kterém byly ED léčby rozděleny do pěti hlavních tříd podle jejich způsobu působení: I) centrální iniciátory; II) periferní iniciátory; III) centrální kondicionéry; IV) periferní kondicionéry; a V) jiné. Drogy mohou být dále rozděleny například cestami podání.
C. Léky pro intrakvalitní podání
Z mnoha testovaných léků (Jünemann a Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet a Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua a kol., 2000; Levy a kol., 2000; Lue a kol .; 2000), pouze tři, používané samostatně nebo v kombinaci, se staly široce akceptovány a podávány dlouhodobě, a to papaverin, fentolamin a PGE1 (alprostadil). Experimentální a klinické zkušenosti s několika dalšími látkami užívanými k léčbě a diskutované níže jsou omezené.
1. Papaverine.
Papaverin je často klasifikován jako inhibitor fosfodiesterázy, avšak lék má velmi komplexní účinek a může být považován za "lék s více účinky" (Andersson, 1994). Je obtížné stanovit, který z jejích několika možných mechanismů účinku je ten, který převládá ve vysokých koncentracích, které lze očekávat, když je lék injektován intracaverně. In vitro bylo zjištěno, že papaverin uvolňuje penilní tepny, kavernózní sinusoidy a penilní žíly (Kirkeby a kol., 1990). U psů, Juenemann a kol. (1986) že papaverin měl dvojí hemodynamický účinek, snižuje odolnost proti arteriálním přítokům a zvyšuje odolnost proti venóznímu odtoku. Druhý účinek, který byl prokázán také u člověka (Delcour a kol., 1987), může souviset s aktivací papaverinu veno-okluzivním mechanismem.
Vzhledem k tomu, že hlavním mechanismem působení papaverinu je neselektivní inhibice PDE a hlavní aktivity PDE v lidském corpus cavernosum jsou PDE3 a PDE5, injekční inhibitory PDE s účinky na tyto izoenzymy, které však postrádají "nešpecifické" vedlejší účinky papaverinu , by byla zajímavá alternativa.
2. α-adrenoceptorové antagonisty.
A. Phentolamin.
Phentolamin je kompetitivní α-AR antagonista s podobnou afinitou k α1- a α2-AR, a to je jeho hlavní mechanismus činnosti. Nicméně lék může blokovat receptory pro 5-HT a způsobit uvolňování histaminu ze žírných buněk. Phentolamin se také zdá, že má jinou akci, pravděpodobně zahrnující aktivaci NOS (Traish a kol., 1998). Vzhledem k tomu, že fhentolamin neselektivně blokuje α-AR, lze očekávat, že blokováním předkolení α2-AR, zvýší uvolnění NA z adrenergních nervů, čímž bude působit proti jeho vlastnímu postjunkčnímu a1-AR blokující akce. Není známo, zda taková akce přispívá k omezené účinnosti intracavernálně podávaného fentolaminu k tvorbě erekce.
U psů snížila fentolamina jako papaverin rezistenci na arteriální přítok do penisu. Nicméně papaverin, ale nikoli fenolamin, zvyšuje odolnost proti venóznímu odtoku (Juenemann a kol., 1986). Nedostatečný účinek na venózní výtok intracavernózním phentolaminem byl také prokázán u člověka (Wespes a kol., 1989).
Existuje obecný nedostatek informací o farmakokinetice fentolaminu. Léčivo má při orálním podání sníženou účinnost, pravděpodobně kvůli rozsáhlému metabolismu prvního průchodu. Bylo prokázáno rozpor mezi plazmatickým poločasem (30 min) a trváním účinku (2.5-4 h) (Imhof a kol., 1975); ať už to může být přičítáno aktivním metabolitům, není známo. Když je lék podáván intracaverně, sérová koncentrace fentolaminu dosáhne maxima v rozmezí 20 až 30 min a poté rychle klesne na nedetekovatelné hladiny (Hakenberg a kol., 1990).
Nejčastějšími nežádoucími účinky fentolaminu po intravenózním podání jsou ortostatická hypotenze a tachykardie. Byly hlášeny srdeční arytmie a infarkt myokardu, což jsou velmi vzácné příhody. Teoreticky se tyto účinky mohou vyskytnout i po intrakorporálním podání, avšak zatím se tomu nejeví. Vzhledem k tomu, že jedna intracavernická injekce fentolaminu nevede ve většině případů k uspokojivé odpovědi na erektilní reakci, je lék široce používán v kombinaci s papaverinemZorgniotti a Lefleur, 1985; Jünemann a Alken, 1989) nebo VIP (Gerstenberg a kol., 1992).
b. Thymoxamin.
Thymoxamin (moxisylyt) má kompetitivní a relativně selektivní blokující účinek na α1-AR. Navíc může mít antihistaminické účinky. In vitro byly uvolněny moxisylytové přípravky s vápníkem, které byly nakazené NAImagawa a kol., 1989), ale byl méně účinný než prazosin a fentolamin.
Malá je známa jeho farmakokinetika, ale po systémovém podání má účinnost trvání 3 na 4 h. Moxisylyt je proléčivo, které se rychle transformuje na aktivní metabolit v plazmě (deacetylmoxisylyt). Eliminace aktivního metabolitu nastáváNdemethylace, sulfo- a glukurokonjugace. TheN-demethylovaný metabolit je pouze sulfokonjugovaný. Moč je hlavní cestou vylučování (Marquer a Bressole, 1998).
Bylo prokázáno, že Moxisylyte vyvolává erekci při intracavernickém podání (Brindley, 1986) a ve dvojitě slepé crossover studii, Buvat a kol. (1989) ukázala, že je aktivnější než fyziologický roztok, ale méně aktivní než papaverin. Buvat a kol. (1989) informoval o zkušenostech s intracavernózními injekcemi moxisylytu u pacientů s impotencí u 170 a poukázal na to, že léčivo neiniciovalo, ale usnadnilo erekci indukováním prodlouženého tumescence. Zdůraznili také, že hlavní výhodou léku je jeho bezpečnost. Pouze dva z injekčních pacientů s přípravkem 170 měli prodloužené erekce. Buvat a kol. (1991), ve srovnání s papaverinem a moxisylytem také zjistil, že moxisylyt má méně tendence produkovat fibrózu u kapradin než papaverin (1.3 versus 32%). Pozitivní bezpečnostní aspekty byly zdůrazněny Arvis a kol. (1996), kteří nezaznamenali žádné závažné nežádoucí účinky u mužů 104, kteří byli sledováni v 11 měsících a prováděli samo-administraci přípravku 7507.
Ve srovnávací studii mezi moxisylytem a PGE1, Buvat a kol. (1996) ukázala, že PGE1 byl signifikantně účinnější než moxisylyt (71 versus 50% respondery), zejména u pacientů s arteriogenní dysfunkcí (96 versus 46%). Nicméně, moxisylyt byl významně lépe tolerován než PGE1 což způsobuje méně prodloužených erekcí a méně bolestivých reakcí.
Jako usnadňující léčivo může být moxisylyt vhodnou alternativou pro léčbu ED. Zajímavým vývojem je nitrosylátovaný moxisylyt, který může působit jako kombinovaný donor NO a α1-AR antagonistu (de Tejada a kol., 1999). Klinické studie s touto drogou dosud chybí.
3. Prostaglandin E1 (Alprostadil).
PGE1, intrakraniálně injekčně podávaná nebo podávaná intrauretrálně, je v současné době jedním z nejrozšířenějších léčiv pro léčbu ED (Linet a Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom a kol., 1996; Padma-Nathan a kol., 1997) a byla posouzena řada aspektů jeho účinků a klinického využití (Linet a Ogrinc, 1996; Porst, 1996). V klinických studiích 40 až 70% pacientů s ED reagovalo na intracavernosální injekci PGE1. Důvod, proč značný počet pacientů nereaguje, není znám. Angulo a kol. (2000) charakterizovala reakce na PGE1v lidských trabekulárních hladkých svalových a arteriích penisu, které oba vykazovaly velkou variabilitu v odezvě na PGE1. Zjistili korelaci in vitro odpovědi s klinickou erektilní odezvou a navrhli, že jejich výsledky mohou vysvětlit, proč někteří pacienti reagují a jiní nevedou k intrakavernóznímu PGE1.
PGE1 se metabolizuje v penisu do PHE0 (Hatzinger a kol., 1995), který je biologicky aktivní a může přispět k účinku PGE1 (Traish a kol., 1997a). PGE1 může částečně působit inhibicí uvolňování NA (Molderings a kol., 1992), ale hlavní činností společnosti PGE1 a PGE0 pravděpodobně zvyšuje intracelulární koncentrace cAMP v buňkách hladkého svalstva corpus cavernosum prostřednictvím stimulace EP receptoru (Palmer a kol., 1994; Lin et al., 1995; Cahn a kol., 1996; Traish a kol., 1997a).
PGE1 je známo, že má řadu farmakologických účinků. Například produkuje systémovou vazodilataci, zabraňuje agregaci krevních destiček a stimuluje střevní aktivitu. Systémově podávaný lék byl klinicky použit v omezeném rozsahu. Málo je známo o jeho farmakokinetice, ale má krátké trvání účinku a je značně metabolizováno. Až 70% může být metabolizován v jednom průchodu plic (Gloub a kol., 1975), což může částečně vysvětlit, proč zřídkakdy způsobuje cirkulační vedlejší účinky při intracaverní injekci.
Angulo a kol. (2000) že kombinace PGE1 s S-nitrosoglutathion (SNO-Glu) neustále uvolňoval hladký sval penisu, ať už se uvolnil nebo neuložil PGE1. Navrhli klinickou odpověď na PGE1 může být u některých pacientů omezena specifickým nedostatkem odpovědi hladkého svalstva penisu na PGE1 při zachování schopnosti uvolnit se v reakci na činidla, která aktivují alternativní relaxační dráhy. Kombinace PGE1 a SNO-Glu měly synergickou interakci k uvolnění hladkého svalstva trabekulárního penisu a bylo spekulováno, že tato kombinace může mít významné terapeutické výhody při léčbě mužského ED.
4. Vasoaktivní intestinální polypeptid.
Jak již bylo uvedeno výše, role VIP jako neurotransmiteru a / nebo neuromodulátoru v penisu byla postulována několika výzkumníky, ale jeho význam pro erekci penisu nebyl stanoven (Andersson a Wagner, 1995; Andersson a Stief, 1997). Avšak neschopnost VIP vyvolat erekci, když je injektována intracavernně v silném (Wagner a Gerstenberg, 1988) nebo impotentní muži (Adaikan a kol., 1986; Kiely a kol., 1989; Roy a kol., 1990) naznačuje, že nemůže být hlavním mediátorem NANC pro uvolnění penisu erektilních tkání.
VIP ukázalo, že produkuje širokou škálu efektů. Je silným vazodilatantem, inhibuje kontraktilní aktivitu u mnoha typů hladkého svalstva, stimuluje srdeční kontraktilitu a mnoho exokrinních sekrecí. Stimuluje adenylátcyklázu a tvorbu cyklického AMP (Fahrenkrug, 1993).
Wagner a Gerstenberg (1988) zjistil, že ani ve vysokých dávkách (60 ug) nebyl VIP schopen vyvolat erekci na intrakavernózní injekci u silných mužů. Na druhé straně, při použití ve spojení s vizuální nebo vibrační stimulací, intracavernózní VIP usnadňuje normální erekci.Kiely a kol. (1989) injekčně podávaný VIP, papaverin a kombinace těchto léčiv s intradermálně fentolaminem u dvanácti mužů s impotencí různé etiologie. Potvrdili, že samotný VIP je špatný při vyvolání erekcí lidského penisu. Nicméně, v kombinaci s papaverinem, VIP produkovala penilní tuhost podobnou tuku získanou s papaverinem a fentolaminem. Gerstenberg a kol. (1992) podávali VIP společně s fentolaminem intracavernně pacientům s 52 s erektilní poruchou. Čtyřicet procent pacientů bylo dříve léčeno samotným papaverinem nebo s papaverinem a fentolaminem. Po sexuální stimulaci získali všichni pacienti erekci dostatečnou pro penetraci. Ti pacienti, kteří byli předtím léčeni papaverinem nebo papaverinem / fentolaminem, uvedli, že účinek kombinace VIP byl spíše jako normální koitalový cyklus. Žádný pacient nerozvinul priapismus, fibrózu z těla nebo jakoukoli jinou závažnou komplikaci (Gerstenberg a kol., 1992). Tyto pozitivní výsledky potvrdily i další výzkumní pracovníci (McMahon, 1996; Dinsmore a Alderdice, 1998; Sandhu a kol., 1999). Tím pádem, Sandhu a kol. (1999) že pomocí nového autoinjektoru v dvojitě slepé placebem kontrolované studii u pacientů s 304 s psychogenním ED se u více než 81% pacientů a 76% partnerů projevila zvýšená kvalita života.
VIP podávaná intravenózně může vyvolat hypotenzi, tachykardii a proplachování (Palmer a kol., 1986; Frase a kol., 1987; Krejs, 1988). Plazmatický poločas peptidu je však krátký, což může přispět k tomu, že systémové vedlejší účinky jsou vzácné, když se podávají intracavernně (McMahon, 1996; Sandhu a kol., 1999). Hlavním nežádoucím účinkem se zdálo, že je přechodné spláchnutí obličeje.
Zdá se, že VIP podávaný intracavernně s fentolaminem může být alternativou k lépe stanoveným léčebným postupům s papaverinem / phentolaminem nebo PGE1, ale pro získání spravedlivého zhodnocení výhod a nevýhod této kombinace je zapotřebí více zkušeností.
5. Peptid, který je příbuzný genu calcitoninu.
Stief et al. (1990)demonstrovala CGRP v nervu lidského corpus cavernosum a navrhla jeho použití v ED. V lidských cévách z různých oblastí je známo, že CGRP je silným vazodilatantem. Jeho účinek může být závislý nebo nezávislý na vaskulárním endotelu (Crossman a kol., 1987;Persson a kol., 1991). Peptid uvolnil arteria penisu skotu přímým působením na buňky hladkého svalstva (Alaranta a kol., 1991), což naznačuje, že může mít důležité účinky na vaskulaturu penisu.
U pacientů došlo k intracavernosální injekci CGRP vyvolané zvýšení dávky přívodu arterií penisu, uvolnění kavernózních hladkých svalů, uzavření kavernózního výtoku a erektilní odezvy. Kombinace CGRP a PGE1 může být účinnější než PGE1 sama (Stief a kol., 1991b;Djamilian a kol., 1993; Truss a kol., 1994b).
Jako iniciátor erekce může být CGRP užitečné pro léčebné účely a nemůže být vyloučen jako lék usnadňující léčbu samotný nebo v kombinaci s jinými léky, ale k posouzení jeho potenciálu je zapotřebí více zkušeností.
6. Chlorhydrát linsidominu.
Je rozumné předpokládat, že léky působící prostřednictvím NO mohou být užitečné pro léčbu ED. Linsidomin, aktivní metabolit antianginózního léčiva molsidominu, se domnívá, že působí neenzymatickým uvolňováním NO (Feelisch, 1992; Rosenkranz a kol., 1996), který stimulací rozpustného GC zvyšuje obsah cyklického GMP v buňkách hladkého svalstva a produkuje relaxaci. Linsidomin rovněž inhibuje agregaci krevních destiček (Reden 1990) a v některých zemích je registrován pro léčbu koronárního vazospasmu a koronární angiografie. Bylo zjištěno, že léčivo má plazmatický poločas přibližně 1 až 2 h (Wildgrube a kol., 1986;Rosenkranz a kol., 1996).
Bylo zjištěno, že linsidomin účinně uvolňuje preparáty králíka a lidského corpus cavernosum, které jsou kontrahovány NA nebo ET-1 způsobem závislým na koncentraci (Holmquist a kol., 1992a). V předběžných studiích, Stief et al. (1991a, 1992), A Truss et al. (1994a)studoval účinek linsidominu injikovaného intracorporeálně u impotenčních pacientů a zjistil, že lék vyvolal erektilní odezvu zvýšením arteriálního přítoku a uvolněním kavernózního hladkého svalu. Nebyly zaznamenány žádné systémové nebo lokální vedlejší účinky a žádný pacient neměl prodlouženou erekci. Tyto slibné výsledky nebyly potvrzeny jinými vyšetřovateli (Porst, 1993; Wegner a kol., 1994). Musí být provedena placebem kontrolovaná randomizovaná klinická hodnocení, aby se zjistilo, zda je linsidomin vhodnou terapeutickou alternativou k existujícím lékům dostupným pro intrakorporální injekci.
Jiný donor NO, nitroprusid sodný (SNP), byl podáván intrakorporálně pro léčbu ED, ale ukázalo se, že není účinný (Martinez-Pineiro a kol., 1995; Tarhan a kol., 1996, 1998) a způsobila silnou hypotenzi. Tyto dosti odražené výsledky u dárců NO nevylučují, že léky působící prostřednictvíml-arginin / NO / GC / cGMP může být účinná při léčbě ED (viz níže).
D. Léky pro neintracervenní podání
Drogy, které mohou být podávány jinými způsoby než intrakavernózně, mohou mít několik výhod při léčbě ED (Morales a kol., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Existuje obecně vysoká odpověď na placebo (30 až 50%) na neintracenně podávané léky. Proto jsou placebem kontrolované studie a platné nástroje používané k měření odezvy povinné, aby bylo možné dostatečně posoudit jejich účinky.
1. Organické dusičnany.
Předpokládá se, že nitroglycerin a další organické nitráty způsobují uvolnění hladkého svalstva stimulací rozpustného GC enzymatickým uvolňováním NO (Feelisch, 1992). Bylo zjištěno, že nitroglycerin a dusičnan isosorbidu uvolňují izolované proužky lidského corpus cavernosum (Heaton, 1989).
Transdermální podávání nitroglycerinu je dobře známo při léčbě anginy pectoris. Pozorování, že lokální aplikace nitroglycerinu na penis může vést k erekci odpovídající pohlavnímu styku (Talley a Crawley, 1985) podnítila několik výzkumů o účinnosti tohoto potenciálního způsobu léčby ED.
Owen a kol. (1989) provedla placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie o účinku nitroglycerinové masti aplikované na penis pacientů s impotencí 26 s diagnózou organické, psychogenní nebo smíšené impotence. Ve vztahu k placebu nitroglycerin významně zvýšil obvod penisu u 18 u pacientů s 26 a u pacientů s 7 u 20 zvýšil tok krve v kavernózních tepnách. Hypotenze a bolest hlavy byly pozorovány u jednoho pacienta. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii, Claes a Bart (1989) léčených 26 impotenčním mužům s nitroglycerinovými náplastimi. Pozorovali pozitivní odpověď na nitroglycerin s návratem k uspokojivé sexuální funkci u pacientů s 12 (46%) a určitým zlepšením erektility u 9 (35%). Pouze 1 přípravku 26 zaznamenala obnovení účinnosti pomocí placebových náplastí. Dvanáct pacientů hlásilo během léčby nitroglycerinem mírné až středně závažné bolesti hlavy.
Účinky nitroglycerinové náplasti aplikované na penis byly také zkoumány u pacientů s impotencí 10 Meyhoff a kol. (1992). Zjistili, že při testování v laboratoři dosáhli všichni pacienti erektilní odpovědi. Když se omítka sama podávala, účinnost byla obnovena ve čtyřech, polorozita nedostatečná pro pohlavní styk byla zaznamenána ve dvou, třikrát zvlněná a žádný účinek v jednom. Sedm pacientů si stěžovalo na bolesti hlavy. Byla zjištěna dostatečná erektilní odpověď na stejnou nitroglycerinovou náplast u 5 u pacientů s 17 s poraněním míchy (Sønksen a Biering-Sørensen, 1992).
Porovnání transdermálního nitroglycerinu a intracavernózní injekce papaverinu u pacientů s 28 s lézemi míchy a ED, Renganathan a kol. (1997) že 61% reagoval na nitroglycerin a 93% na papaverin. Devět pacientů mělo komplikace s papaverinem, zatímco jediným vedlejším účinkem transdermálního nitroglycerinu byla mírná bolest hlavy (21%). I když je účinnost omezená a zdá se, že je běžné vedlejší účinky, může být transdermální nitroglycerin účinnou léčbou u vybraných pacientů.
2. Inhibitory fosfodiesterázy.
Projektl-arginin / NO / GC / cGMP se zdá být nejdůležitější pro erekci penisu u některých druhů (viz výše) a nedávné výsledky sildenafilu, selektivní inhibitor specifické pro cGMP PDE5, dále podporují názor, že to může být případu také u lidí (Boolell a kol., 1996a,b). Sildenafil je 4000 krát více selektivní pro PDE5 než pro PDE3, 70 krát více selektivní pro PDE5 než PDE4, ale pouze 10 časově selektivnější pro PDE5 než pro PDE6 (Ballard a kol., 1998; Moreland a kol., 1998, 1999a). Sildenafil se po perorálním podání rychle vstřebává (biologická dostupnost 41%) a má plazmatický poločas 3 až 5 h.
Velké množství placebem kontrolovaných, randomizovaných, dvojitě slepých studií prokázalo, že sildenafil může zlepšit erekci u mužů s ED bez ohledu na to, zda je příčinou psychogenní, organické nebo smíšené faktory (Steers, 1999; Levy a kol., 2000). Vzhledem k tomu, že přípravek PDE5 není omezen na penis, ale může se nalézt i v jiných tkáních, mohou se objevit vedlejší účinky, jako je nazální kongesce, dyspepsie, bolesti hlavy, zácpa tváře a hrudníku a průjem. Možné kardiovaskulární a zrakové vedlejší účinky převládaly v diskusích o bezpečnosti. Absolutní kontraindikace k sildenafilu je použití dusičnanů a několik, ale ne všechny, úmrtí spojené s užíváním sildenafilu bylo přičítáno souběžnému užívání dusičnanů. Na základě dosavadních zkušeností však musí být sildenafil považován za bezpečný léčivý přípravek (Conti a kol., 1999;Steers, 1999; Zusman a kol., 1999).
Sildenafil se jeví jako jeden z nejslibnějších perorálně účinných látek pro léčbu ED. Vysoká míra odpovědí a dobrá tolerance z něj činí atraktivní první alternativu k pacientům, kteří byli dříve považováni za kandidáty na injekční terapii.
Jak již bylo zmíněno dříve, několik dalších selektivních inhibitorů PDE5 je ve vývoji (Meuleman a kol., 1999; Giuliano a kol., 2000c; Noto a kol., 2000; Oh et al., 2000; Rotella a kol., 2000; Stark a kol., 2000), ale množství dostupných klinických údajů pro hodnocení je omezené.
3. Prostaglandin E1.
Vasoaktivní činidla mohou být aplikována topicky na sliznici močové trubice a mohou být zřejmě absorbována do spongiosum korpusu a přenesena do cavernosa. PGE1 (alprostadil) a PGE1/ prazosinem byla prokázána erekce u většiny pacientů s chronickým organickým ED (Peterson a kol., 1998). V prospektivní, multicentrické, dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u pacientů s 68 s dlouhodobým ED z primárního organického původu (Hellstrom a kol., 1996), transuretrálně podávaný alprostadil způsobil úplné zvětšení penisu v 75.4% a 63.6% pacientů hlásilo pohlavní styk. Nejběžnějším nežádoucím účinkem byla bolest penisu, která se projevila u 9.1u na 18.3% pacientů užívajících alprostadil. Nebyly žádné epizody priapismu. V jiné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 1511 mužů s chronickým ED z různých organických příčin, 64.9% úspěšně dosáhl pohlavního styku při užívání transuretrálního alprostadilu ve srovnání s 18.6% u placeba (Padma-Nathan a kol., 1997). Opět nejčastějším nežádoucím účinkem byla mírná bolest penisu (10.8%). Pozitivní zážitky byly také hlášeny Guay a kol. (2000) retrospektivně revidovat pacienty s 270. U mužů, u kterých je zjištěno, že intracavernózní injekce jsou problematické, je snadné intraurethrální podání alprostadilu. Bolest penisu zůstává problémem u mnoha pacientů.
4. K+ Otevírače kanálů.
Několik K+ (pinacidil, cromakalim, lemakalim a nicorandil) ukázaly, že jsou účinné při uvolnění izolované kavernózní tkáně jak u zvířat, tak u člověka a vyvolávají erekci při intracavernózní injekci u opic a lidí (Andersson, 1992; Benevides a kol., 1999). Pouze minoxidil, arteriolární vazodilatátor používaný jako antihypertenzní činidlo u pacientů s těžkou hypertenzí, se zdá, že byl zkoušen u člověka. Minoxidil je prekurzor, který není in vitro aktivní, ale je metabolizován v játrech na aktivní molekulu, minoxidil NO sulfát (McCall a kol., 1983). Bylo prokázáno, že minoxidil-sulfát má vlastnosti K+ otvírač kanálů. Minoxidil je dobře absorbován jak z gastrointestinálního traktu, tak transdermálně, ale jeho biotransformace na aktivní metabolit nebyla u člověka hodnocena. Léčba má poločas v plazmě 3 až 4 h, ale trvání jejích vaskulárních účinků je 24 h nebo dokonce delší.
Ve dvojitě slepé studii byl minoxidil podáván pacientům s neurologickou a / nebo arteriální impotencí u pacientů s 33 a srovnával s placebem (lubrikačním gelem) a nitroglycerinem (2.5 g 10% masti). Minoxidil byl aplikován na penis glans jako 1 ml roztoku 2%. Minoxidil byl ve srovnání s placebem a nitroglycerinem vyšší ve zvyšující se rigiditě penisu a bylo navrženo, že lék může být zvažován pro dlouhodobou léčbu organické impotence (Cavallini, 1991, 1994).
Hlavní vedlejší účinky léku při léčbě hypertenze jsou retence tekutin a soli, kardiovaskulární účinky sekundárně aktivace baroreflexu a hypertrichóza. Nežádoucí účinky nebyly hlášeny, pokud je léčivo používáno k léčbě ED, ale zkušenosti jsou omezené.
Princip K+ otevření kanálů je zajímavé a předběžné zkušenosti s minoxidilem se zdají být slibné, ale pro potvrzení a posouzení účinnosti a nežádoucích účinků léku u pacientů s ED je zapotřebí řízených klinických studií.
5. α-adrenoceptorové antagonisty.
A. Phentolamin.
Časné studie s perorálním fentolaminem ukázaly určitý úspěch u pacientů s nešpecifickou erektilní nedostatečností (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti a Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) považováno za neintracavernózní, "na požádání" podávání fentolaminu slibným přístupem pro léčbu impotence. Becker a kol. (1998) provedla dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii s perorálním fentolaminem 20, 40 a 60 mg u pacientů s ED a vysokou pravděpodobností organogenní etiologie a zjistila, že léčivo je prospěšné. Nebyly zaznamenány žádné závažné komplikace, ale po podání přípravku 60 mg byly pozorovány některé nežádoucí účinky v oběhu.
Podle učebnic (Hoffman a Lefkowitz, 1996), může být použití fentolaminu spojeno se značným rizikem srdečního onemocnění, které vyvolává hypotenzi, tachykardii, srdeční arytmii a ischemické srdeční příhody. Tato opatření se však týkají intravenózního užívání drogy. Ústní fentolamin, v dávkách až do 150 mg, se zdá, že má mírné příznivé hemodynamické krátkodobé účinky u pacientů s městnavým srdečním selháním (Gould a Reddy, 1979; Schreiber a kol., 1979). V dávkách potřebných pro zvýšení erektilní odpovědi (20-40 mg) bylo pozorováno několik nežádoucích kardiovaskulárních účinků (Goldstein, 2000; Goldstein a kol., 2001).
Goldstein (2000) a Goldstein a kol. (2001) přezkoumaly zkušenosti s perorálním fentolaminem u ED a hlásily výsledky velkých multicentrických placebem kontrolovaných pivotních klinických studií fáze III. Průměrná změna v erektilní funkci podle odhadů skóre erektilní funkce byla významně vyšší po použití léčivého přípravku (40 mg a 80 mg) ve srovnání s placebem. Tři až čtyřikrát více pacientů užívajících fentolamin hlášeno, že jsou spokojeni nebo velmi spokojeni ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo. Při dávkách 40u a 80 mg bylo 55 a 59% mužů schopno docílit penetrace vaginální cestou při dosažení penetrace 51 a 53% na pokusu o 75%. Korekce ED nebo zlepšení u méně závažné kategorie dysfunkce se projevila u 53% mužů s dávkou 80-mg a 40% s dávkou 40-mg fentolaminu. Všechny trendy reakce byly stejné bez ohledu na souběžnou léčbu. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly nosní kongesce (10%), bolest hlavy (3%), závratě (3%) a tachykardie (3%). Goldstein (2000) a Goldstein a kol. (2000) dospěl k závěru, že fentolamin je bezpečný, dobře snášen a je účinný při léčení ED. Zda fentolamin je konkurenční alternativou k jiným perorálním lékům ED, je třeba prokázat v komparativních klinických studiích.
b. Yohimbin.
Yohimbin je farmakologicky dobře charakterizován α2-AR antagonista, který byl užíván již více než sto let při léčbě ED (Morales, 2000b). Lék je relativně selektivní pro α2-AR a dokonce i když byly prokázány další akce (Goldberg a Robertson, 1983), lze je demonstrovat pouze v koncentracích, které s největší pravděpodobností nelze získat u člověka. Místo působení yohimbinu jako pro-erektilního činidla pravděpodobně není periferní, jelikož převládající subtyp a-AR v penisu erektilní tkáně je α1-typ (Andersson, 1993) a intracavernosální injekcí dalšího silnějšího α2-AR antagonista, idazoxan, nevytvářil erekci penisu u člověka (Brindley, 1986). U zdravých dobrovolníků, Danjou a kol. (1988) zjistili, že intravenózní infúze yohimbinu neměla erektogenní účinky, což nevylučuje, že perorálně podávaný yohimbin může být účinný. Bylo zjištěno, že plazmatický poločas yohimbinu je 0.6 h (Owen a kol., 1987), zatímco plazmatické účinky léku zvyšující účinek léčiva trvaly u 12 h (Galitzky a kol., 1990). Tato nesrovnalost může být vysvětlena přítomností aktivního metabolitu (Owen a kol., 1987).
Účinky yohimbinu byly zkoumány v kontrolovaných studiích u pacientů s organickými (Morales a kol., 1987), psychogenní (Reid a kol., 1987) a smíšené (Riley a kol., 1989; Susset a kol., 1989) etiologie na jejich impotenci. U nemocných s organickou impotencí byly prokázány marginální účinky léku, tj. 43% (úplná nebo částečná odpověď) na yohimbin a 28% na placebo (rozdíl není významný) (Morales a kol., 1987). Ve studiích stejného provedení byly podobné hodnoty získány u pacientů s psychogenní impotencí, ačkoli tentokrát byl rozdíl mezi aktivní léčbou a placebem významný (Morales a kol., 1987; Reid a kol., 1987). Pozitivní odpovědi u pacientů s impotencí smíšené etiologie byly hlášeny přibližně v jedné třetině případů (Riley a kol., 1989; Susset a kol., 1989).
Křížová dvojitě zaslepená studie u pacientů s impotencí 62, u kterých byla účinnost yohimbinového mastí aplikovaná lokálně na penis srovnávána s účinností placeba, naznačila pozitivní výsledky u podskupiny pacientů (Turchi a kol., 1992), ale v celkové populaci nebyly zjištěny žádné významné účinky.
Bylo zjištěno, že vysoká dávka yohimbinu (36 mg denně) nemá pozitivní účinek v prospektivní, randomizované, kontrolované dvojitě zaslepené, crossover studii u pacientů s 29 se smíšeným typem ED (Kunelius a kol., 1997). Další dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pacientů s 86 bez jasně zjistitelných organických nebo psychologických příčin (Vogt a kol., 1997) ukázala, že yohimbin byl výrazně účinnější než placebo (71 versus 45%), pokud jde o míru odezvy.
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, Montorsi a kol. (1994) že kombinační léčba s yohimbinem a trazodonem byla pro léčbu psychogenní impotence účinnější než placebo. Metaanalýzy ukázaly, že yohimbin je lepší než placebo při léčbě ED (Carey a Johnson, 1996;Ernst a Pittler, 1998).
Jacobsen (1992) v pilotní studii bylo zjištěno, že osm z devíti pacientů s impotencí spojené s antidepresivní léčbou blokátorem zpětného vychytávání serotoninu, fluoxetinem, reagoval příznivě na perorální podávání yohimbinu. Byla prokázána potence účinků yohimbinu antagonistou opioidního receptoru naltrexonem (Charney a Heninger, 1986).
Uvedené nežádoucí účinky yohimbinu, pokud se užívají k jiným účelům než ED, zahrnují zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku, ortostatickou hypotenzi, úzkost, agitovanost a manické reakce (Charney a kol., 1982, 1983; Price et al., 1984). Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s ED jsou obvykle mírné (Morales, 2000b).
Nelze vyloučit, že perorálně podávaný yohimbin může mít příznivý účinek u některých pacientů s ED. Dostupné konfliktní výsledky mohou být přičítány rozdílům v návrhu léku, výběru pacienta a definicích pozitivní odpovědi. Obecně však dostupné výsledky léčby nejsou působivé (Morales, 2000b).
6. Antagonisty opioidního receptoru.
Je dobře zdokumentováno, že chronická injekce opioidů může vést ke snížení libida a impotence (Parr, 1976; Crowley a Simpson, 1978; Mirin a kol., 1980; Abs a kol., 2000), pravděpodobně kvůli hypogonadotropnímu hypogonadismu (Mirin a kol., 1980; Abs a kol., 2000). Za předpokladu, že endogenní opioidy mohou být zapojeny do sexuální dysfunkce, bylo prokázáno, že opioidní antagonisté jsou účinné jako léčba (Fabbri a kol., 1989; Billington a kol., 1990). U anestetizovaných koček způsobila naloxon erekce (Domer et al. (1988)a bylo navrženo, že erekce může být způsobena buď změnami hladin hormonů uvolněných z centrální nervové soustavy, nebo odstraněním reflexního inhibičního tónu v míše nebo sakrálních parasympatických gangliích. Je zajímavé, že naloxon může potlačit erektilní účinky apomorfinu u potkanů (Berendsen a Gower, 1986).
Bylo zjištěno, že intravenózní naloxon nemá žádný vliv na vzrušení u normálních subjektů (Goldstein a Hansteen, 1977). Naltrexon má účinky podobné účinkům naloxonu, ale může být podáván perorálně a má vyšší účinnost a delší trvání účinku (24-72 h) než naloxon. Je dobře absorbován z gastrointestinálního traktu, ale podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu metabolizovanému v játrech a recyklován enterohepatálním oběhem. Hlavní metabolit naltrexonu, 6-β-naltrexon, má také antagonistickou aktivitu opioidního receptoru a pravděpodobně přispívá k účinkům naltrexonu.
V otevřené pilotní studii, Goldstein (1986) že naltrexon (25-50 mg / den) obnovil erektilní funkci u šesti ze sedmi mužů s "idiopatickým" ED. V jedné slepé randomizované studii, Fabbri a kol. (1989) porovnávali naltrexon s placebem u mužů s 30 s idiopatickou erektilní impotencí. Bylo zjištěno, že sexuální výkonnost byla u 11u u pacientů léčených 15 naltrexonem zlepšena, zatímco placebo nemělo významné účinky; libido nebylo ovlivněno a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky. Nežádoucí účinky naltrexonu jsou obecně přechodné a mírné, ale hepatocelulární poranění může být vyvoláno vysokými dávkami.
V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě slepé pilotní studii u pacientů s 20 s idiopatickou, nevaskulární, neurogenní ED, van Ahlen a kol. (1995) nenalezly žádný významný vliv na libido nebo četnost sexuálního styku, ale časné ranní erekce se výrazně zvýšily.
Zvýšená inhibice opioidními peptidy nemůže být vyloučena jako faktor přispívající k neorganickému selhání erekce a že terapie naltrexonem může být v těchto případech užitečným terapeutickým činidlem. Ovšem dobře kontrolované studie, které toto potvrzují, chybí.
7. Agonisté receptoru dopaminu.
Je dobře známo, že dopaminergní mechanismy mohou být zapojeny do regulace mužského pohlavního chování u zvířat (Bitran a Hull, 1987; Foreman a Hall, 1987). Jak bylo diskutováno dříve, apomorfin, agonista dopaminového receptoru, který stimuluje jak dopamin D1 a D2 prokázalo, že indukují erekci penisu u potkanů (Mogilnicka a Klimek, 1977; Benassi-Benelli a kol., 1979), stejně jako v normálním (Lal a kol., 1984) a impotentní (Lal a kol., 1987, 1989) muži. l-Dopa může také stimulovat erekci u pacientů s Parkinsonovou chorobou (Vogel a Schiffter, 1983). Bylo navrženo, že dopamin D2 stimulace receptoru může vyvolat erekci penisu u potkanů, zatímco aktivace D1 receptorů má opačný účinek (Zarrindast a kol., 1992). U opic rhesus, quineloranu, dopaminu D2 receptor agonisty, produkoval erekci penisu (Pomerantz, 1991), což upřednostňuje názor, že2stimulace receptorů je pro tuto odpověď důležitá. To může být také u člověka (Lal a kol., 1989). Klinické studie s selektivní D2 agonista receptoru, quineloran, byly předčasně přerušeny, než mohla být vyhodnocena jeho účinnost.
A. Injekovaný apomorfin.
Lal a kol. (1984) ukázala v placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii na zdravých dobrovolnících, že apomorfin podaný injekčně subkutánně (0.25-0.75 mg) byl schopen vyvolat erekci. To potvrdil Danjou a kol. (1988), což ukazuje, že apomorfin indukoval erekci a potencoval erekci indukovanou vizuální erotickou stimulací. Nebylo žádné zvýšení libida, což bylo v souladu s předchozími pozorováními (Julien a Over, 1984). U pacientů s impotencí 28, Lal a kol. (1989) že 17 reagoval s erekcí po podkožním apomorfinu (0.25-1.0 g); po placebu nedošlo k žádné erekci. Segraves a kol. (1991) také podávali subkutánně apomorfin (0.25-1.0 g) pro osoby s 12 s psychogenní impotencí v dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii. Bylo zjištěno zvýšení dávky v maximálním obvodu penisu. Při 1u u pacientů s 11 byla dosažena erekce přesahující 12 cm.
Nemůže být vyloučeno, že podskupina impotenčních pacientů může mít poškození centrálních dopaminergních funkcí a že princip stimulace dopaminového receptoru může být použit nejen diagnosticky, ale i terapeuticky. Terapeutický potenciál subkutánního apomorfinu se však jeví jako omezen především z důvodu často se vyskytujících vedlejších účinků. Vysoké dávky (tj. Až 5-6 mg u dospělých pacientů) mohou způsobit depresi dýchacích cest av rozsahu nízkých dávek (0.25-0.75 mg), kde lze prokázat účinky na erekci penisu, zvracení, zívání, ospalost, slzení, závratě a závratě (Lal a kol., 1984; Segraves a kol., 1991) může nastat. Navíc apomorfin není účinný perorálně a má krátké trvání účinku. Lal a kol. (1987) že nonrespondery, ale ne reagující, mají nežádoucí účinky. Apomorfin podaný subkutánně se však nezdá, že by měl přijatelný účinek / poměr vedlejších účinků.
b. Perorální apomorfin.
Heaton a spolupracovníci (1995) že apomorfin, absorbovaný ústní sliznicí, bude působit jako erektogenní činidlo. U pacientů s impotencí 12 s osvědčeným erektilním potenciálem, ale bez dokumentovatelného organického onemocnění, apomorfin 3 nebo 4 mg v sublingválním kontrolovaném uvolňování poskytl signifikantně trvanlivé erekce v 67% bez nežádoucích účinků.
Tyto výsledky byly z velké části potvrzeny v randomizovaných dvojitě zaslepených studiích (Padma-Nathan a kol., 1999; Dula a kol., 2000). Ve studiiPadma-Nathan a kol. (1999)byly zkoumány dávky 2u, 4u, 5u a 6u mg s optimálním účinkem (nejlepší účinek a méně nežádoucích účinků) získané s přípravkem 4 mg (apomorfin 58.1% versus placebo 36.6%). Výskyt nauzey (netradiční) s přípravkem 4 mg byl 21.4%. Podobné výsledky byly získány ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studiích, včetně pacientů s hypertenzí (977) (Lewis a kol., 1999).
Rozsáhlé klinické zkušenosti s sublingvální aplikací apomorfinu 2 a 3 mg nedávno vedly k schválení pro klinické použití v několika zemích. Dostupné informace (Heaton, 2000) naznačuje, že sublingvální apomorfin je účinnou a rozumnou alternativou pro pacienty s ED.
8. Trazodon.
Trazodon je "atypické" antidepresivní činidlo, chemicky a farmakologicky odlišné od ostatních současně dostupných antidepresiv (Haria a kol., 1994). Lék selektivně inhibuje centrální absorpci 5-HT a zvyšuje obrat mozkového dopaminu, ale nezabrání perifernímu zpětnému vychytávání NA (Georgotas a kol., 1982). Ukázalo se také, že trazodon blokuje receptory pro 5-HT a dopamin, zatímco jeho hlavní metabolit m-CCP má agonistickou aktivitu u 5-HT2C receptory (Monsma a kol., 1993). Tento metabolit indukuje erekci u potkanů a selektivně zvyšuje spontánní spalovací frekvenci kavernózních nervů (Steers a de Groat, 1989). Způsob účinku trazodonu v depresi není zcela pochopen; má výrazný sedativní účinek. Trazodon má sérový poločas asi 6 h a je značně metabolizován (Haria a kol., 1994).
Ukázalo se, že trazodon a jeho hlavní metabolit vykazují α-AR blokující účinek v izolované lidské kavernózní tkáni (Blanco a Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada a kol., 1991b). Krege a kol. (2000) ukázal, že trazodon má vysokou až středně vysokou afinitu k lidskému α1- a α2-ARs, a že lék nerozlišuje mezi podtypy α1- a α2-AR. Aktivní metabolit m-CCP se zdá, že nemá významné periferní účinky.
Orálně podávaný trazodon byl spojen s priapismem u silných mužů (Azadzoi a kol., 1990) a se zvýšenou noční erektilní aktivitou u zdravých dobrovolníků (Saenz de Tejada a kol., 1991b). Při intracavernickém podání pacientům s impotencí způsobil trazodon tumescence, ale ne úplnou erekci (Azadzoi a kol., 1990). Intraverzální trazodon působil jako α-AR antagonista, ale nebyl tak účinný jako papaverin nebo kombinace papaverinu a fentolaminu (Azadzoi a kol., 1990). Byly hlášeny pozitivní klinické zkušenosti s tímto léčivem (Lance a kol., 1995). U dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií u pacientů s odlišnou etiologií ED však nebylo možné prokázat žádný účinek trazodonu (150-200 mg / den) (Meinhardt a kol., 1997; Enzlin a kol., 2000).
I když informace z randomizovaných kontrolovaných klinických studií nepodporují názor, že trazodon je účinnou léčbou pro většinu mužů s ED, může být droga alternativou u některých úzkostných nebo depresivních mužů.
9. Agonisté receptoru melanokortinu.
Melanotan II je cyklický neselektivní agonista melanokortinového receptoru a injekčně podkožně se ukázal být silným iniciátorem erekce penisu u mužů s neorganickým ED (Wessels a kol., 1998, 2000). Avšak zívnutí / protahování a v některých případech těžká nevolnost a zvracení omezily jeho použití. Nicméně princip agonismu melanokortinového receptoru s subtyp selektivními léky je novou a potenciálně užitečnou terapeutickou možností.
V. Závěry
Důležitá role centrálního nervového systému pro mechanismy erekce je uznávána. Páteřní a supraspinální regulace erektilního procesu zahrnuje několik vysílačů, včetně dopaminu, serotoninu, noradrenalinu, oxidu dusnatého a peptidů, jako je oxytocin a ACTH / α-MSH, ale je ještě jen částečně známá. Podrobná znalost těchto systémů bude důležitá při objevení nových farmakologických látek pro léčbu ED. Dokonce i když se výzkum soustředil hlavně na periferní cesty erekce a vedl k uznání převážně organické základny pro ED, je třeba dále zkoumat různé kroky v neurotransmisi, šíření impulsů a intracelulární transdukci nervových signálů v hladkých svalů penisu. Pokračující studie interakcí mezi různými vysílači / modulátory mohou být základem pro nové kombinované terapie. Zvýšená znalost změn v tkáních penisu spojených s ED může vést k většímu porozumění patogenetickým mechanismům ak prevenci poruchy.
Poděkování
Tato studie byla podpořena Švédskou radou lékařského výzkumu (Grant 6837) a Lékařskou fakultou Univerzity v Lundu.
Poznámky pod čarou
↵1 Adresa pro korespondenci: K.-E. Andersson, Oddělení klinické farmakologie, Lund University Hospital, S-22185 Lund, Švédsko. E-mailem: [chráněno e-mailem]
- Zkratky:
- ED
- erektilní dysfunkce
- ACTH
- adrenokortikotropní hormon
- a-MSH
- a-melanocyt stimulujícího hormonu
- AR
- adrenoceptor
- cGK
- cyklická GMP-dependentní protein kináza
- CGRP
- peptidu příbuzného s kalcitoninovým genem
- NE
- oxid dusnatý
- NOS
- syntázy oxidu dusnatého
- eNOS
- endoteliální NOS
- iNOS
- indukovatelné NOS
- nNOS
- neuronální NOS
- ET
- endotelinu
- GABA
- y-aminomáselné kyseliny
- GC
- guanylylcyklázy
- HO
- heme oxygenase
- 5-HT
- 5-hydroxytryptamin, serotonin
- IP3
- inositol 1,4,5-trisfosfát
- KATP
- adenosin trifosfát-dependentní K kanál
- KCa
- kalcium-dependentní kanál K
- MLC20
- regulační podjednotky lehkého řetězce myosinu
- MLCK
- myosin lehké řetězové kinázy
- MPOA
- mediální preoptickou oblast
- NA
- Noradrenalinu
- NANC
- nonadrenergní, noncholinergní
- l-NÁZEV
- NG-nitro-l-argininu
- m-CPP
- 1- (3-chlorfenyl) -piperazin
- NMDA
- N-methyl-d-aspartát
- PDE
- fosfodiesterázy
- PVN
- Paraventrikulární jádro
- PG
- prostaglandin
- PHM
- peptid histidin methionin
- sGC
- rozpustná guanylylcykláza
- SNO-Glu
- S-nitrosoglutathion
- TFMPP
- N-trifluormethylfenyl-piperazinu
- TX
- thromboxanu
- VIP
- vazoaktivního intestinálního polypeptidu
- YC-1
- 3- (5'-hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazol
Reference
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
;
