Norepinefrin mozku znovu objevený ve výzkumu závislostí (2008)

Dlouho bylo podezření, že norepinefrin mozku (NE) hraje důležitou roli v závislosti, ale tento pohled byl v posledních letech do značné míry zastíněn prominentní pozorností na jiné mozkové systémy, které se podílejí na závislosti, jako je dopamin a glutamát, a ještě více nedávno, orexin (1, 2). Nicméně, nové studie začaly zvrátit tento trend tím, že poskytly přesvědčivé důkazy o důležitosti NE v závislosti, jak dokládají články 2 v aktuálním vydání (Schank et al., Zachariou et al.).

Včasné studie NE a závislost se zaměřily na opiáty a opiáty. Opiáty silně inhibují impulsní aktivitu neuronů NE locus coeruleus (LC) a abstinence opiátů silně aktivuje tyto buňky, což vede k názoru, že LC hraje důležitou roli při zneužívání opiátů. Léze LC nebo její projekce však nemají žádný vliv na fyzické nebo averzivní příznaky akutního vysazení opiátů (3, 4). Vysoce zvýšená aktivita neuronů LC během vysazení má jistě důsledky pro chování, ale tyto důsledky zůstávají nejasné.

Nedávné studie ukázaly, že NE neurony jiné než LC jsou důležité při zneužívání opiátů. Stimulace beta adrenoceptoru v jádru lůžka stria terminalis (BNST) je tedy kritická pro averzivitu abstinence opiátů; tato NE pochází primárně z medulárních buněk A1 a A2 NE, ne z LC (4). Bylo zjištěno, že tento stejný vstup NE a receptor v BNST je kritický pro úzkost vyvolanou stresem (5), což naznačuje, že averzivita abstinenčního opiátu může souviset s úzkostí vyvolanou abstinenčním stavem (viz číslo 1 znázorňující vstup NE do BNST).

 

Obrázek 1

Schematické znázornění NE projekcí BNST v mozku krysy a následné výstupy z BNST do jiných oblastí limbického systému. V případě abstinence opioidů, aktivace NE neuronů v NTS a A1 buněčných skupinách zvyšuje uvolňování NE ...

Méně studií zkoumalo postižení mozku při zneužívání stimulantů. Jeden článek v tomto čísle rozšiřuje analýzu NE a závislost na psychostimulant zneužívání, a některé ze stejných témat se jeví jako pro zneužívání opiátů. Akutní kokain působí kromě svých dobře známých účinků na posilování a posilování také jako silný anxiogenní prostředek (6). Schank a kol. (pg * tohoto problému) používá elegantní, nedávno vyvinutou knock-out myš s dopaminem-beta-hydroxylázou (DBH), která ukazuje, že centrální NE je nezbytná pro tuto úzkost vyvolanou kokainem. Tento zvířecí model postrádá enzym DBH, který je nezbytný pro tvorbu NE z dopaminu. Pomocí standardního testu úzkosti (zvýšené plus bludiště) výzkumníci zjistili, že knockout DBH nevykazuje úzkostnou reakci na akutní injekci kokainu, zatímco myši divokého typu. Důležité je, že úzkost u těchto knockoutů DBH může být zachráněna podáváním DOPS, sloučeniny, která může být konvertována na NE bez potřeby DBH a bez změny hladin dopaminu. V neobvyklém, ale silném kroku ve studii knockout, výzkumníci poté potvrdili výše uvedené výsledky s farmakologickými manipulacemi u myší divokého typu, což ukazuje, že inhibitor DBH disulfiram nebo antagonista beta adrenoceptoru propranolol, ale nikoli antagonisty alfa1 nebo alfa2 adrenoceptorů, produkovaly podobný výsledek chování. Tyto studie tedy ukazují, že anxiogenní účinky kokainu jsou způsobeny alespoň částečně účinkem NE působícím na beta adrenoceptory. Tyto výsledky jsou v souladu s mnoha předchozími nálezy, které spojují zvýšenou mozkovou příhodu s úzkostí. Důležité je, že tyto výsledky se také podobají zjištěním, že zvýšená úzkost při vysazení opiátu nebo kokainu závisí na stimulaci beta receptoru (7). Jak autoři zdůrazňují, tato úzkost vyvolaná abstinencí může být bodem, kdy jejich nálezy jsou pro klinickou léčbu nejrelevantnější. Protože vyhýbání se abstinenčním příznakům je hnacím faktorem relapsu během abstinence, léčba, která omezuje úzkost spojenou s NE, může prodloužit abstinenci a snížit relaps. Tento závěr je v souladu s předchozími zjištěními, že opětovné zahájení hledání kokainu vyvolané stresem je také blokováno léčbou antagonistou beta adrenoceptorů (8).

Tento vztah mezi úzkostí akutního kokainu a úzkostným ústupem kokainu je zpočátku paradoxní - proč by akutní kokain vyvolal reakci, která se podobá reakci na stažení kokainu? Stanovení buněčných substrátů těchto noradrenergicky zprostředkovaných úzkostných reakcí bude důležitou prací do budoucna. Bez ohledu na buněčný mechanismus, který je základem těchto úzkostných reakcí, jsou významné, protože ilustrují další paradoxní otázku, která může poskytnout pohled na důležité aspekty zneužívání kokainu. Akutní kokain kromě své hedonické a posilující činnosti vyvolává úzkost, tj. Odezvu podobnou abstinenci. Touha vyhnout se úzkosti spojené s abstinencí může vést k touze a požití kokainu, což vyvolá další úzkost a opět spojenou touhu. Podobná úzkost vyvolaná akutním odnětím kokainu a kokainu tak může vyvolat pozitivní cyklus zpětné vazby, který může být základem některých zákeřnějších a klinicky důležitých aspektů zneužívání kokainu. To naznačuje, že léčba úzkosti spojené s akutním kokainem a kokainem může být klinicky přínosná.

Jednou z nesporných otázek v této studii je to, že NE působí na potlačování úzkosti nebo stresu souvisejících reakcí na kokain. Předchozí práce ukazuje, že rozšířená amygdala je dobrou možností, zejména BNST. Delfs et al (4) ukázala, že stimulace beta adrenocceptoru v BNST je kritická pro averzivitu akutního abstinenčního opiátu a asociovaným zdrojem NE je medulární neurony A1 a A2. Následné studie ukázaly, že tato stejná cesta je nezbytná pro obnovení navození kokainu nebo hledání opiátů vyvolané stresem (9). Jak je uvedeno výše, tato stejná cesta je také silně spojena se stresovými reakcemi vyvolanými úzkostí (5). Tak jsou medulární NE projekce do rozšířené amygdaly důležitě zapojeny do těchto reakcí úzkosti / stresu spojených s relapsem léků. Jedním z důležitých rozšíření studie Schank et al by bylo zjistit, zda je tato cesta také zapojena do anxiogenních účinků akutního kokainu; takové zjištění by dále navázalo vazby mezi úzkostí spojenou s akutním kokainem a abstinencí a zaměřilo výzkum na další objasnění mechanismů a léčby těchto úzkostných reakcí.

Jak bylo uvedeno výše, jedním z významných nevyřešených problémů je to, jak kokain a opioidy produkují změny v neuronech NE, aby se změnily související behaviorální reakce na stres a úzkost. Stres a úzkost mají dobře definovanou a širokou souvislost s drogovou závislostí, od urychlení relapsu až po faktor zranitelnosti ve vývoji závislosti. Pochopení molekulárních adaptací produkovaných návykovými léky v NE neuronech má proto potenciál odhalit molekulární cíle pro rozvoj terapií pro kontrolu závislosti. V tomto svazku dokument Zachariou et al (*) učinil v tomto směru důležitý krok. Na základě dobře zavedeného vztahu mezi změnami aktivity adenylylcyklázy (AC), neuronální aktivity NE a chronického morfinu indukovaného abstinenčního syndromu tito autoři použili myši s genetickou delecí ve dvou ze tří izoforem AC, které jsou aktivovány vápníkem / kalmodulinem, AC1 a AC8. Kromě toho byla zkoumána myš, u které došlo k dvojité deleci AC1 a AC8. Ačkoliv nálezy s AC1 + AC8 knock out myší (KO) se zdají být částečně kompenzovány kompenzačními změnami, jediná delece každého isozymu produkovala konzistentní fenotyp, který byl relativně rezistentní vůči účinkům chronického morfinu, včetně sníženého abstinenčního chování naloxonu, sníženého chování a snížené potenciace. bazálních výpalů a forskolinem indukovaného vypalování LC NE neuronů. Dále byl u myší AC1 a AC8 KO oslaben vývoj tolerance v LC neuronech na inhibici mu opioidy. Důležité je, že akutní analgetický účinek morfinu a vývoj tolerance na morfinem indukovanou analgezii byly u všech tří genotypů KO nedotčeny. Tato data pěkně potvrzují úlohu AC při regulaci morfinu indukovaného abstinenčního syndromu a asociace mezi aktivitou AC a abstinencí morfinu.

Snad nejdůležitější aspekt Zachariou et al. je při prvním pokusu o screening vzorců genové exprese v LC pro potenciální korelace abstinence morfinu. To je skličující úkol z mnoha důvodů, včetně tkáňové a individuální behaviorální heterogenity. Porovnání profilu morfinu indukovaných změn v genové expresi mezi genotypy, které vykazují odlišné fenotypové behaviorální a elektrofyziologické reakce na chronický morfin, však může umožnit identifikaci morfinu indukovaných změn spojených s abstinencí. Bohužel, zatímco tento první statečný pokus o takové široké genetické profilování LC neuronů identifikoval zajímavé rozdíly mezi genotypy, z nichž mnohé byly v souladu s očekáváními založenými na dřívějších studiích, neodhalily malý počet jasných kandidátů na cíl v budoucnu. studie. Při zpětném pohledu je možná příliš optimistické očekávat, že i impozantní databáze vytvořená v této zprávě bude obsahovat dostatečné informace k identifikaci kritických společných faktorů regulujících komplexní chování, jako je odnětí opiátů; zejména s ohledem na to, že použitý genetický model byl konstitutivní delecí genu kódujícího isozym AC a že delece byla v celém mozku a ne specifická pro LC. Řešením je samozřejmě to, že tato zpráva je důležitým prvním krokem v budoucích studiích s použitím dalších genetických přístupů k další izolaci a hodnocení složek genomu, které mohou silně regulovat abstinenční odezvu indukovanou chronickými opioidy.

Poznámky pod čarou

Reference