Ann NY Acad Sci. Autorský rukopis; dostupné v PMC 2011 Jul 22.
Publikováno v posledním editovaném formuláři:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Ann. NY Acad Sci
Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.
Abstraktní
Zdůrazňuje jeden z hlavních faktorů zneužívání drog, zejména v případě relapsu a chování při hledání drog. Mechanismy, které jsou základem interakce mezi stresem a zneužíváním drog, jsou však nejasné. Po mnoho let se studie zaměřily na úlohu dopaminergního systému odměňování při užívání drog. Naše výsledky ukazují, že zvýšená dopaminergní aktivita je indukována senzibilizací léků a různými stresory prostřednictvím potenciace cesty ventrální subikulum-nucleus accumbens (NAc). I když je role systému NE ve stresu dobře známa, jeho zapojení do zneužívání drog je méně pozorné. Tento přehled zkoumá různé mechanismy, kterými stresory mohou modulovat cestu ventrální subikulum-akumulace, a jak tyto modulace mohou vyvolat změny v behaviorální odpovědi na podávání léků. Zejména se zaměříme na dvě hlavní aferenty na NAc, basolaterální amygdalu a ventrální subikulum hippocampu a jejich interakce se systémem locus coeruleus-norepinefrin.
Výzkum patofyziologie zneužívání drog se tradičně zaměřuje na dopaminergní systém odměňování ve vývoji závislosti, se zvláštním důrazem na nervové změny v oblastech citlivých na odměny, které jsou indukovány během závislosti, relapsu a abstinence. 1, 2. Předpokládá se, že opakované podávání návykových látek vyvolává patologickou reakci v nervové soustavě, která se podílí na zpracování přirozené odměny, a mechanismy, které jsou základem těchto alostatických změn, byly předmětem rozsáhlého výzkumu. 3. Mesolimbický systém tvořený částečně ventrální tegmentální oblastí (VTA) a nucleus accumbens (NAc) je nedílnou součástí okruhu odměn mozku. Mezolimbický dopamin se podílí na zpracování přírodních odměn a odměn souvisejících s drogami, zprostředkovává hedonické aspekty odměňujících podnětů. 4a působí jako učební signál pro posílení chování 5. Byl navržen model pro změny mozku, ke kterým dochází během vývoje závislosti, což vysvětluje přetrvávající zranitelnost vůči relapsu, a to i po ukončení užívání drog. Opravdu, léky-indukované modifikace v synaptické plasticitě v mesolimbickém systému, obzvláště VTA a NAc, a možná role dopaminových receptorů ve vývoji těchto neuroadaptations, byli ohnisko několika studií. Ukázalo se, že modulace excitační synaptické transmise v limbických oblastech během a po expozici léčiva hraje významnou roli v relapsu léků a opětovném zahájení léčby. 1. Morfologické i synaptické změny několika typů neuronálních buněk v limbických oblastech mozku mohou být tedy odpovědné za dlouhodobou závislost na chování při řízení plasticity. 6. Nyní je dobře prokázáno, že nejtěžší fází léčby drogové závislosti není stažení drog, ale prevence relapsu 7, 8. Relaps k drogové závislosti je obvykle spojován s touhou, která doprovází chování při hledání drog. Bylo navrženo, že i po týdnech, ne-li měsících stažení, se závislí stanou citlivými na environmentální podněty spojené s drogami, které působí jako vnější podněty pro touhu po drogách. 9-11.
Jedním z mnoha faktorů, o nichž je známo, že přispívají k relapsu užívání drog, je stres. Mnohé klinické studie a studie na zvířatech prokázaly převládající úlohu při zneužívání drog a relapsu 12. Mechanismy, na nichž je tento vztah založen, však zůstávají nejasné. Stres a psychostimulanty křížově senzitivizují se stresem vedoucím ke zvýšené citlivosti na psychostimulanty a naopak. Jeden společný rys, že podíl stresu a senzibilizace na drogách je jejich silná závislost na kontextu. Vskutku, zvířata vystavená stresoru ve specifickém kontextu vykazují změny chování ve stejném kontextu 13, 14a psychostimulační senzibilizace je větší, když jsou zvířata testována ve stejném prostředí, ve kterém bylo léčivo dodáno 15, 16. Oblast, která byla zapojena do procesů závislých na kontextu, je ventrální subikulum hippokampu (vSub). VSub se podílí na podmíněnosti strachu závislé na kontextu 17 stejně jako další procesy související s kontextem 18-20. VSub je také klíčovou strukturou ve fyziologické reakci související se stresem 21 a hyperdopaminergní odpověď na amfetamin 22, 23. Další klíčovou strukturou související se stresem je basolaterální amygdala (BLA). Neuronální aktivita v amygdale je silně ovlivněna akutními stresory, chronickým stresem a podmíněnými averzivními podněty. 24, 25. Synaptická plasticita uvnitř amygdaly je také ovlivněna vystavením stresu 26. Důležité je, že BLA se také podílí na relapsu drog, zejména integrací vlivů stresu na paměť související s drogami. 27. Navíc BLA poskytuje silný vstup do vSub 28. Tento přehled se zaměří na tyto dvě hlavní afenzity na NAc a popíše jejich možnou roli v relapsu drog, chování při hledání drog a jejich vztahu ke stresu.
Systém odměn dopaminu
Nyní je dobře známo, že mesolimbické dopaminergní neurony mají různé stavy aktivity. Dopaminergní neurony mohou být rozděleny do dvou skupin na základě jejich aktivity: spontánně aktivní, odpovídající populační aktivitě DA neuronů a inaktivních neuronů 29. Z DA neuronů, které střílí spontánně, je pozorováno, že střelba existuje ve dvou režimech aktivity: pomalém, nepravidelném „tonickém“ střelném vzoru a prasklém „fázovém“ vzoru 30, 31. Vzplanutí vzplanutí se spouští vnějšími stimuly souvisejícími s odměnou při vzhůru chovaných zvířatech nebo stimulací aferentů 5, 22. Jedním z hlavních eferentů mesolimbického DA systému je NAc. Nepravidelná aktivace střelby bude tedy modulovat tonické hladiny DA v NAc, zatímco vzplanutí vzplanutí zprostředkuje velký fázový přechodný vrchol dopaminu v synapse 32. Tyto dva způsoby vypalování jsou indukovány různými typy aferentů k VTA. Aktivita pálení je řízena uvolňováním glutamátu ve VTA pedunculopontine tegmentum (PPTg). 32, 33, zatímco vypalování populace, které zprostředkovává uvolňování dopaminu v toniku, je indukováno aktivací nepřímé cesty sestávající z vSub-NAc-ventral pallidum-VTA (Obrázek 1). Tato cesta byla potvrzena schopností kynurenicacidu vstřikovaného do NAc a lokální injekcí muscimolu / baklofenu (specifické agonisty GABA).A / B receptory) ve ventral pallidum k blokování účinků aktivace vSub na odpalování DA neuronů 32. Je zajímavé, že tyto dva způsoby střelby fungují synergicky, aby navodily vhodnou reakci na chování. Ukázali jsme tedy, že počet DA neuronů, které střílí spontánně, určuje počet buněk, které mohou být zapáleny do výbuchu. 22. Proto stimuly, které zvyšují aktivitu vSub, zvyšují amplitudu odezvy DA systému na konkrétní fázovou událost.
Ventrální subikulum a relaps stresu / léku
VSub je primární výstup hipokampu, který posílá projekce do mnoha oblastí souvisejících s limbikou, zejména NAc 34. VSub je zapojen do různých procesů závislých na kontextu, jako je například strach 17, 19, zánik 35senzibilizace na léky 12 a stresu 36.
Studie ukázaly, že inaktivace vSub snižuje kokain a navození cue vyvolané navrácení, což zdůrazňuje důležitost vSub v chování při hledání drog 37. Senzibilizace léků byla navržena pro modelování touhy po drogách, ke které dochází během procesu závislosti 38 a mohou hrát významnou roli při opětovném zahájení a recidivě u subjektů abstinujících léky. Je známo, že kontext hraje velkou roli v recidivě vůči chování při užívání drog 37. Senzibilizace léčiva je popsána jako opakované podávání psychostimulancií, jako je kokain nebo amfetamin, což má za následek zvýšenou reakci na následné jednorázové podávání léčiva. 39. Tato senzibilizace chování byla porovnána se zvýšenou touhou po drogách pozorovanou u lidí užívajících drogy 38. Senzibilizace chování na amfetamin je přinejmenším částečně způsobena zvýšeným mesolimbickým DA neuronovým pohonem, který je závislý na vSub-NAc dráze. Ve skutečnosti inaktivace vSub u potkanů senzibilizovaných na amfetamin obnovuje aktivitu populací DA na bazální hladiny a eliminuje behaviorální hyperreaktivitu na amfetamin 23. Senzibilizace kokainu navíc vyvolává dlouhodobou potenciaci v vSub-NAc dráze závislé na aktivaci D1 receptorů. 40. Všechny tyto studie podporují podstatnou úlohu vSub při senzibilizaci na léčiva.
Drogy zneužívání se zabývají podobnými oblastmi mozku, jako jsou ty, které jsou zapojeny do reakce na stres. Stres může být definován jako hrozba pro udržení homeostatické rovnováhy a stresová reakce indukující adaptivní změny modulované faktory prostředí. 41. Mnoho studií prokázalo rostoucí úlohu vSub v různých stresových reakcích 42. Hippokampální léze je tedy spojena se zvýšenými plazmatickými hladinami adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a kortikosteronu za podmínek stresoru 43a snížený práh stresu u zvířat 44. Jedním z hlavních stresových reakcí vSub je snížení, prostřednictvím multisynaptických drah, reakce osy hypotalamus-hypofýza-adrenální (HPA) na stres 45. Kromě toho bylo prokázáno, že další oblasti spojené s limbickým systémem, jako je prefrontální kortex, amygdala a NAc, regulují HPA osu 45. To naznačuje, že limbické informace mohou ovlivnit aktivitu homeostatických systémů a dysfunkční integrace stresu může zahrnovat dysregulaci v tomto obvodu.
Systém locus coeruleus-norepinefrin (LC-NE) je jedním z hlavních systémů zapojených do stresu. Ve skutečnosti se ukázalo, že faktor uvolňující kortikotropin, hormon, který vyvolá uvolnění ACTH během stresu, aktivuje systém LC-NE v reakci na specifické problémy. 46. Tudíž in vivo 47 a in vitro 48 studie ukázaly, že podávání CRF vyvolalo zvýšení rychlosti střelby LC současně se zvýšením efluxu NE 47. VSub obdrží prominentní NE inervaci z LC 49a NE může produkovat aktivaci vSub neuronů 50. U potkanů je vSub popsán jako mající nejvyšší hustotu beta-adrenergních receptorů v tvorbě hipokampu 51. Aktivace beta adrenergních receptorů uvolňováním NE do vSub může tedy vyvolat silný modulační účinek zvýšením odezvy na glutamátergní aferentní vstup do vSub 52, 53.
Stres a zneužívání drog mají mnoho společných rysů; zejména schopnost indukovat uvolňování dopaminu i norepinefrin v limbických oblastech 54 a jejich silné spojení s kontextem, což implikuje vSub. Kromě toho stres stresuje s psychostimulanty. Tak zvíře vystavené stresoru bude vykazovat zvýšenou citlivost na amfetamin, když je vystaveno následnému podání léku, a naopak 16. Ukázali jsme, že akutní stres způsobený protokolem o zátažném stresu vyvolaném přípravkem 2h indukoval zvýšení populační aktivity ve VTA a že toto zvýšení je zvráceno infuzí tetrodotoxinu (TTX) sodíkového kanálu ve vSub. 55. Protokol 2hr, který byl použit v předchozí studii, popsal, že indukuje behaviorální senzibilizaci na amfetamin. 56. Zvýšená aktivita populace VTA tedy probíhá ve shodě se senzitizovanou behaviorální odpovědí na amfetamin; odpověď, která je také obrácena inaktivací vSub 55.
Celkově vzato tato data ukazují, že hyperaktivita DA popsaná po vystavení stresu nebo senzibilizaci psychostimulancií je způsobena zvýšením tonického vypalování neuronů VTA DA a je závislá na hyperaktivitě v cestě vSub-NAc. Aktivace vSub norepinefrinem by mohla být jedním z možných mechanismů, které jsou základem hyperaktivity v vSub efferentní cestě k NAc.
Norepinefrin a relaps stresu / léku
Norepinefrin (NE) je jedním z nejhojnějších neurotransmiterů v mozku a hraje významnou roli v selektivní pozornosti 57 všeobecné vzrušení 58a stres59, 60. Systém norepinefrin pochází většinou z locus coeruleus a, jak je popsáno výše, má ústřední úlohu v odezvě na stresory. Velké množství stresorů tak zvýší aktivitu střelby LC neuronů 61 stejně jako zvýšení obratu NE v mnoha projekčních oblastech LC 62. Úloha NE ve zneužívání drog byla dlouho opomíjena, protože systém dopaminu a odměny byl ve většině studií v této oblasti zaměřen. Uvádí se však, že uvolňování NE má vliv na obnovení chování při hledání drog 63. Ukázalo se, že systém LC-NE je aktivován během vysazování léků 64 a bylo navrženo, že část výztužných vlastností návykové drogy morfin pochází zčásti z její schopnosti snižovat uvolňování NE vyvolané stresem a úzkost spojenou s tímto uvolňováním. 65. Kromě toho farmakologické studie používající agonisty alfa2 adrenergních autoreceptorů zdůraznily úlohu NE při stresu navozené obnově léčiv. 66a alfa-2adrenergní antagonisté indukují zvýšení lokomoční aktivity závislé na dopaminu 67.
Kromě přímé aktivace systému LC-NE mohou stresory aktivovat další struktury, které projektují na LC, jako například BLA. Důležité je, že jedna struktura, která hraje významnou roli v emocionální složce stresové reakce, je BLA 68. Stresové stimuly, jako je šlapání nohou nebo ocasní špička, tedy indukují aktivaci amygdaly 69, 70. Synaptická plasticita uvnitř amygdaly je také ovlivněna různými stresory 24, 26. Navíc, chronické, stejně jako akutní stresory indukovaly zvýšení aktivity BLA neuronů 71. Modulace aktivity LC neuronů pomocí BLA je však nepřímá, prostřednictvím aktivace centrálního jádra amygdaly (CeA) a jádra lože stria terminalis (BNST), které indukují uvolňování CRF v dendritických perikerulárních oblastech 72. BLA tak vysílá excitační vstupy do CeA 70, strukturu, která pak aktivuje systém LC-NE uvolněním CRF 48. Vztah mezi systémem LC-NE a BLA je vzájemný. Kromě vyslání nepřímé projekce do LC přijímá BLA přímé aferentní projekce z lokusu coeruleus a uvolňování NE pomocí LC moduluje aktivitu BLA neuronsvia alfa-a beta-adrenergních receptorů 73 (Obrázek 2).
BLA hraje také důležitou roli v relapsu k chování, při němž dochází k hledání léků, protože inaktivace tohoto jádra ovlivňuje podmíněné obnovení bez modulace účinku podávání léčiva. 74. Navíc, studie o odpojení ukázala, že existuje silná interakce mezi dopaminergním systémem a BLA indukujícím vypalováním neuronů z NAc, které podporují chování při hledání odměny. 75.
Bylo popsáno, že vstupy z BLA a vSub konvergují na stejné NAc neurony 28. Rovněž byly popsány vzájemné vazby mezi BLA a vSub 28 což naznačuje, že BLA a vSub mohou vzájemně spolupracovat nezávisle na jejich konektivitě v NAc. Jak bylo uvedeno výše, vSub je navržen tak, aby zprostředkovával účinky stresu částečně prostřednictvím cesty vSub-NAc. Navíc vSub přijímá četné vstupy z oblastí souvisejících se stresem, jako je systém LC-NE, stejně jako BLA 28. Nedávno jsme zjistili, že stimulace systému LC-NE a BLA aktivuje neuronální aktivitu vSub 50a jak akutní, tak chronické stresory vyvolávají zvýšení aktivity těchto dvou vstupů 24, 76. Jedna hypotéza, která je základem pro senzibilizaci léčiva a jeho modulace stresory, může tedy zahrnovat aktivaci dráhy vSub-NAc systémem LC-NE a / nebo BLA vedoucí ke zvýšení aktivity populace DA, která zprostředkovává zvýšenou behaviorální odpověď na psychostimulancia. .
Proč investovat do čističky vzduchu?
Relaps k chování hledajícímu drogy závisí na složitém souboru faktorů: environmentální kontext zapojující vSub, cue indukované obnovení zahrnující BLA a stresové události aktivující rozšířený nervový okruh včetně vSub a BLA. Stresové události a zneužívání drog mají společné substráty. Oba indukují senzibilizaci, což je kontextově závislá událost, která zahrnuje hyperaktivaci mesolimbického DA systému. VSub je klíčová struktura, která hraje významnou úlohu při koordinaci reakce na stresové události a při hledání drogy. Je známo, že vSub, zejména cesta vSub-NAc, je zodpovědný za hyperaktivitu systému DA v reakci na stresor a senzibilizaci na léky. Tato struktura přijímá dva hlavní vstupy, o nichž je známo, že jsou aktivovány různými stresory a jsou zapojeny do chování při hledání drog: systém LC-NE a BLA.
Pro lepší pochopení toho, jak může podávání léků vyvolat relapsy léků a chování při hledání léků, je důležité studovat patofyziologické změny, ke kterým dochází v systémovém obvodu stres-vSub-limbic. Takové informace jsou důležité pro vedení budoucí farmakoterapie a léčby závislosti, a to prostřednictvím farmakologické intervence v jedné nebo více strukturách této soustavy, jako je vSub nebo BLA.
Reference