Fadok JP, Darvas M., Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLoS ONE 5 (9): e12751. dva: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
Absolvent programu 1 v neurobiologii a chování, Univerzita Washington, Seattle, Washington, Spojené státy americké,
Oddělení biochemie 2 a Lékařský institut Howarda Hughesa, Washingtonská univerzita, Seattle, Washington, Spojené státy americké
Neurotransmiter dopaminu (DA) je nezbytný pro učení v Pavlovově kondici podmíněnosti paradigma známá jako strach zesílená strach (FPS). Myši, které postrádají schopnost syntetizovat DA, se nedokáží naučit souvislost mezi podmíněným stimulem a strachem vyvolávajícím zápěstím. Dříve jsme prokázali, že obnovení syntézy DA na neurony ventrální tegmentální oblasti (VTA) bylo dostatečné k obnovení FPS. Zde jsme použili cílově selektivní přístup k obnově viru k určení, které mezokortikolimbické oblasti mozku, které obdrží DA signalizaci z VTA, vyžadují DA pro FPS. Ukazujeme, že pro dlouhodobou paměť FPS je zapotřebí obnovit syntézu DA pro bazolaterální amygdala (BLA) a nucleus accumbens (NAc). Tato data poskytují klíčový pohled na obvody závislé na dopaminu, které se podílejí na tvorbě paměti související s strachem.
Úvod
DA je syntetizována neurony v diskrétních jádrech v mozku, včetně hypotalamu, čichové baňky a ventrálního středního mozku [1]. DA neuronů ve VTA projektu ventrálního středního mozku na limbické oblasti mozku, které jsou důležité pro kondici strachu, jako je prefrontální kůra, hippocampus, amygdala a NAc [1], [2], [3]. V souladu s rolí DA v podmínkách strachu je rychlost spalování DA neuronů pozměněna stimuly vyvolávajícími strach, stejně jako signály, které předpovídají averzivní výsledky [4], [5], [6]. Navíc, v odezvě na strašné podněty nebo stresové situace se hladiny DA zvyšují v několika limbických oblastech mozku [7], [8], [9], [10], [11] a farmakologické a genetické manipulace s funkčními funkcemi DA mohou narušit učení v paradigmech ovlivňujících strach [12], [13], [14], [XNUMX].
V kondici Pavlovského strachu je neutrální podmíněný podnět, jako je světlo, spárován s averzivním nepodmíněným podnětem, jako je například noha. Po tréninku samotná prezentace podmíněného podnětu vyvolává odpovědi na strach [3]. FPS je běžně používaná paradigma Pavlovského strachu, při níž je učení posuzováno nárůstem akustické nálady [15]. Dříve jsme prokázali, že DA neurony ve VTA jsou dostatečné pro učení v paradigmatu FPS [12]. Dále jsme prokázali, že DA v BLA je dostatečná k vytvoření krátkodobé paměti (STM), ale ne dlouhodobé paměti (LTM), sdružování náhodných šoků. Ze zbývajících cílů VTA DA neuronů dostává NAc největší inervaci a byl proto hlavním kandidátským místem pro tvorbu LTM pro FPS [2].
Velká literatura podporuje roli DA v rámci NAc pro asociativní učební procesy v odměňování založené paradigmy [16]. V současné době není jasné, zda je DA v NAC také důležitá pro učení v Pavlovově kondici. Studie však ukázaly, že hladiny DA v NAc vzrůstají v reakci na strašné podněty a předpovědi [10]. Navíc je NAc silně inervován BLA [16], [17], jádrem nezbytným pro kondicionování strachu a DA usnadňuje funkci neuronů jak v NAc, tak v BLA [18], [19], [20], [21 ]. Proto je možné, že propojení mezi signalizací BLA a NAc a signalizací DA v obou těchto oblastech je zapotřebí pro Pavlovianovu stabilizaci strachu.
Abychom zjistili, zda je DA v NAC a BLA pro LTM v Pavloviánském strachu podmíněn potřebou DA, jsme použili myší model s deficitem dopaminu (DD), který postrádá schopnost syntetizovat DA v důsledku vložení loxP-ohraničeného transkripčního / translačního zastavení kazety v genu tyrosinhydroxylázy (Thfs) [22]. V přítomnosti Cre rekombinázy může být signalizace DA selektivně obnovena do specifických cílových oblastí reaktivací alely Thfs odstraněním zastavovací kazety. Použili jsme retrográdně přenosný virus, který exprimoval Cre rekombinázu, aby selektivně obnovil DA buď samotný NAc, nebo jak NAc, tak BLA. Naše výsledky ukazují, že DA v NAc a BLA je dostatečné pro stanovení LTM pro FPS.
výsledky
Obnova TH u virem zachytávaných DD myší
K určení toho, kde je v mozku DA nezbytné pro tvorbu LTM pro FPS, byla funkce DD obnovena u DD myší injekcí CAV2-Cre rekombinázy. Tento virus selektivně infikuje neurony a je retrográdně transportován z místa injekce [23]. Je-li injektován do cílového jádra DA neuronů u DD myší, bude tento virus přenášen zpátky do DA neuronů ventrálního středního mozku, kde excividuje zastavenou kazetu, čímž se reaktivuje gen Th, obnoví produkci TH a umožňuje produkci DA pouze na vybrané cíle [22]. Tuto techniku jsme použili ve dvou samostatných kohortách myší. Protože NAc je největším cílem DA neuronů VTA [2], předpokládáme, že toto jádro může být kritické pro tvorbu LTM pro FPS; proto byly dvoustranné injekce CAV2-Cre provedeny do NAc v jedné kohortě. Testovali jsme také hypotézu, že DA může být požadována v několika cílech VTA pro LTM. Pro provedení této zkoušky byly provedeny dvoustranné injekce do NAc a BLA myší DD.
Imunohistochemie byla použita k potvrzení obnovení funkce TH u DD myší s injekčním virem (obrázek 1). Jak bylo očekáváno, byl přítomen silný signál pro TH v NAc kontrolních myší, které společně lokalizovaly transportér DA (DAT) (obrázek 1A-D). TH byl rovněž detekován u BLA kontrolních myší (obr. 1E); avšak imunoreaktivita DAT byla v BLA velmi nízká, a proto není ukázána. Imunohistochemie byla prováděna také na mozkové tkáni z neindukovaných DD myší (obrázek 1 F-J). V NAc (Obrázek 1F, G) nebyl detekovatelný TH signál, přesto bylo přítomno zbarvení DAT (obrázek 1H, I). BLA u DD myší byla také z velké části zbavena barvení TH (obrázek 1J).
Obrázek 1
Selektivní obnovení TH u myší DD, které byly zachráněny virem.
Imunohistochemie myší DD myší s injekcí NAc prokázala, že TH byl ve velkém rozsahu obnoven NAc (obrázek 1K-N). Ve BLA myší DD myší injekcí NAc nebyla pozorována žádná detekovatelná TH (obrázek 1O). Dvojitá záchrana na NAc a BLA měla za následek robustní signál pro TH v NAc (Obrázek 1P-S) a silný TH signál v BLA (Obrázek 1T). Tyto údaje ukazují, že virová injekce CAV2-Cre byla vysoce účinná při obnově exprese TH specifické pro injekční oblasti mozku.
Abychom potvrdili, že virové záchranu TH vedlo k obnově DA u injekčně podaných DD myší, jsme kvantifikovali DA, DA metabolity a norepinefrin pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC, tabulka 1). Pro tento experiment jsme provedli záchranu v NAc nebo amygdaly, abychom také zjistili, zda záchrana TH v jednom cíli DA projekcí ovlivní hladiny DA v jiné neinjektivní oblasti. Zjistili jsme, že DD myši s deplecí dopaminu měly v kontrolní hladině NAc a 0.51% v kontrolní úrovni amygdaly 1.39% kontrolních hladin DA. NAc-zachráněné DD myši měly hladiny DA, které byly 34.0% kontroly v NAc; avšak hladiny DA v amygdálce byly stejné jako hladiny DD bez injekce (1.57%). Amygdala-zachráněné DD myši měly hladiny DA v amygdii, které měly 38.4% kontroly, ale hladiny DA v NAc byly stejné jako hladiny DD nezachycené (0.46%). Tyto výsledky demonstrují, že viry zprostředkované záchrany TH vedou ke zvýšení hladiny DA ve vstřikovaných cílových oblastech DD myší.
Navíc injekce viru do NAc nebo amygdaly nevedla ke zvýšení hladin DA v jiném cíli. Konečně, protože TH je exprimován v noradrenergních neuronech DD myší [24], [25], připisujeme malé množství TH pozorované v IHC BLA u myší DD noradrenergním axonům. Přítomnost norepinefrinu v BLA u nezachraných DD myší byla potvrzena HPLC (tabulka 1).
Tabulka 1
HPLC Kvantifikace DA, NE a DA metabolitů.
Dopamin je vyžadován v NAc a BLA pro dlouhodobou paměť
Strachem potencované leknutí je formou pavlovovského podmiňování, ve kterém podmíněný podnět vyvolává zvýšení akustické úlekové reakce [15]. Aby se zajistilo, že selektivní obnova DA pouze na NAc, nebo pouze na NAc a BLA, nezhorší samotnou akustickou úlekovou reakci, byly pro kontroly a zachráněné DD myši vytvořeny křivky úlekové odezvy (obrázek 2A). Dvoucestná analýza rozptylu opakovaných měření (RM ANOVA) odhalila významný vliv intenzity zvuku (F(4,172) = 37.1, p<0.01), ale žádnou skupinu podle interakce léčby. Poruchy funkce DA mohou také způsobit rozdíly v senzomotorickém hradlování, které by mohly zhoršit FPS [15], [26]. Pro analýzu senzomotorického hradlování byly všechny myši testovány na více úrovních v paradigmatu prepulzní inhibice (PPI) (obrázek 2B). Byl zjištěn významný vliv intenzity prepulsu (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01), ale žádná skupina podle interakce léčby. Tyto výsledky ukazují, že selektivní záchrana DA signalizace do NAC nebo NAc a BLA, způsobená našimi experimentálními manipulacemi, nezměnila akustickou úlekovou reakci nebo senzomotorické hradlování. Obrázek 2 Obnovení DA do NAc i BLA je dostatečné pro LTM pro FPS. Myši byly podrobeny paradigmatu podmiňování strachu (obrázek 2C). Během tréninku bylo myším poskytnuto 30 pokusů, ve kterých byl 10sekundový světelný signál spárován s mírným šokem do nohy (0.5 s, 0.2 mA). Krátkodobá paměť (STM) byla testována 10 minut po tréninku a LTM byla testována o 24 hodin později. Před kondicionováním nebyly mezi skupinami žádné významné rozdíly. Po tréninku byl STM zcela obnoven u DD myší s obnovením NAc a BLA. STM u DD myší s injekcí NAc byl narušen, ale tento účinek nebyl významný; měly však významně menší LTM než kontrolní myši (p<0.05; Bonferroniho posttest). LTM byl zcela obnoven na kontrolní hladiny u DD myší injikovaných bilaterálně do NAc i BLA. Mezi skupinami nebyly žádné významné rozdíly v behaviorální reakci na šok do nohy (obrázek 2D). Tato data ukazují, že DA v NAc a BLA je dostatečné pro usnadnění LTM pro FPS.
Diskuse
Zdá se, že DA podporuje konsolidaci a tvorbu LTM v klíčových limbických oblastech mozku, jako je amygdala, NAc a hipokampus [27], [28], [29] a předchozí studie naznačily, 13]. Dříve jsme prokázali, že DA je rozhodující pro stabilizaci stopy paměti v paradigmatu FPS [12]. Navíc obnovení funkce DA na mezokorticolimbický obvod vycházející z VTA stačilo k obnovení STM a LTM pro FPS, přesto obnovení pouze BLA obnovilo STM [12]. Avšak místa DA akce vyžadovaná pro formování LTM v tomto typu učení nebyla známa. Zde prokazujeme, že obnovení DA syntézy na NAc a BLA je dostatečné pro LTM pro FPS. Zjistili jsme také, že obnovení neuronů TH na DA, které vyčnívají do NAc, nebylo tak účinné při záchraně STM jako obnovení BLA [12] nebo obnovení jak BLA, tak NAc. To naznačuje, že NAc může být důležitější pro formování LTM než STM.
Jedním z možných upozornění na přístup k virové obnově je to, že DA neurony mohou poslat kolaborativní projekce na více než jeden cíl. Například vnášení viru do NAc by mohlo obnovit TH, a tím i DA, na BLA. Naše imunohistochemické výsledky naznačují, že DA neurony inervující NAc jsou odlišné populace od těch, které inervují BLA, protože injekce viru v jedné oblasti mozku zvyšují barvení TH pouze v této oblasti. Výsledky HPLC posilují tento argument, protože úrovně DA jsou zvýšeny v NAc NAc-zachráněných DD myších a ne v amygdale. Tato zjištění jsou v souladu s řadou studií, které zkoumaly heterogenitu DA neuronů založených na projekčním cíli [30], [31], [32], [33].
Obvody a mechanismy, které jsou základem potřeby DA v NAC a BLA pro Pavloviánovu obavu, zůstávají nevyřešené. Zajímavé je, že BLA posílá projekce NAc [16], [34] a tyto synapse mohou podstoupit dlouhodobé potenciování, klíčový buněčný korelace učení a paměti [35]. Navíc DA usnadňuje LTP v BLA a NAc [18], [21]. Takže během Pavlovského kondice podmíněnosti je možné, že DA v BLA usnadňuje glutamatergickou pyramidovou buněčnou aktivitu [19], [20], [36], včetně buněk, které projevují NAc [34], zatímco DA v NAc usnadňuje LTP BLA na synapse NAc, čímž se podporuje tvorba LTM. Určení přesného časování událostí závislých na DA v BLA a NAc pro FPS zlepší naše chápání tohoto procesu.
Materiály a metody
Etické prohlášení
Všechny myši byly ošetřeny v souladu s pokyny stanovenými národními zdravotnickými institucemi a postupy s myší byly schváleny Komisí pro péči a používání institucí pro zvířata (2183-02).
Zvířata a ošetření
DD myši byly generovány podle popisu [22]. Stručně, myši DD (Thfs / fs; DbhTh / +) nesou dvě inaktivované tyrosinhydroxylázové (Th) alely, které mohou být podmíněně aktivovány Cre rekombinázou. DD myši mají jednu intaktní alelu dopaminové β-hydroxylázy (Dbh) a jednu alelu Dbh s cílenou inzercí genu Th pro umožnění normální produkce norepinefrinu [24], [25]. Kontrolní zvířata nesou alespoň jednu intaktní alelu Th a jednu intaktní Dbh alelu. Myši a samice byly podrobeny testování chování mezi věkem 2-6 měsíců. Všechny myši byly umístěny v cyklu 12 12 (světle: tmavý) v prostředí s řízenou teplotou s jídlem (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) a voda k dispozici ad libitum. Všechny experimenty v chování byly prováděny během světelného cyklu. Vzhledem k tomu, že myši DD jsou silně hypofage, byly denně injektovány (intraperitoneálně) přípravkem 3, 4-dihydroxy-L-fenylalanin (L-Dopa) v dávce 50 mg / kg v objemu 33 μl / 10 [25]. Po injekci viru byly DD myši udržovány s každodenními injekcemi L-Dopy, dokud nemohou dostatečně jíst bez další léčby L-Dopou.
Virové injekce
Isofluran (1.5-5%) - anestetizované myši byly umístěny do stereotaktického přístroje (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Pro obnovení funkce Th genu v samotném nucleus accumbens byl injektován rekombinantní CAV2-Cre virus (titrovaný na částice 2.1 × 1012 / ml) dvakrát (souřadnice v mm: 1.7 před Bregma, 0.75 boční až střední, 4.75 ventrální k Bregma; 0.5 μl / hemisféra) na DD a kontrolní myši. Pro dvojité obnovení DA na NAc a BLA byl virus CAV2-Cre injektován bilaterálně do NAc, jak je uvedeno výše, a BLA (souřadnice v mm: 1.5 posterior k Bregma, 3.25 boční až střední, 5 ventral k Bregma, 0.5 μl / hemisféra) u DD a kontrolních myší. Podrobný popis tohoto virového vektoru byl publikován [22]. Viry byly injikovány za dobu 10-min za použití injekční stříkačky 32 (Hamilton, Reno, NV) připojené k mikroinfúzní pumpě (WPI, Sarasota, FL). Kontrolní myši z samotné NAc a dvojité záchranné kohorty byly sestaveny do jedné skupiny a nelišily se v žádném parametru chování.
Zařízení
Zvukové útlumové komory (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) byly použity pro měření inhibice prepulze, reakce na překvapení a strach zesílení, jak je popsáno [12]. Maximální amplituda odezvy byla použita pro výpočet inhibice prepulze, reakce na náruk, strach zesílení a reakce na šok. Hladiny zvuku byly ověřeny pomocí čtečky zvukových úrovní (RadioShack, Fort Worth, TX). Byla použita kalibrační jednotka k zajištění integrity odečtů odezvy na náraz (San Diego Instruments, San Diego, CA). Osvětlení 8-watt bylo namontováno na zadní stěně nárazové skříňky a použilo se jako tága.
Křivky odezvy startle
Po životním období 5-min byly zvířatům představeny série pokusů 10 se stupněmi zvukových impulzů: od null, ve kterém nebyl žádný zvuk, k 105 dB, s ITI 30 sec. Všechny zvukové impulsy byly 40 msec.
Inhibice před impulsem
Hodnota PPI byla měřena podle [12]. Stručně, po uplynutí doby návyku myši byly prezentovány pomocí testů 5, 40-msec, 120-dB a pulzních testů. Myši byly poté prezentovány studiemi 50 buď s pokusem o vyděšené pulzové studii, jednou ze tří studií prepulze (5, 10 a 15-dB nad pozadím) nebo s nulovým studiem, ve kterém nebyl zaznamenán žádný akustický podnět. Inhibice předpulsů byla vypočtena pro každou hladinu prepulzu podle následujícího vzorce:% inhibice = [(průměrná ustaraná odezva na prepulzní studii / průměrná utrpěná odezva na pulzním testu) × 100].
Strach zesílený strach
Všechny myši byly testovány s použitím paradigmatu FPS 3-den, jak je popsáno [12]. Stručně, na počátku byla myším dána pseudonáhodně uspořádaná série studií 20, rozdělená rovnoměrně mezi podezření a nevýhody. V den 2 myši dostaly 30 párování (2 min znamenají ITI) 10-sec cue světla s 0.2-mA, 0.5-sek footshock. Myši byly potom umístěny do jejich domovních klecí po dobu 10 min před testováním krátkodobé paměti. V den 3 bylo hodnoceno LTM. Následující vzorec byl použit k výpočtu strach-zesíleného utrpení:% potentiation = [průměr odezvy na testy cue / průměr odezvy na ne-cue pokusy-1) × 100].
Imunohistochemie
Myší tkáňové myši bylo připraveno pro histologickou analýzu s použitím standardních technik, jak je popsáno [12]. Volně plovoucí koronální úseky (30 μm) byly imunologicky zbarveny protilátkami králičími anti-TH (1 2000, Millipore) a potkanými anti-DAT (1 1000, Millipore). Sekundární protilátky byly buď Cy2- nebo Cy3- konjugované (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotografie byly pořízeny se vzpřímeným mikroskopem (Nikon).
Vysoce výkonná kapalinová chromatografie
Myši byly usmrceny Beuthanasií (250 mg / kg) a potom byly mozky odstraněny a umístěny na ledově mrazivou mramorovou desku. Pomocí myší mozkové matrice (Activational Systems, Warrren, MI) byly přes NAc nebo amygdaly odebrány plátky tloušťky 1-mm. Potom byly odebrány tkáňové razníky (průměr 1-mm), umístěny do mikrocentrifugačních zkumavek 1.7 ml a rychle zmrazeny v kapalném dusíku. Vzorky byly uchovávány při teplotě -80 ° C, dokud nebyly odeslány na analýzu v Dry Ice to Neurochemistry Core Lab (Venderbilt University Center for Molecular Neuroscience Research).
Statistické analýzy
Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru GraphPad Prism (La Jolla, Kalifornie).
Poděkování
Děkujeme Larrymu Zweifelovi za užitečné komentáře k rukopisu, Glendě Froelickové a Albertovi Quintanovi o histologii a Valerie Wall pro údržbu kolonií myší. Děkujeme také Dr. Miguelovi Chillonovi (Vektorová výrobní jednotka CBATEG na Universitat Autonoma of Barcelona) pro CAV2.
Poznámky pod čarou
Konkurenční zájmy: Autoři prohlásili, že neexistují žádné konkurenční zájmy.
Financování: Toto šetření bylo částečně podpořeno Howard Hughes Medical Institute, Public Health Service, National Research Service Award, T32 GM07270, od National Institute of General Medical Sciences and NIH National Institutes of General Medical Sciences 'Grant 4 R25 GM 058501- 05. Financující subjekty neměly žádnou roli v designu studií, sběru a analýze dat, rozhodnutí o publikování nebo přípravě rukopisu.
Reference
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopaminové neuronové systémy v mozku: aktualizace. Trendy Neurosci. 2007; 30: 194-202. [PubMed]
2. Pole HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Neurony ventrální tegmentální oblasti v naučeném chování a pozitivní výztuži. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289-316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiologie podmíněnosti Pavlovského strachu. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897-931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Fázická excitace dopaminových neuronů v ventrální VTA pomocí škodlivých podnětů. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894-4899. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. Elektrofyziologická charakterizace dopaminergních neuronů ventrální tegmentální oblasti v průběhu diferenciálního pavlovského strachu, který je ovlivňován při vzestupu králíka. Behav Brain Res. 1999; 99: 169-179. [PubMed]
6. MUDr. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain dopaminergní neurony a striatální cholinergní interneurony kódují rozdíl mezi odměnou a averzními událostmi v různých epochách pravděpodobnostních klasických podmíněných studií. J Neurosci. 2008; 28: 11673-11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Diferenciální účinek stresu na uvolňování in vivo dopaminu v striatu, nucleus accumbens a mediální frontální kůře. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminergní inervace amygdaly je vysoce citlivá na stres. J Neurochem. 1999; 72: 1088-1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Selektivní aktivace přenosu dopaminu v jádře jádra accumbens stresem. Brain Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektivní reakce nucleus accumbens core a shell dopaminu na averzně podmíněné kontextuální a diskrétní stimuly. Neurovědy. 2001; 108: 91-102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopaminové D2 receptorové mechanismy ve vyjádření podmíněného strachu. Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102-111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamin je nezbytný pro podmíněnou léčbu strachu. J Neurosci. 2009; 29: 11089-11097. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbické dopaminergní cesty v podmínkách strachu. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301-320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Systémová blokáda dopaminových receptorů typu D2 usnadňuje zánik podmíněného strachu u myší. Naučte se Mem. 2005; 12: 399-406. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
15. Koch M. Neurobiologie strachu. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107-128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Síť odměn Cortico-Basal Ganglia: mikroobvody. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
17. McGaugh JL. Amygdala moduluje konsolidaci vzpomínek na emocionálně vzrušující zážitky. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1-28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopaminová brána indukuje LTP v laterální amygdale tím, že potlačuje inhibici dopředného dopadu. Nat Neurosci. 2003; 6: 587-592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamin moduluje excitabilitu bazolaterálních amygdálních neuronů in vitro. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598-1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Specializovaná podtřída interneuronů zprostředkovává dopaminergní zprostředkování funkce amygdaly. Neuron. 2005; 48: 1025-1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotorické stimulátory a plasticita neuronů. Neurofarmakologie. 2004; 47 (Suppl 1): 61-79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD a kol. Rekombinázou zprostředkovaná rekonstrukce nigrostriatálního dopaminu u myší s deficitem dopaminu zvráti hypofágii a bradykinezi. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8858-8863. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Preferenční transdukce neuronů psími adenovirovými vektory a jejich účinný retrográdní transport in vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283-2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT a kol. Chování krmení u myší s deficitem dopaminu. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138-12143. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Myši s deficitem dopaminu jsou silně hypoaktivní, adipsické a apagické. Buňka. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Zvířecí modely nedostatečného senzorimotorického hradlování: co víme, co si myslíme, že víme, a co doufáme brzy vědět. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185-204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulace paměťové konsolidace pomocí bazolaterální amygdaly nebo shell nucleus accumbens vyžaduje souběžnou aktivaci receptoru dopaminu v obou oblastech mozku. Naučte se Mem. 2005; 12: 296-301. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
28. Manolo F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Role podtypů dopaminových receptorů, D1 podobný a D2 podobný, v subregionech nucleus accumbens, jádru a skořápce, na konsolidaci paměti v jednorázovém inhibičním úniku úkol. Naučte se Mem. 2009; 16: 46-52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamin řídí perzistenci dlouhodobé paměti. Věda. 2009; 325: 1017-1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B a kol. Jedinečné vlastnosti mesoprefrontálních neuronů v rámci dvojitého mezokorticolimbického dopaminového systému. Neuron. 2008; 57: 760-773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Vlastnosti a opioidní inhibice mezolimbických dopaminových neuronů se liší podle cílové polohy. J Neurosci. 2006; 26: 2788-2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO a kol. Kappa opioidy selektivně kontrolují dopaminergní neurony, které vyčnívají do prefrontální kůry. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938-2942. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midazní dopaminové neurony: projektivní cíl určuje trvání akčního potenciálu a inhibici receptoru dopaminu D (2). J Neurosci. 2008; 28: 8908-8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Amygdala modulace konsolidace paměti: interakce s jinými mozkovými systémy. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 539-552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA závislost na kortikostriatální plasticitě amygdaly. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 341-346. [Článek zdarma PMC] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopaminem zprostředkovaná modulace potenciálu amygdaly vyvolané zápachem během pavlovské kondicionace. Příroda. 2002; 417: 282-287. [PubMed]
;
