Prefrontální / akumulální katecholaminový systém zpracovává vysokou motivační schopnost (2012)

Přední Behav Neurosci. 2012: 6: 31. Epub 2012 Jun 27.

Klíčová slova: motivace, emoce, salience, norepinefrin, dopamin, prefrontální kortex, mesoaccumbens

Motivační motivace a mesoaccumbens

V posledních dvou desetiletích dosáhla teorie motivace zásadní důležitosti pro psychologii a neurovědu. Teorie motivační motivace byla klíčovou křižovatkou na cestě k tak důležitému vývoji. Motivace motivační motivace vzrostla v 1960s, když několik nových realizací o mozku a motivaci vedlo mnoho psychologů a behaviorálních neurovědců k odmítnutí jednoduchých teorií disků a disků. Specifické alternativní teorie byly vyvinuty ve formě motivačních motivačních teorií (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Tři biopsychologové významně přispěli k jeho rozvoji. Bolles (1972) navrhla, aby jednotlivci byli motivováni očekáváním pobídek, nikoliv pohony nebo omezením jízdy. Motivační očekávání, které Bolles nazýval S – S^* asociace, byly v podstatě naučeny očekávání hedonické odměny, nerozeznatelné od kognitivních předpovědí. V souladu s tím se prediktivní neutrální podnět (S), jako je světlo nebo zvuk, spojil s opakovaným párováním s následnou hedonickou odměnou (S^*), jako je chutné jídlo. S způsobila očekávání S^*. S byl z hlediska Pavlovovských procesů učení podmíněný podnět (CS nebo CS +) a S^* nepodmíněný stimul (UCS).

Bindra (1974, 1978) uznal, že očekávání by mohla být důležitá pro kognitivní strategie pro získání odměny, ale navrhla, že CS za odměnu skutečně evokuje stejný motivační motivační stav, který je obvykle způsoben samotnou odměnou v důsledku klasického kondicionování. Vzdělaná asociace nezpůsobuje pouze očekávání odměny. To také způsobuje, že jednotlivec vnímá CS jako hedonickou odměnu, a nechá CS motivovat motivaci stejně jako původní hedonickou odměnu. To znamená, že CS přebírá specifické motivační vlastnosti, které obvykle patří S^* a tyto motivační vlastnosti jsou specificky motivačními vlastnostmi. Všimněte si, že to platilo nejen pro odměnu S^*, ale také pro bolestivé S^* motivace, která by byla založena na strachu nebo trestu vlastnosti. Toates (1986) upravil názory Bolles – Bindra naznačující, že stavy fyziologického vyčerpání by mohly zvýšit motivační hodnotu jejich cílových stimulů. To vede k multiplikativní interakci mezi fyziologickým deficitem a vnějším stimulem, která určovala stimulační hodnotu stimulu. Signály fyziologického deficitu však nevedou přímo k motivovanému chování, ale jsou schopny zvětšit hedonický dopad a motivační hodnotu skutečné odměny (S^*) a také hedonická / pobídková hodnota prediktivních podnětů pro odměnu (CS). Kolem 1990 byl navržen model pobídkové motivace (Berridge et al., 1989; Berridge a Valenstein, 1991), která následovala pravidla Bindra – Toates pro podmíněné pobídky, ale identifikovala oddělitelné mozkové substráty pro „sympatie“ odměny versus „toužící“ stejnou odměnu. „Lízání“ je v podstatě hedonický dopad - mozková reakce, která je základem smyslového potěšení, vyvolaného okamžitým přijetím odměny, například sladké chuti (bezpodmínečné „sympatie“).

„Chtít“ nebo motivační význam je motivační hodnota stejné odměny (Berridge a Robinson, 1998), motivační hodnotu stimulu, nikoli jeho hedonický dopad. Důležitým bodem je, že „sympatie“ a „touha“ obvykle jdou společně, ale za určitých okolností mohou být rozděleny, zejména určitými manipulacemi s mozkem. “Liking” bez “chtít” moci být produkován, a tak moci “chtít” bez “sympatie”.

Motivace může být pojmově popsána jako kontinuum, po kterém mohou podněty buď posílit nebo potrestat reakce na jiné podněty. Podněty, které posilují, se nazývají odměňování a ti, kteří trestají averzivní (Skinner, 1953). Odměna a averze popisují dopad, který má podnět na chování, a poskytuje motivační vlastnosti, a tak je schopen navodit motivační motivaci.

Motivační salience model zdůraznil hlavní roli dopaminu (DA) fungovat jako mechanismus mozku motivačních procesů. Potlačení DA ponechává jednotlivcům téměř bez motivace k příjemnému pobavení: jídlo, sex, drogy atd. (Ikemoto a Panksepp, 1999; Naranjo et al., 2001; Berridge, 2004; Salamone a kol., 2005). Narušení mesolimbických DA systémů prostřednictvím neurochemických lézí DA dráhy, které se promítají do nukleus accumbens (NAc) nebo léky blokujícími receptory, dramaticky snižuje motivační pobídku nebo „chtějí“ jíst chutnou odměnu, ale nesnižuje emoční výrazy obličeje „sympatie“ za stejnou odměnu (Pecina et al., 1997; Berridge a Robinson, 1998).

DA má rozhodující roli v motivační kontrole. Jeden typ neuronu DA kóduje motivační hodnotu, vzrušenou odměnou událostí a inhibovanou averzivními nebo stresujícími událostmi (Bromberg-Martin et al., 2010; Cabib a Puglisi-Allegra, 2012, pro recenze). Tyto neurony podporují mozkové systémy pro hledání cílů, hodnocení výsledků a hodnotové učení. Většina DA neuronů je aktivována stimulačními metodami předpovídajícími odměnu a chybami predikce kódové obousměrné odměny (tj. Lepší, než se očekávalo / horší, než se očekávalo) u lidí, opic a potkanů ​​(Ikemoto a Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Ačkoli diskrétní averzivní stimuly, jako jsou vzduchové šmouhy, hypertonický fyziologický roztok a elektrický šok, indukují aktivační reakce v malém podílu neuronů DA v bdělých zvířatech (Guarraci a Kapp, 1999; Joshua a kol., 2008; Matsumoto a Hikosaka, 2009), většina DA neuronů je deprimována averzivními podněty (Ungless et al., 2004; Jhou et al., 2009). Tato variabilita odezvy ukazuje, že zaznamenané buňky jsou součástí různých nezávislých obvodů (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin a kol., 2010). Druhý typ DA neuronu kóduje motivační význam, vzrušený jak odměňujícími, tak i averzivními událostmi (Bromberg-Martin et al., 2010).

Důkazy naznačují, že různé skupiny DA neuronů přenášejí motivační signály odlišným způsobem (Matsumoto a Hikosaka, 2009) a mesokortikolimbický DA systém může být složen z odlišných obvodů, z nichž každý je modifikován odlišnými aspekty motivačně relevantních podnětů, založených na DA projekcích na zprostředkujících pozitivních podnětech zprostředkovaných mediálním shellem NAc, na DA projekcích na mpFC ovlivněných averzivními stimuly a projekcí na NAc laterální skořápka ovlivněná odměňujícími a averzivními podněty, pravděpodobně odrážejícími slabost (Lammel et al., 2011). Ukázalo se, že neurony VTA DA mohou používat strategii konvergentního kódování pro zpracování jak pozitivních, tak negativních zkušeností, intimní integraci s narážkami a environmentálním kontextem (Wang a Tsien, 2011).

Mezolimbický dopaminergní systém, který vyčnívá z těl neurálních nervových buněk z ventrální tegmentální oblasti (VTA), je primárním článkem v dráze odměny (Wise, 1996, 2004). Vydání DA však není nutné pro všechny formy učení se odměn a nemusí být vždy „líbeno“ ve smyslu vyvolávání potěšení, ale je důležité, aby se cíle staly „hledanými“ ve smyslu motivačních akcí k jejich dosažení ( Robinson a Berridge, 1993, 2003; Berridge a Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

Řada důkazů podporujících roli DA v motivačních vlastnostech podnětů vychází z paradigmatu určování polohy (Mucha a Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr et al., 1989). Toto paradigma považuje nárůst času stráveného v prostředí, které bylo spárováno s UCS (ať už s drogami nebo přírodními posilujícími látkami), za index vlastností odměny stimulu. Naopak, pokud jsou zvířata opakovaně vystavena prostředí spárovanému s averzivním podnětem, prostředí se mu vyhnou. V prvním případě hovoříme o preferenci podmíněného místa (CPP), ve druhém o averzi podmíněného místa (CPA). Antagonisté DA podávaní před každou kondiční relací s amfetaminem blokují preference místa podmíněné amfetaminem (Nader et al., 1997 pro shrnutí). Tyto výsledky nejsou interpretovatelné z hlediska obecného deficitu učení, protože bylo prokázáno, že zvířata jsou schopna tvořit normální asociace CS-USA v místě kondicionování s jinými US (Shippenberg a Herz, 1988). Tato zjištění naznačují, že normální přenos DA je nezbytný pro to, aby se objevily odměňující vlastnosti podnětů.

Je-li dopaminergní cesta od VTA k NAc primárním článkem v cestách, které zprostředkovávají motivační vlastnosti stimulu (Tsai et al., 2009; Adamantidis et al., 2011), pak by příklady odměny nezávislé na DA neměly existovat. Existuje však několik příkladů podnětů, které mají zesilovací vlastnosti nezávislé na DA. Farmakologické experimenty chování tedy ukazují, že ačkoli zvyšující se mesolimbický přenos DA hraje důležitou roli ve zpevňujících účincích zneužívaných látek, existují také procesy nezávislé na DA, které významně přispívají k posilování těchto sloučenin (Joseph et al., 2003; Pierce a Kumaresan, 2006 pro shrnutí). Například bylo popsáno, že předběžná léčba antagonisty DA nebo léze 6-OHDA NAc nemají žádný vliv na vlastní podávání morfinu nebo heroinu (Ettenberg et al., 1982; Pettit a kol., 1984; Dworkin et al., 1988), a na perorálním samopodávání ethanolu (Rassnick et al., 1993). Nedostatek dopaminergního postižení v preferencích kokainového místa (Spyraki et al., 1982; Mackey a van der Kooy, 1985) bylo hlášeno po systémovém nebo intra-akumulovaném podání (Koob a Bloom, \ t 1988; Hemby a kol., 1992; Caine a Koob, 1993). Za určitých podmínek byly prokázány preference opiátového místa nezávislé na DA (Mackey a van der Kooy, 1985; Bechara a kol., 1992; Nader et al., 1994). Navíc myši s deficitem DA vykazují v určitých experimentálních podmínkách robustní přednostní podmínky pro morfium (Hnasko et al., 2005), a DA není zapojen do opiátového naivního stavu (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perez et al., 2009). Byl prokázán DA-nezávislý mechanismus odměn pro kofein (Sturgess et al., 2010).

Mutace dopaminového D2 receptorového knockoutu u myší C57BL / 6 nedokázala blokovat ethanolově podmíněné preference míst u myší závislých na ethanolu a odebraných myší (Ting-A-Kee et al., 2009). Ve více „naturalistických“ podmínkách nebylo ovlivňování operativního místa mužským chemickým signálem u samic myší ovlivněno antagonisty D1 nebo D2 receptorů (Agustin-Pavon et al., 2007). Stojí za zmínku, že bylo prokázáno pozitivní zesílení VTA, ale nezávislé na DA (Fields et al., 2007).

Tyto příklady motivovaného chování nezávislého na DA vážně zpochybňují původní DA hypotézu, že navrhovaná DA je konečná společná cesta v procesech zprostředkujících posílení.

Prefrontální akumulační katecholaminový systém

Asi před deseti lety výzkum ukázal na prefrontální katecholaminovou (CA) regulaci přenosu mesoaccumbens DA v reakci na příjemné nebo averzivní podněty (Le Moal a Simon, 1991). Zdá se, že zejména transmise DA v subkortikálních strukturách, jako je NAc, je modulována DA mezokortikálním systémem inhibičním způsobem (Ventura et al., 2004, pro přezkoumání), což silně naznačuje, že odpověď mesoaccumbens DA je nepřímo úměrná mezokortikální DA odpovědi.

Předpokládá se, že Mesoaccumbens DA přenos je regulován prefrontálním přenosem přes glutamátergické projekce (Carr a Sesack, 2000, pro přezkoumání), aktivací excitační prefrontální kortikální projekce do VTA (Sesack a Pickel, 1990) a / nebo aktivací kortikoaccumbens glutamatergické projekce (Taber a Fibiger, 1995). Kromě možného přímého kortiko-akumulačního okruhu je tedy kortiko- (VTA) - akumulační DA síť zahrnující různé oblasti mozku, jako je amygdala (Jackson a Moghaddam, 2001; Mahler a Berridge, 2011), bylo navrženo, aby hrálo důležitou úlohu při akumulaci DA.

Koncem devadesátých let francouzská studie (Darracq et al., 1998) prokázali, že prefrontální kortikální norepinefrin (NE) měl klíčovou úlohu ve zvýšeném uvolňování akumulace DA indukovaném systémovým podáváním amfetaminu. Do té doby se postižení noradrenergního systému mozku při kontrole chování soustředilo především na funkce Locus Coeruleus (LC) (Aston-Jones et al., 1999) nebo na regulaci emoční paměti amygdala (McGaugh, 2006). Průkopnická práce Darracq a spolupracovníků navrhla implicitně, že transmise DA v NAc může být řízena a přímo spojená s NE v mediálním prefrontálním kortexu (mpFC). Tento pohled, spolu se zavedenou inhibiční úlohou prefrontálního DA na dopaminergní aktivitu v akumulatech, naznačil možný opačný účinek dvou aminů v prefrontálním kortexu na subkortikální transmisi DA.

Experimentální důkazy z naší laboratoře u myší s inbredními kmeny C57BL / 6 (C57) a DBA / 2 (DBA) tuto hypotézu podporovaly. Srovnávací studie neurotransmiterové aktivity a chování na různých genetických pozadí zpřístupňují hlavní strategii pro zkoumání nervového základu účinků léků souvisejících s jednotlivými rozdíly. Ukázalo se, že myši s pozadím DBA jsou špatně citlivé na zvýšení extracelulární DA indukované psychostimulantem v NAc (shell), stejně jako na stimulační / zesilující účinky amfetaminu, které jsou závislé na zvýšeném uvolňování akumulačního DA. Opak se vyskytuje u myší na pozadí C57, u kterých bylo prokázáno, že jsou vysoce citlivé na stimulační / zesilovací účinky amfetaminu, jak bylo prokázáno zvýšenou lokomotorickou aktivitou nebo CPP indukovaným amfetaminem (Zocchi et al., 1998; Cabib a kol., 2000). V C57, amfetanin produkuje nízké mpFC DA a vysoké DA v NAc, opak se vyskytuje u DBA myší, které vykazují nižší lokomoční aktivitu než C57and CPP nebo dokonce CPA. Navíc selektivní deplece DA v mpFC myší DBA činí tento kmen podobným vysoce citlivým myším C57, což vede k vysokému odtoku DA v NAc a hyper lokomoci. Nicméně nebyly popsány žádné rozdíly ve struktuře nebo expresi DA transportéru v NAc mezi kmeny C57 a DBA (Womer et al., 1994). Tyto výsledky ukázaly, že různé účinky amfetaminu na akumulaci DA v obou pozadí nejsou závislé na rozdílech v mechanismech souvisejících s DAT. Mikrodialyzační experimenty však ukázaly, že amfetamin zvyšuje odtok NE a DA v mpFC myší C57 a DBA jiným způsobem. Zatímco C57 vykazuje vyšší NE zvýšení než DA, DBA myši vykazují opačný vzor, ​​což ukazuje, že poměr NE / DA indukovaný amfetaminem je vyšší u C57 oproti DBA. Vzhledem k tomu, že DA je inhibicí na DA NAc, zatímco NE bylo navrženo jako umožňující (Darracq et al., 1998), předpokládali jsme, že nevyvážená NE / DA v mpFC řízené DA v NAc a související behaviorální výsledky, což činí kmen C57 citlivější než DBA. Tato hypotéza byla potvrzena následujícími experimenty, které ukázaly, že selektivní deplece prefrontální kortikální NE odstranila účinky amfetaminu na DA v akumulatech a CPP u myší C57 (Ventura et al., 2003), zatímco selektivní prefrontální DA deplece (sparing NE) vedla k DA odtoku v NAc a behaviorálních výsledků u DBA myší zcela podobných těm, které byly získány u C57 (Ventura et al., 2004, 2005).

Tato data silně naznačují, že DA v NAc je kontrolována prefrontální kortikální NE, která ji umožňuje, a DA, která ji inhibuje. Naše data navíc ukázala, že prefrontální NE přenos je kritický pro přičtení motivační závažnosti, což dokazuje zhoršení amfetaminem indukovaného CPP u myší C57 s deplecí mpFC NE (Ventura et al., 2003).

Důkazy v literatuře (Ventura et al., 2002 pro přehled) a výsledky týkající se stresu získaného v naší laboratoři u myší C57 a DBA ukázaly, že to platí i pro averzivní zážitky (omezení, nucené plavání), přinejmenším pokud jde o prefrontální DA kontrolu nad DA v NAc. Zjistili jsme, že omezující stres způsobuje inhibici uvolňování mesoaccumbens DA doprovázenou velmi rychlou a silnou aktivací mesokortikálního DA metabolismu u myší C57, a naopak u myší kmene DBA, což ukazuje genetickou kontrolu nad rovnováhou mezi mesokortikálními a mesoaccumbeny DA reakce na stres (Ventura et al., 2001). Navíc myši C57, ale ne myši kmene DBA, vykazovaly extrémně vysokou úroveň imobility na základě svých prvních zkušeností s testem nuceného plavání (FST), jakož i okamžitou a silnou aktivací mesokortikálního DA metabolismu a inhibicí metabolismu mesoaccumbens DA. Kromě toho byly odpovědi na chování a mesoaccumbeny DA na FST u myší C57 redukovány a zvráceny selektivní deplecí dopaminu DA v mpFC (Ventura et al., 2002).

Bylo známo, že prefrontální NE přenos hraje klíčovou roli v regulaci mnoha kortikálních funkcí, včetně vzrušení, pozornosti, motivace, učení, paměti a flexibility chování (Sara a Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra a kol., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret a Sara, 2004; Dalley a kol., 2004; Mingote a kol., 2004; Tronel et al., 2004; Aston-Jones a Cohen, 2005; Rossetti a Carboni, 2005; Lapiz a Morilak, 2006; van der Meulen et al., 2007; Robbins a Arnsten, 2009). Navíc bylo prokázáno, že jak odměňování, tak posilování a averzivní stimuly zvyšují uvolňování NE v pFC (Finlay et al., 1995; Dalley a kol., 1996; Goldstein a kol., 1996; Jedema et al., 1999; Kawahara a kol., 1999; McQuade et al., 1999; Feenstra a kol., 2000; Page a Lucki, 2002; Morilak a kol., 2005; Feenstra, 2007). Tyto důkazy nasvědčují tomu, že CA prefrontální přenos mohl kontrolovat DA v akumulaci i ve stresových podmínkách, což je hypotéza, kterou si zaslouží být vyhodnocena. To bylo provedeno dvěma nezávislými laboratořemi a publikováno v 2007. Tyto studie ukázaly, že nové stresující zkušenosti zvyšují uvolňování DA v NAc prostřednictvím aktivace prefrontálních kortikálních alfa-1 adrenergních receptorů (AR) vysokými hladinami uvolněného NE (Nicniocaill a Gratton, 2007; Pascucci et al., 2007). Zkušenosti s novým stresorem totiž podporují rychlé, masivní a přechodné zvýšení uvolňování NE v rámci mpFC, které je paralelní ke zvýšení uvolňování mesoaccumbens DA (Pascucci et al., 2007). Selektivní deplece prefrontální kortikální NE zabraňuje jak kortikální NE, tak i vzestupu akumulace DA, což nezvyšuje stresem indukované zvýšení prefrontálního uvolňování kortikálního DA, stejně jako bazální hladiny CAs (Pascucci et al., 2007). Kromě toho aplikace selektivního antagonisty alfa-1 AR benoxathianu do mpFC inhibují uvolňování DA vyvolané stresem v NAc v závislosti na dávce (Nicniocaill a Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) také potvrdil, že stresem indukované uvolnění NAc DA je omezeno aktivací mpFC DA. Skutečně, deplece DA (Deutch et al., 1990; Doherty a Gratton, 1996; King et al., 1997; Pascucci et al., 2007) nebo blokáda receptorů D1 infuzí selektivního antagonisty v mpFC (Doherty a Gratton, 1996) zvyšuje uvolnění DA vyvolané stresem v NAc. Je známo, že DA v mpFC vykazuje inhibiční vliv na uvolňování DA v NAc a deplece mesokortikálního DA usnadňuje stresem indukovanou aktivaci uvolňování mesoaccumbens DA (Deutch et al., 1990; Doherty a Gratton, 1996; King et al., 1997). Naše výsledky však ukázaly, že během nových stresových zkušeností mpFC určuje odezvu mesoaccumbens DA prostřednictvím protichůdných vlivů NE a DA. Naše data by mohla vysvětlit, proč může být stres zapojen do různých patologických stavů. Vyvážený účinek obou CA v mpFC může být vyžadován pro zdravé zvládání, zatímco nevyvážené působení může podporovat hyper- nebo hypo-odpověď mesoaccumbens DA, což vede k různým a dokonce opačným poruchám chování.

Opačný vliv mpFC NE a DA na DA přenos v NAc během stresových zkušeností ukazuje na možnou opačnou modulaci frontálního kortikálního glutamátu (GLU) oběma CA. Protože blokáda mpFC alfa-1 AR nebo D1 receptorů má opačné účinky na zvýšení GLU vyvolané stresem (Lupinsky et al., 2010), je pravděpodobné, že frontální kortikální NE a DA působí opačně na výstup mpFC, možná prostřednictvím glutamatergické stimulace GABA interneuronů v mpFC (Del Arco a Mora, 1999; Homayoun a Moghaddam, 2007).

Zapojení alfa1-AR do prefrontální NE kontroly DA uvolnění v NAc během stresu je v souladu s důkazem, že trvalé zvýšení prefrontální kortikální NE (jako ta indukovaná stresem) je schopno aktivovat tyto subtypy receptorů s nízkou afinitou, zatímco mírné zvýšení je schopno aktivovat vysoce afinitní alfa2- nebo beta1-AR (Ramos a Arnsten, 2007). Hlavní úloha alfa1-AR v aktivaci mesoaccumbens DA stresem nebo amfetaminem (Darracq et al., 1998; Ventura a kol., 2003; Nicniocaill a Gratton, 2007), a klíčovou úlohu prefrontální NE při přisuzování motivačního významu stimulačním faktorům souvisejícím s amfetaminem, jak ukazuje studie CPP u myší (Ventura et al., 2003), poukazují na hlavní úlohu těchto receptorů v motivovaném chování a zvládání. mpFC a NAc přijímají DA afferenty z různých populací VTA DA buněk a ty jsou řízeny různými obvody (Joel a Weiner, 1997; Carr a Sesack, 2000; Lewis a O'Donnell, 2000; Margolis a kol., 2006; Lammel et al., 2008; Tierney a kol., 2008). VTA také přijímá aferenty z centrálního jádra amygdaly (CeA); inhibice CeA, a tedy i její inhibiční vstup do VTA, vede ke zvýšení NAc DA (Ahn a Phillips, 2003; Phillips a kol., 2003a), což naznačuje, že tento vstup je součástí mechanismu dvojité inhibice (Fudge a Haber, 2000; Ahn a Phillips, 2002; Floresco et al., 2003; Fudge a Emiliano, 2003). NE afferenty v mpFC pocházejí z relativně malé skupiny buněk LC (Aston-Jones et al., 1999; Valentino a van Bockstaele, 2001; Berridge a Waterhouse, 2003). LC přijímá silné konvergentní projekce z orbito-frontálního a cingulárního kortexu, které byly navrženy tak, aby vedly k přechodům mezi fázovými a tonickými režimy v neuronech NE, aby se přizpůsobily stavům chování / kognitivním stavům s podmínkami prostředí (Aston-Jones a Cohen, 2005). Aktivita LC je také modulována CeA (Curtis et al., 2002) inervací perikoerulární oblasti (Berridge a Waterhouse, 2003) a prostřednictvím excitačního hormonu uvolňujícího kortikotropin (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret et al., 2003; Jedema a Grace, 2004). NE má různé účinky na cílové kortikální oblasti v závislosti na jeho koncentraci a distribuci alfa1 a alfa2 receptorů (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Různé hladiny uvolňování tonického neuromodulátoru ovlivňují receptory, které jsou rozdílně umístěny mezi kortikálními vrstvami, takže neuromodulátor může odlišně ovlivňovat své cílové subregiony v závislosti na receptorech, které aktivuje.

Doposud uvažované důkazy ukazují, že prefrontální CA systém řídí uvolňování DA v NAc, subkortikální oblasti, o které je známo, že je zapojen do všech motivovaných chování, nezávisle na valenci podnětů nebo zkušeností. Bylo tedy prokázáno, že podobná prefrontální akumulační regulace odměňuje (amfetamin) nebo averzivní (stresové) podněty. Další studie poskytly podstatnou podporu tomuto pohledu, přes experimentální důkazy, že prefrontální kortikální NE je klíčová pro účinky jiných návykových léků, chutných potravin a averzivních farmakologických nebo fyzických podnětů. Kromě toho prokázali, že prefrontální NE prostřednictvím své činnosti na NAc DA je nezbytná pro přisuzování motivačního významu ve specifických podmínkách, jak bude ukázáno v následujícím odstavci.

Prefrontální NE-akumulační DA v motivačním přiřazení k motivačním apetitivním i averzním podnětům

Další návykové léky, kromě amfetaminu, zvyšují uvolňování DA v NAc přes prefrontální NE, jak ukázaly experimenty založené na intracerebrální mikrodialýze u myší a na selektivní depleci NE v mpFC. Selektivní deplece NE byla prováděna neurotoxinem 6-hydroxydopaminem a předběžným ošetřením selektivním blokátorem DA transportéru GBR-12909, který produkoval asi 90% NE afferentní destrukci, bez významných účinků na DA. Aby se předešlo podstatným změnám v regulaci receptoru, byly neurochemické a behaviorální testy provedeny během jednoho týdne od operace. Morphine (Ventura et al., 2005), Kokainu (Ventura et al., 2007), ethanol (Ventura et al., 2006v přípravě) prokázaly, že indukují na dávce závislé zvýšení NE v mpFC a paralelní zvýšení DA v NAc. Selektivní deplece prefrontální NE odstranila zvýšení odtoku jak prefrontální NE, tak DA v NAc, což potvrzuje klíčovou úlohu NE v mpFC při aktivaci akumulace DA indukované různými skupinami zneužívaných drog. Stojí za zmínku, že všechny hodnocené léky zvýšily odtok DA v mpFC, který nebyl ovlivněn deplecí NE. Lze však předpokládat, že na základě známé inhibiční úlohy prefrontálního DA na uvolňování DA v NAc pozorované u zvířat, která dostávaly léky (např. Amfetamin) nebo stres, selhání zvýšení DA v NAc subjektů s NE mpFC u pacientů užívajících léky byl způsoben převládajícím inhibičním účinkem prefrontálního DA v nepřítomnosti NE. Takový názor by potvrdil klíčovou „podporu“ role prefrontální NE na akumulaci DA, která však poukazuje na doplňkovou úlohu DA v mpFC, která by měla inhibiční úlohu vedoucí k „alokaci“ akumulace DA, když je kortikální NE vyčerpána. Tato možnost byla vyloučena komplementárními experimenty, které ukazují, že současná deplece NE a DA v mpFC nemění zhoršené uvolňování akumulace DA u myší, kterým byl podáván AMPH, ve srovnání se zvířaty podrobenými selektivní depleci NE. Soubor důkazů naznačuje, že DA v prefrontálním kortexu je ko-uvolňován s NE z noradrenergních terminálů (Devoto et al., 2001, 2002). Dále bylo popsáno, že DA v této oblasti mozku je normálně odstraněna transportérem NE (Tanda et al., 1997; Moron a kol., 2002). Různý soubor dat získaných jak u myší, tak u potkanů, ukázal nedostatek účinků deplece NE na bazální extracelulární DA, což naznačuje, že pravděpodobná redukce DA uvolněná z destruovaných noradrenergních terminálů je kompenzována zvýšenou dostupností DA kvůli jeho sníženému vychytávání z tyto terminály (Ventura et al., 2005; Pascucci et al., 2007). Myši s deplecí NE však vykazovaly zvýšení uvolňování DA vyvolaného morfinem, které je podobné tomu, které vykazují zvířata falešná, což naznačuje, že prefrontální noradrenergní a dopaminergní projekce jsou funkčně odpojeny. V souladu s tímto pozorováním selektivní deplece prefrontální NE u potkanů ​​neovlivnila stresem indukované uvolňování DA a selektivní deplece DA neovlivnila uvolňování NE vyvolané stresem. Celkově vzato tato data ukazují, že jak v podmínkách posilování (morfinové injekce), tak i v averzivních (stresových situacích) jsou uvolňování NE a DA v mpFC nezávislé.

Tento důkaz naznačuje, že NE je společným regulačním prvkem, který reaguje na různou třídu podnětů k indukci aktivace DA v NAc, bez ohledu na specifické farmakologické nebo fyziologické vlastnosti podnětů. Možné prvky sítě byly zmíněny dříve a budou dále zvažovány. Zde stojí za zmínku, že různé třídy příjemných podnětů, stejně jako averzivní zážitky, takový stres pravděpodobně aktivují společnou prefrontální kortikálně-subkortikální síť.

Role mesoccumbens DA systému v motivaci je dobře zavedená. Nezáleží však na tom, zda má i systém, který zahrnuje prefrontální NE a akumulátory DA, experimentální podporu. Pro studium motivačního učení a motivační motivace je místo konání běžně využíváno u potkanů ​​a myší, ale u posledního druhu je převažující, protože operativní postupy, které jsou většinou používány pro studium vlastního podávání léků u potkanů, představují řadu obtíží u myší. Tato metoda však umožňuje přiřadit motivační motivaci k podnětům, které se týkají buď příjemných (apetitivních) nebo averzivních podnětů (US). V prvním případě vede párování mezi stimuly a prostředím (CS) k preferenci místa (CPP), zatímco ve druhé produkci averze k místu (CPA). Proces přisuzování motivačního významu je měřen preferencí (nebo averzí) ukázanou, když si subjekt musí vybrat mezi prostředím dříve spárovaným s USA a neutrálním prostředím (Tzschentke, 1998; Mueller a Stewart, 2000). Tato metoda je také užitečná pro posouzení relapsu dříve preferované (nebo averze) po zániku, a je metodou volby při modelování závislosti (Lu et al., 2003; Shaham et al., 2003). Výše uvedená studie ukázala, že selektivní deplece prefrontální kortikální NE kromě zhoršení amfetaminem indukovaného zvýšení odtoku DA v NAc, snížené CPP vyvolané stimulantem. Tyto účinky nebyly způsobeny motorickými deficity nebo poruchami učení, protože depletovaná zvířata se nelišila od falešných kontrol v motorickém chování, a co je nejdůležitější, byly schopny asociativního učení, jak je ukázáno testem vyhýbání (Ventura et al., 2003).

Kromě toho tyto výsledky ukazují, že neporušená prefrontální kortikální NE je nezbytná pro CPP indukovanou morfinem, kokainem nebo ethanolem, jakož i pro reinstinaci (recidivu) uhaseného morfinu indukovaného CPP a pro příjem ethanolu ve volitelném testu. Prokazují tak, že prefrontální NE je klíčová pro uvolňování DA v NAc indukované návykovými látkami a pro přisuzování motivace k motivaci související s drogami.

Výsledky týkající se averzivních zkušeností však ukazují, že noradrenergní kontrola aktivace akumulace DA je evidentní i pro stres, což naznačuje společnou síť, která se podílí na zpracování příjemných (odměňujících) a averzivních podnětů. Pro posouzení této hypotézy jsme naplánovali dva experimenty. V prvním z nich jsme pozorovali, že farmakologický averzivní stimul takový chlorid lithný podávaný systémově u myší indukoval jasné snížení NE v mpFC a DA v akumulátorech, které byly zrušeny selektivní deplecí prefrontálního NE. Kromě toho lithium indukovalo CPA, která byla zrušena deplecí prefrontálního NE, čímž se potvrdilo, že prefrontální NE je klíčová pro přisuzování motivačního významu stimulacím souvisejícím s averzivním zážitkem (Ventura et al., 2007).

Další krok byl navržen na základě předběžných výsledků, kdy jsme se rozhodli posoudit úlohu prefrontálního akumulačního systému CA při přisuzování motivačního významu přirozeným nefarmakologickým podnětům. Předchozí data v literatuře dovolila hypotézu, že apetitivní nebo averzivní stimuly produkují odstupňovanou aktivaci prefrontálního noradrenergního přenosu, tedy více výrazný je podnět silnější profrontální NE vydání bude (Feenstra et al., 2000; Ventura a kol., 2008 pro shrnutí). Pokud by tomu tak bylo, pak by mohlo být prefrontální uvolnění NE považováno za index stimulačního významu. Pro další podporu toho, že prefrontální NE-akumulační DA systém je rozhodující pro přisuzování motivačního významu i pro averzivní podněty, používali jsme jako averzivní nefarmakologický zážitek stresor (přerušovaná světla), který by mohl být odstupňován tak, aby poskytoval paralelní účinky těm příjemným ( podnětů, jako je chutné jídlo před popsaným. V místě předběžných testů, ve kterých byly porovnávány dva stresory, jsme zjistili, že se liší v podmíněných averzivních účincích, pulzující přerušovaná světla jsou více averzivní než přerušovaná ne pulzující světla. Tento výsledek paralelně ovlivňoval účinky dvou averzivních podmínek na prefrontální uvolňování kortikální NE. Obě světelné podmínky zvýšily předběžné uvolnění NE, ale pulsující osvětlení produkovalo výraznější nárůst než ne pulzující osvětlení. Kromě toho byla noradrenergní odpověď v mpFC paralelní s odstupňovaným zvýšením DA v NAc (Ventura et al., V přípravě).

Pak jsme posoudili, zda chutné nefarmakologické stimuly, které se používají jako kondicionování v USA, vyžadovaly neporušené prefrontální NE-akumulační funkce DA pro přiřazení motivační motivace. Zjistili jsme, že myši preferují bílou čokoládu (WCh) před mlékem (MCh) -akolát v testu volnosti, což je preference, která byla potvrzena v paradigmatu CPP, kde myši vybraly prostředí spárované s WCh ve srovnání s tím, které bylo párováno s MCh-čokoládou. . Důsledně intracerebrální mikrodialýza ukázala, že vystavení příjmu WCh produkuje vyšší uvolňování NE v mpFC než MCh (Ventura et al., 2008, v přípravě) doprovázené trvalejším odtokem DA v NAc. Tyto výsledky ukazují, že prefrontální NE a akumulační DA reagují odstupňovaně na různé výrazné podněty, buď příjemné, nebo averzivní.

Teorie motivační motivace poukázala na hlavní úlohu motivačního statusu organismu (hlad, žízeň, únava, ostražitost atd.), Když je konfrontován s podnětem nebo zkušeností. Stresu byla věnována velká pozornost ve studiích souvisejících s motivací, zejména těch, které se týkají modelů závislosti, pro neuro-adaptaci, kterou může produkovat v mozkových systémech zapojených do odezvy na léčbu drog, motivačních procesů učení a relapsu. Přemýšleli jsme, zda by předčasné vystavení stresující zkušenosti mohlo ovlivnit „vnímanou“ podstatu stimulu a reakci prefrontálního akumulačního systému CA, a pokud by takové změny mohly ovlivnit přisuzování motivačního významu v našich experimentálních podmínkách. Jako chronický stres jsme použili režim potravinové restrikce, u kterého bylo také prokázáno, že mění behaviorální odpověď na amfetamin a ovlivňuje přisuzování motivačního významu u myší (Cabib et al., 2000; Guarnieri et al., 2011). Omezení potravin (FR) vedlo k vyššímu uvolňování NE v mpFC a vyššímu uvolňování DA v NAc ve srovnání s kontrolními myšmi. Toto zvýšení bylo podobné zvýšení, které bylo prokázáno u volně krmených myší (Non-FR) vystavených WCh, což ukazuje, že stav organismu, jak se očekávalo, ovlivňoval reakci na chutné podněty. Tento efekt lze samozřejmě připsat potravinové deprivaci, která by ji učinila chutnější. Naše údaje však ukazují, že režim FR je podmínkou pro životní prostředí, která ovlivňuje vnímaný význam nezávisle na mechanismu souvisejícím s jídlem. Ve skutečnosti jsme pozorovali, že FR způsobuje účinky vyvolané méně výrazným stresorem (přerušované světlo), které jsou podobné účinkům, které se projevují u myší, které nejsou FR, tím nejvýraznějším stresorem (pulzující přerušované světlo). To znamená, že FR je schopno zvýšit význam jak příjemných (odměňujících, potravin), tak i averzivních (stresujících světelných) podnětů bez ohledu na mechanismy související s hladem. Všimněte si, že v dalších experimentech Sham a NE depletované myši vystavené odlišnému žádnému chronickému stresovému zážitku souvisejícímu s jídlem (sociální izolace) vykazovaly podobné účinky jako u zvířat FR, což naznačuje, že účinek prefrontální NE deplece na MCh indukovanou CPP nemůže být připsána homeostatické odpovědi na dietní omezení (Ventura et al., 2008). Omezení potravy lze také považovat za omezení vedoucí ke generalizovanému účinku (Niv et al., 2006; Phillips a kol., 2007), které by „motivovaly“ motivaci. Zdá se, že tento mechanismus závisí na stavech deprivace. Naše výsledky však ukazují, že generalizovaný hnací účinek vyvolaný restrikčním režimem potravin před vystavením specifickým podnětům ovlivňuje nejen chutné potravinové stimuly, ale také averzivní stimuly. Ve skutečnosti, averzivní účinky přerušovaného světla jsou silnější u potravin omezených než u volně krmených myší. Generalizovaný hnací účinek by tedy měl zahrnovat společné nervové mechanismy regulující jak chutné, tak i averzivní zkušenosti.

Celkově vzato tyto výsledky ukazují, že prefrontální akumulační odezva CA je indexem emocionálního / motivačního dopadu různě výrazných podnětů v závislosti na vlastnostech podnětů nebo na stavu organismu. Odstupňovaná odezva prefrontální SV byla v souladu s předchozími výsledky a navrhla nám, abychom zjistili úlohu prefrontálního a akumulačního systému CA při přisuzování motivační závažnosti související s odlišnými nápady. Pomocí experimentálních paradigmat jiných studií na stejných tématech jsme zhodnotili vliv selektivní deplece prefrontální NE na odpověď CA a na přisuzování motivační motivace měřené kondicionováním místa. Překvapivě jsme pozorovali, že deplece NE zrušila zvýšení prefrontálního uvolňování kortikální NE a akumulace DA v souladu s předchozími experimenty. Zabránilo se však preferenci míst (CPP) u zvířat vystavených WCh a zvířatům s omezeným přísunem potravin (FR) vystaveným mléčné čokoládě (MCh; obě podmínky vysoké slabosti), ale ne u zvířat, která nebyla vystavena působení FR (volně krmených). MCh (nízká výkyv). Navíc zabraňovala averzi vůči místu (CPA) u zvířat vystavených přerušovanému pulzujícímu světlu (IPL) a ve zvířatech FR vystavených přerušovanému světlu (IL; vysoká salience), ale ne u zvířat bez FR vystavených IL (nízká výkyvnost; Obrázek11).

 

Obrázek 1

Účinky deplece prefrontálního kortikálního norepinefrínu na podmíněné místo (CPP) indukované čokoládou (mléčná čokoláda v kontrole, MCh; mléčná čokoláda v potravinářsky omezených MCh + FR; bílá čokoláda v kontrole, WCh) a averze k kondicionovanému místu ...

Tyto výsledky ukazují, že deplece pFC NE ovlivňuje přisuzování motivační salience pouze tehdy, když je významnost UCS dostatečně vysoká pro vyvolání trvalé aktivace CA, což naznačuje, že prefrontální akumulační systém CA je zapojen do zpracování motivačního salience selektivně, když je intenzivní motivační význam. zpracovány. Salience odkazuje na schopnost podnětů být vzrušující (Horvitz, 2000). Výrazné podněty způsobují přerozdělení dostupných kognitivních zdrojů, aby se vytvořil pozorný nebo behaviorální přepínač (Zink et al., 2006). Čím větší je podnět, tím je pravděpodobnější, že to povede ke změně pozornosti nebo chování. Nedávné zprávy u lidí ukázaly, že striatum má významnou úlohu v podněcování realokace zdrojů k výrazným podnětům (Zink et al., 2003, 2006). Prefrontální kortex, díky svým „supervizním“ funkcím, má však nespornou ústřední roli v pozorném a motivačním zpracování výrazných podnětů.

Data navíc ukazují, že ventrální striatum (nebo NAc) a prefrontální kortex představují společný substrát pro zpracování odměňujících i averzivních podnětů (Berridge a Robinson, 1998; Darracq a kol., 1998; Becerra a kol., 2001; Jensen a kol., 2003; Kensinger a Schacter, 2006; Borsook a kol., 2007) a studie neuroimagingu u lidí naznačují, že různé oblasti prefrontální kůry (O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001; Killgore a kol., 2003; Wang a kol., 2004) a striatum (Jensen et al., 2003; Zink a kol., 2006; Borsook a kol., 2007) jsou aktivovány přirozenými pozitivními nebo negativními výraznými stimuly. Opět jsme již dříve prokázali, že intaktní NE prefrontální přenos je nezbytný pro motivační motivační charakter jak přirozených (u zvířat s omezeným přísunem potravy), tak stimulací souvisejících s farmakologickou odměnou, jakož i podnětů souvisejících s farmakologickou averzí prostřednictvím modulace DA v NAc (Ventura et al. , 2007). Proto je pravděpodobné, že účinky prefrontální deplece NE na CPP a CPA u zvířat vystavených vysoce výrazným podnětům závisí na zhoršené reakci prefrontálního akumulačního systému CA, jehož aktivace nepodmíněným odměňováním a averzivními vysoce výraznými stimuly je substrátem pro motivační význam. Jiné mozkové oblasti a neurotransmitery jsou však pravděpodobně zapojeny. Jelikož se tedy amygdala podílí na pavloviánské úpravě emocionálních reakcí a hraje specifickou roli v modulaci paměti pro vzrušení zážitků (Balleine, 2005; Balleine a Killcross, 2006; McGaugh, 2006) a vzhledem ke komplexním anatomickým a funkčním vazbám mezi touto oblastí mozku a prefrontálním kortexem (Cardinal et al., 2002; Holandsko a Gallagher, 2004; Roozendaal a kol., 2004) je třeba vzít v úvahu úlohu systému prefrontálního kortexu-amygdaly v účincích vysoce výrazných podnětů, které zde byly uvedeny (Belova et al., 2007).

Závěry

Přiřazení motivačního významu souvisí s významem UCS (Dallman et al., 2003; Pecina a kol., 2006). Čím větší je tedy UCS, tím pravděpodobnější je, že s ním bude spojen neutrální (podmíněný) podnět prostřednictvím motivačního přiřazení. Dřívější zkušenosti jsou hlavním determinantem motivačního dopadu daného stimulu (Borsook et al., 2007) a emocionální vzrušení vyvolané motivačními podněty zvyšuje pozornost věnovanou podnětům ovlivňujícím jak počáteční percepční kódování, tak proces konsolidace (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Poskytli jsme důkazy o tom, že prefrontální akumulační přenos CA je nezbytný pro motivační motivaci, a to jak pro stimuly související s odměnou, tak s averzí, pouze za těch podmínek, které jsou schopny navodit silnější zvýšení odtoku CA v reakci na vysoce výrazné nepodmíněné přírodní stimuly, nezávisle na valenci.

Selektivní deplece prefrontálního NE tak zrušila kondicionování místa indukovaného vysoce výraznými stimuly (tj. WCh a IPL) u kontrolních zvířat a mírně výraznými stimuly (tj. MCh a IL) ve stresovaných skupinách, ale neměla žádné významné účinky u kontrolních zvířat vystavených působení. k mírným výrazným podnětům. Tyto výsledky ukazují, že prefrontální akumulační přenos CA je nezbytný pro získání podmíněných vlastností podnětů spárovaných s vysoce výraznými přirozenými odměnami nebo averzivními událostmi v proceduře místního kondicionování. Řada různých faktorů má významnou regulační úlohu v motivovaném chování, včetně vnitřních proměnných organismu (tj. Motivačního stavu, stresové reakce) a vlastností stimulu (tj. Závažnosti nebo intenzity), přičemž oba tyto faktory ovlivňují procesy ovlivňování motivačních salience (Berridge a Robinson). , 1998; Richard a Berridge, 2011). Nedávno bylo navrženo, aby chutné a averzivní mozkové systémy fungovaly „shodným způsobem pro procesy citlivé na afektivní intenzitu (salience), ale ne valenci“ (Belova et al., 2007), což naznačuje, že společný nervový systém může být zapojen do zpracování stimulačních sálen, bez ohledu na valenci. Kromě toho bylo navrženo povzbuzování příjemných nebo averzivních podnětů, které vyvolávají valenčně specifické reakce, aby se zvýšila pozornost a tvorba paměti prostřednictvím běžné, necitlivé cesty valence (Belova et al., 2007) a prefrontální kortex se podílel na zpracování jak odměňujících, tak i averzivních podnětů 2000; O'Doherty a kol., 2001; Killgore a kol., 2003; Ventura a kol., 2007).

Dopaminergní přenos v rámci NAc je považován za zprostředkování hedonického dopadu odměny nebo některých aspektů učení odměny (Everitt a Robbins, 2005 pro shrnutí). Naše výsledky, po dohodě s jiným názorem (Berridge a Robinson, 1998), ukazují, že přenos DA v NAc hraje roli jak v pozitivně, tak aversivně motivovaném chování; Nejdůležitější však je, že tento motivační proces je řízen prefrontální kortikální NE.

Norepinefrin v mpFC by mohl aktivovat mezoaccumbens DA uvolnění prostřednictvím excitační prefrontální kortikální projekce do VTA DA buněk (Sesack a Pickel, 1992; Shi a kol., 2000) a / nebo prostřednictvím kortikoakumbalových glutamatergických projekcí (Darracq et al., 2001). Kromě toho lze předpokládat úlohu mpFC projekcí do LC při vyvíjení excitačního vlivu, protože bylo prokázáno, že toto jádro aktivuje neurony VTA DA (Grenhoff et al., 1993; Jodo et al., 1998; Liprando et al., 2004), což by mohlo vést ke zvýšenému uvolňování DA v NAc. Vzhledem k tomu, že se amygdala podílí na Pavlovovské úpravě emocionálních reakcí a hraje specifickou roli v modulaci paměti pro vzrušení zážitků (Balleine a Killcross, 2006; McGaugh, 2006) a vzhledem ke komplexním anatomickým a funkčním vazbám mezi touto oblastí mozku a prefrontálním kortexem (Cardinal et al., 2002; Roozendaal a kol., 2004), je třeba zvážit úlohu systému prefrontálního kortexu-amygdaly v účincích vysoce výrazných podnětů, které zde byly uvedeny (Belova et al., 2007; Mahler a Berridge, 2011).

Všimněte si, že NAc a dopaminergní přenos hrají důležitou roli v motivačních procesech vedle role, kterou hraje DA v dalších aspektech motivační motivace a instrumentálního učení (Salamone et al., 2005). Vskutku, na základě názoru, který je pochybný, že akumulovaný DA vykonává pouze jednu funkci, podporují podstatné důkazy hypotézu, že DA se podílí na vyvíjení úsilí nebo rozhodování o úsilí (Salamone et al., 2007; Bardgett a kol., 2009), což není neslučitelné se zapojením tohoto systému do instrumentálního učení, motivační motivace nebo pavloviansko-instrumentálního transferu. Zdá se, že studie na zvířatech a lidech se sblížily v tom, že spolu se studiemi na zvířatech zaměřenými na funkce akumulace DA související s úsilím jsou klinické nálezy v souladu s hypotézou, že systémy DA jsou zapojeny do aktivace chování, což ukazuje na nápadnou podobnost mezi systémy mozku zapojenými procesy spojené s úsilím u zvířat a osoby zapojené do energetických poruch u lidí (Salamone et al., 2007). Podle tohoto pohledu je třeba vzít v úvahu funkci NAc spolu s prefrontálním kortexem a amygdala jako součást mozkové soustavy regulující funkce související s úsilím. V tomto rámci může být prefrontální / akumulační CA systém, který jsme plánovali, představovat část komplexní sítě zahrnující kortikální a subkortikální mozkové oblasti, které se podílejí na regulaci funkcí souvisejících s úsilím, které řídí výsledky motivace a případně spojují intenzitu význačnosti s intenzitou intenzity. Dopad výrazných podnětů je podle našeho názoru klíčový v procesech, které vedou k přisuzování motivačního významu, a to v důsledku vnímaného významu. To znamená, že vliv podnětů vytváří emocionální odezvu, která vyladí asociační procesy vedoucí k motivačnímu výsledku, což ukazuje na základní úlohu emocionální závažnosti, kdy je jedinec vystaven UCS. Prefrontální / akumulační systém, který navrhujeme pro řízení procesů motivačních saliencí v závislosti na intenzitě salience, by měl být považován za součást komplexních sítí regulujících vnímané emoce (Phillips et al., 2003b). Vnímání emocí, podle teorie hodnocení (Arnold, 1960; Lazar, 1991) bylo navrženo, aby vycházelo ze tří procesů: identifikace emocionálního významu podnětu, produkce afektivního stavu v reakci na podnět a regulace afektivního stavu. Jak ukazuje lidská a zvířecí literatura (Phillips et al., 2003b pro přehled), tyto procesy závisí na různých mozkových emočních systémech zahrnujících oblasti mozku včetně mesencephalic, kortikální, a subcortical takový jak amygdala, insula, ventrální striatum, ventrální, a hřbetní přední cingulate gyrus, septo-hippocampus systém, prefrontal kortex, všechny charakterizované vzájemnými funkčními vztahy (Salzman a Fusi, 2010). Systém septo-hippokampu byl považován za univerzální komparátor s ústřední úlohou při určování rozsahu konfliktu mezi různými cílovými cíli (Gray a McNaughton, 2000). Amygdala má dobře známou roli v emocích a procesech konsolidace paměti v závislosti na emocionálním vzrušení. V poslední době se předpokládá úloha této oblasti v rozhodování. Amygdala totiž může vyvolat podmíněné reakce, které jsou schopny vyvinout dominantní vliv na volbu, a vnímané emocionální hodnoty v Pavlovovské kondici jsou využívány instrumentálními (vyučovacími a cílově zaměřenými) mechanismy učení prostřednictvím spojení s jinými oblastmi mozku, jako je striatum a prefrontální kortex (Seymour a Dolan, 2008).

Stojí za zmínku, že „hodnoty“ jsou ovlivňovány působením stresových hormonů, jako jsou glukokortikoidy, na amygdalu, a tyto účinky kontrolují konsolidaci paměti směřující k propojení mezi emocionální saliencí a silou vzpomínek (Roozendaal, 2000; Setlow a kol., 2000; McGaugh, 2005). Navíc bylo prokázáno, že glukokortikoidy jsou biologickým substrátem odměny (Piazza a Le Moal, 1997) a podstatné důkazy dokazují, že hrají roli v modulaci jak apetitivních, tak i averzivních emocionálních vzpomínek, které naznačují, že modulace apetitivního a averzivního diskrétního učení může být podporována společným mechanismem (Zorawski a Killcross, 2002).

Poskytli jsme důkazy o tom, že prefrontální akumulační systém CA se podílí na zpracování motivačního salience selektivně, když je zpracována intenzivní motivační závažnost, což ukazuje na údajně odlišný neurální systém, který se podílí na přisuzování motivační závažnosti související s mírně výraznými stimuly. Naše výsledky jsou v souladu s výsledky, které ukázaly, že DA přenos není vždy zapojen do motivace (Nader et al., 1997, pro shrnutí). V kontrastu s DA hypotézou, která je založená na jednom systému modelu odměny, non-deprived / deprived model byl navrhnut v pozdních devadesátých létech, která prohlašuje, že dva oddělené neurobiological odměny systémy mohou být dvojité disociací, každý který dělá to. významný příspěvek k motivovanému chování v závislosti na stavu deprivace. Povšimněte si, že tento model je podpořen experimenty, kdy se zvířata, která dosud nebyla léčena, považují za podobná potravinám s potravou (tj. Nedrženým), odlišně od zvířat závislých na drogách u zvířat, u nichž došlo k abstinenci nebo u potravin, které jsou považovány za zbavené (Nader et al., 1997; Laviolette a kol., 2004). Model má dva důležité důsledky. Zaprvé se zdá, že vztah mezi oběma systémy se vzájemně vylučuje. Stav deprivace inhibuje non-deprived systém [zahrnovat peduncolo-pontine jádro (TPP)]. Diferenciální aktivace těchto dvou systémů je tedy specificky založena na tom, zda jsou zvířata například ve stavu stažení nebo ne (Nader et al., 1997). Druhým důsledkem je, že stav deprivace zabírá druhý neurobiologicky odlišný motivační systém, jehož složkou je DA.

Z tohoto modelu je zřejmá otázka, zda lze všechny motivované chování považovat za nedobytnou a zanedbanou složku. Jak bylo zpochybňováno zastánci (Nader et al., 1997, ke kontrole): „Fungují některé podněty pouze prostřednictvím jednoho ze dvou systémů?“ Ačkoli je tato diskuse mimo cíl naší současné práce, nemůžeme si nevšimnout paralelismu mezi našimi poznatky o prefrontálně-accumbálním CA systému a nedezprovozněném / znevýhodněném systému v tom, že náš systém má zásadní význam pro přičtení motivačního vyznění když je význačnost podnětů vysoká a vyznačuje se vysokým emocionálním dopadem (pozitivním nebo negativním). V tomto případě je jiný systém zapojený do zpracování s nízkou odezvou blokován nebo „off-line“ a tento systém, který je on-line, když je zpracován s nízkou odezvou (a který jsme zatím nepředpokládali), paralelizuje nediskriminační systém, charakterizovaný nízkým emocionálním dopadem. Naše výsledky také silně naznačují, že, jak je navrženo pro model bez deprivace / deprivace, systém zpracovávající vysokou charakteristiku (prefrontálně-accumbální systém CA) a předpokládaný systém zapojený do nízké nápadnosti se vzájemně vylučují. Z hlediska neurální dynamiky zapojené do selektivního a výlučného zapojení těchto systémů můžeme předběžně předpokládat, že postupné zvyšování odtoku NE v mpFC v závislosti na nízké nebo vysoké nápadnosti stimulů může zahrnovat různé podtypy AR, které zase , v závislosti na dané prahové úrovni uvolněného NE, zapojí různé obvody a v případě vysokého výběžku včetně DA v NAc. To je cílem probíhajících experimentů, které pravděpodobně objasní tuto kritickou otázku.

Poděkování

Reference