J Addict Med. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2015 Mar 16.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, PhD, Nicole M. Avena, PhD, Miriam E. Bocarsly, BA a Pedro Rada, MD
Abstraktní
Rozdíl mezi přírodní závislostí a drogovou závislostí je zajímavý z mnoha hledisek, včetně vědeckých a lékařských hledisek. „Přírodní závislosti“ jsou závislosti založené na aktivaci fyziobehhaviorálního systému, jako je ten, který řídí metabolismus, pást se a jíst, aby dosáhl energetické rovnováhy. „Drogové závislosti“ aktivují mnoho systémů na základě jejich farmakologie. Tato recenze pojednává o následujících otázkách: (1) Kdy si jídlo vytváří přirozenou závislost? Cukr způsobuje známky závislosti, jsou-li podmínky plánování vhodné k tomu, aby způsobily přejídání. (2) Proč vzniká návykové chování? Náraz na 10% roztoku sacharózy opakovaně uvolňuje dopamin v nucleus accumbens a oddaluje uvolňování acetylcholinu, čímž odkládá pocit sytosti. Zapojení opioidů se projevuje abstinencemi způsobenými naloxonem nebo nedostatkem potravy. Bingo, abstinenční příznaky a abstinence vyvolaná motivace jsou popsány jako základ pro začarovaný kruh vedoucí k nadměrnému stravování. (3) Které potraviny mohou vést k přirozené závislosti? Různé cukry, sachariny a falešné krmení jsou srovnávány s záchvaty nadváhy u diet s vysokým obsahem tuků, které, jak se zdá, postrádají abstinenční vlastnosti opioidů. (4) Jak souvisí přirozená závislost na potravě s obezitou? Nízký bazální dopamin může být běžným faktorem, který vede k „jídlu pro dopamin“. (5) V neurálním modelu je accumbens zobrazen tak, že má oddělené výstupní dráhy GABA pro přiblížení a vyhýbání se, jak kontrolované dopaminem, tak acetylcholinem. Tyto výstupy zase řídí laterální uvolňování glutamátu hypotalamu, které zahájí jídlo, a uvolnění GABA, které jej zastaví.
PŘÍRODNÍ A DROGOVÉ DOPLŇKY
Definice závislosti je otevřená debatě. První pohled popsal závislost na drogách jako důsledek nedostatku vůle, takže závislost byla morálním stavem.1 Později byla závislost popsána v moderních termínech neuropsychofarmakologie jako „nemoc“ způsobená lékem indukovanými chronickými adaptacemi ve funkci mozku, které mění dobrovolné chování na nekontrolovatelný zvyk.2 Tento pohled na drogovou závislost jako na chorobný stav částečně přesouvá vinu z osoby na drogu; oba pohledy však zobrazují konečný výsledek z hlediska nutkavého chování a ztráty kontroly. V poslední době došlo k posunu směrem k odmašlování drog a naznačovalo, že závislost, včetně závislosti na činnostech, jako je stravování nebo sexuální chování, by měla být koncipována jako neobvykle silná, touha po potěšení.3-7 Diagnostický a statistický manuál duševních poruch obešel otázku závislosti sám o sobě a zaměřil se na kritéria „závislosti“, s pokračujícím životem narušujícím zneužíváním návykových látek jako měřítkem diagnózy.8 Rušivé chování pokračuje i přes znalosti přetrvávajících fyzických nebo psychických problémů, které jsou pravděpodobně způsobeny nebo zhoršeny podstatou zneužívání.9 Debaty se nyní objevují v očekávání další diagnostické příručky.10 Náš názor, založený převážně na důkazech z laboratorních výzkumů na zvířatech, je takový, že závislost na cukru může být problémem a může zahrnovat stejné nervové adaptace a změny chování jako závislost na drogách.11,12 Tyto změny jsou pozorovány v případech aberantního krmení, které lze modelovat v laboratoři. Nejbližším lidským stavem našeho laboratorního modelu by byla porucha příjmu potravy nebo bulimie nervosa. Byly předloženy důkazy o závislosti na pacientech s poruchami příjmu potravy.13,14 Studie zobrazování mozku zaměřily pozornost na změny podobné obezitě u obézní populace, kde psychologická rizika závislosti jsou spojena s lékařskými riziky, včetně kardiovaskulárního poškození a diabetu typu 2.15,16
Abychom pochopili „závislost“, musíme identifikovat nervové systémy, které ji způsobují. Návykové drogy působí částečně prostřednictvím systémů, které se vyvinuli pro požité a možná i reprodukční chování. To znamená, že závislost na specifických vzorcích chování se mohla vyvinout prostřednictvím genetických výhod, které vybraná zvířata s vrozeně naprogramovanými návykovými procesy. Pokud ano, existují 2 hlavní druhy závislosti, které se mohou stát nutkavým a někdy nebezpečným: (1) chování při přežití, jako je to, které vede k riskantnímu chování při jídle a páření a (2) maladaptivní chování, které obchází normální inhibiční účinek smyslové signály a uměle stimuluje systémy odměňování, jako v případě zneužívání drog.
Stručně řečeno, k přirozené závislosti může dojít, když environmentální stimuly působí prostřednictvím určených normálních receptorových systémů, jako je cukr působící prostřednictvím glucoreceptorů. V tomto případě se jedná o „systém“, který se vyvinul s regulací energie jako přínosem pro přežití. Drogová závislost může být výsledkem sloučenin, které mohou obcházet senzorické vstupy a působit v systému, který je charakterizován svou neurochemickou funkcí. Léky, jako jsou psychostimulanty nebo opiáty, tak mohou aktivovat více systémů s různými fyzio-behaviorálními funkcemi. Bylo by nelogické tvrdit, že návykové látky mohou být pouze drogy, pokud lze prokázat, že přirozená stimulace, jako je aktivace systému řízení energie, může pro návykový proces stačit.
KDY CUKR produkuje PŘÍRODNÍ DOPLŇKU? Jíst v BINGES MŮŽE ZÍSKAT DOPLŇKY
Po 10 letech výzkumu závislosti na cukru,11,17,18 stále používáme stejnou základní techniku k získání jasných známek potravinové závislosti zavedením plánu krmení, který po období půstu opakovaně vyvolává flákání cukru. V našem zvířecím modelu bingeingu je „binge“ definováno jednoduše jako neobvykle velké jídlo ve srovnání se zvířaty, které jedí stejnou stravu ad libitum. Pravidelné, 12-hodinové potravinové omezení se používá k vytvoření hladu a předvídání jídla. Pak se zvířatům nabídne 25% glukóza (nebo 10% sacharóza pro simulaci koncentrace cukru v nealkoholickém nápoji) spolu s jejich hlodavci. Možnost zahájit první jídlo dne je 4 zpožděna o více než čas, který by normálně začali jíst při temném nástupu.19 V průběhu 3 týdnů mělo toto denní omezení potravy a opožděné krmení za následek 32% kalorického příjmu potkana pocházejícího z cukru. Krysy v tomto denním 12hodinovém rozvrhu cukru a krmiva zvyšují svůj celkový denní příjem cukru během týdnů přístupu. Je zajímavé poznamenat, že některé krysy s 12hodinovým přístupem k cukru přijímají nejen velké jídlo na začátku přístupu, ale také samy spontánně fičí po celou dobu krmení.11
Cennou kontrolní skupinou jsou potkany s ad libitum přístupem k roztoku cukru. Pijí cukr i během neaktivní, lehké fáze. Tato zvířata konzumují stejná velká množství roztoku cukru jako krysí krysy; je však rozprostřen v průběhu 24 hodin. Nevidíme důkazy chování při přejídání s přístupem k cukru ad libitum.11 V důsledku toho nevykazují známky závislosti. Tedy je to přerušovaný rozvrh krmení, který se jeví jako kritický pro vyvolání bingeingu a následných známek závislosti. v Obrázek 1, bingeing je indikován jako první fáze na cestě k závislosti.
PROČ MŮŽE BÝT VÝSLEDEK CUKROVÉHO BINGEINGU V DODATEČNÝCH PASIVÁCH?
Bingeing způsobuje opakované, nadměrné uvolňování dopaminu (DA) a stimulaci opioidy, která je následována během abstinence progresivními změnami, které zvyšují pravděpodobnost recidivy.
Opioidní adaptace a známky stažení
Srovnání závislosti na cukru a drogové závislosti bylo podrobně přezkoumáno.20,11 Během několika týdnů v přerušovaném, 12hodinovém schématu krmení cukrem, u potkanů se u potkanů projeví známky opiátového „stažení“ v reakci na naloxon (3 mg / kg sc), což prokazuje účast opioidů a naznačuje závislost na opioidech . “21 Výběr je také pozorován bez naloxonu, pokud je jídlo a cukr po dobu 24 hodin zamítnut.11,21,24 Naše kvantitativní polymerázová řetězová reakce (qPCR) a autoradiografické důkazy u potkanů s buldokem vykazují downregulovanou enkefalinovou mRNA22 a upregulovaná vazba mureceptoru v nucleus accumbens (NAc).23 To se interpretuje tak, že opakované vylučování cukru uvolňuje opioidy, jako je enkefalin nebo beta-endorfin, a mozek kompenzuje tím, že v určitých oblastech exprimuje méně těchto opioidních peptidů. Možná postsynaptické buňky reagují na méně z těchto peptidů tím, že exprimují nebo vystavují více mu-opioidních receptorů. Pokud jsou receptory blokovány naloxonem nebo pokud jsou krysy zbaveny potravy, zvířata vykazují úzkost ve zvýšeném bludišti24,21 a deprese v testu plavání (Kim a kol., nepublikováno). Tyto behaviorální a neurochemické změny jsou ve zvířecích modelech akceptovanými známkami opiátového „stažení“.25
Dopaminergní adaptace a známky senzibilizace
Opioidní systém ve ventrálním midbrainu je částečně zodpovědný za stimulaci DA buněk během konzumace vysoce chutných potravin.26,27 V různých částech striatu vede cukrová vazba ke zvýšení vazby DA na receptory D1 spojené se snížením vazby na receptor D2.23 K tomu může dojít, protože každý okraj uvolňuje DA dostatečně pro zvýšení extracelulárních hladin na přibližně 123% základní hodnoty.28,29 Na rozdíl od typických způsobů výživy se uvolňování DA v reakci na nadměrné stravování nesnižuje při opakovaném jídle, jak je obvykle vidět u jídla, které již není nové.30,27 Jak je vidět v Obrázek 2, podmínky restrikčního dávkování uložené naším laboratorním modelem konzumace binge způsobují nárůst DA, a to i po 21 dnech denní expozice. Opakované nárůsty DA mohou změnit produkci genů a intracelulární signalizační mechanismy postsynaptických neuronů, což pravděpodobně vede k nervovým adaptacím, které kompenzují nadměrnou stimulaci DA.31
Opakovaná psychostimulační aktivace mezolimbického DA systému způsobuje senzibilizaci chování.32-36 Důkazy nasvědčují tomu, že mezolimbický DA systém je také pozměňován cukrováním. Amfetaminová výzva způsobuje lokomotorickou hyperaktivitu u potkanů s anamnézou cukru.37 Účinek nastal 9 dny poté, co krysy přestaly bingeing, což naznačuje, že změny ve funkci DA jsou dlouhodobé. Naopak, když jsou krysy senzibilizovány denními injekcemi amfetaminu, vykazují hyperaktivitu 10 dní později, když pijí cukr.38 Interpretujeme to tak, že injekce cukru a amfetaminové injekce senzitizují stejný systém DA, což vede ke zkřížené senzibilizaci v chování.
Známky zvýšené motivace vyvolané abstinencí
Mezi další dlouhodobé účinky cukrového bingeingu patří: a) zvýšené stlačení páky na cukr po 2 týdnech abstinence,39 b) zvýšený dobrovolný příjem alkoholu u potkanů s anamnézou cukru,40 a c) lepší reakce na narážky spojené s cukrem.41 Tyto jevy jsou označovány jako „deprivační účinek cukru“, „alkoholový“ gateway efekt “a cue„ inkubační efekt “. Všichni se vyskytují během abstinence, týdny poté, co se zastavilo denní vyfukování cukru. Protože jsou vnímány během abstinence, je lákavé je kategorizovat jako známky „touhy“. Konzervativně je lze považovat za známky zvýšené motivace, která je nedílnou součástí návratu k zneužívání návykových látek.15,42,43
V souhrnu má cukr návykové vlastnosti psychostimulantu a opiátu. Křížová senzibilizace s amfetaminem je jasně dopaminergní a v některých stádiích závislosti je důležitá. Odstoupení vyvolané naloxonem21 a abstinenčně indukovaná inkubace odpovědi na narážky spojené s cukrem mají opioidní složky.44 To vede k domněnce, že flákání cukru má za následek behaviorální a neurochemické příznaky nadměrné dopaminergní a opioidní stimulace, které přispívají k dlouhodobým změnám motivačního chování (Obr. 1).
U některých lidí, kteří trpí poruchou příjmu potravy, nervózou bulimie nebo obezitou, jsou patrné donucení a život narušující následky; proto mohou být někteří lidé „závislí“ podle kritérií Diagnostické a statistické příručky mentálních poruch. To vyvolává zřejmou otázku: mají závislost na jídle? Zvířecí model diskutovaný výše naznačuje, že je možné, že někteří jedlíci a bulimici mohou být závislí na cukru, ale to nevysvětluje všechny poruchy příjmu potravy nebo obezitu, přestože o tomto vysoce spekulativním tématu bylo publikováno mnoho.45-50
KTERÉ JÍDLO JE POTENCIÁLNĚ DOPLŇUJÍCÍ? O NĚKTERÉMU CUKRU JE NĚKTERÉ
Cukr
Závislost na potravinách je více než omezení potravin a flákání. Druh živiny, kterou zvíře požívá, je také důležitý. Naše studie závislosti na potravinách se převážně zaměřily na cukr (sacharózu nebo glukózu). Pozitivní výsledky se mohou vztahovat na cukr jako zvláštní živinu. Má svůj vlastní receptorový systém v jazyce,51,52 střeva,53,54 játra,55 slinivka břišní,55 a mozku.56 Glucoreceptory poskytují život zachraňující informace systému požitého chování a souvisejícímu učení, emocím a motivačním systémům. S velkou pravděpodobností je závislost na cukru u potkanů vyvolána nadměrnou opakovanou aktivací tohoto všudypřítomného cukrového senzorického systému.
Sacharin a sladká chuť
Bylo by zajímavé vyzkoušet umělá sladidla, aby se zjistilo, zda orální složka sladkosti postačuje k vyvolání závislosti. K simulaci chuti „dietního nealkoholického nápoje“ jsme použili intermitentní přístup 12 za hodinu a 0.1% sacharinu. Po 8 dnech tohoto dietního režimu byla zvířata zbavena jídla a sacharinu po dobu 36, se somatickými příznaky souvisejícími s úzkost skóroval každých 12 hodin. Zbavení potkanů jídlem a sacharinem vedlo ke zvýšenému výskytu chvění zubů, chvění hlavy a třesu předních končetin po dobu 36hodiny. Tento averzní stav byl snadno potlačen 5 mg / kg morfinu nebo přístupem k roztoku sacharinu (Hoebel a McCarthy, nepublikováno). Máme tedy podezření, že naplánované sacharinové bingy mohou stimulovat závislost vyvolanou dopaminem a opioidy, podobně jako v případě sacharózy. To není překvapivé, vzhledem k rozsáhlému výzkumu v Carrollově laboratoři, který naznačuje, že sacharin může být náhradou kokainu, a preferencí sacharidů je marker odpovědnosti za závislost.57,58 Další podpora extrémní posilující hodnoty sacharinu a jeho vztahu k závislosti pochází od Ahmeda a spolupracovníků,59 kteří prokázali, že někteří krysy preferují sacharin před kokainovým vlastním podáváním.
Dalším způsobem, jak otestovat sílu sladkosti cukru bez doprovodných kalorií, je očistit žaludek otevřením žaludeční píštěle, zatímco krysy pijí 10% sacharózu. Jak by se dalo očekávat, podvodní konzumenti konzumují nadměrné množství cukru kvůli relativnímu nedostatku signálů nasycení.60 Po 3 týdnech falešného přejídání se chuť simulované moučky sacharózy stále zvýší extracelulární DA na 131% výchozí hodnoty.61
Postingestive Sacharidy
Skutečný příjem sacharózy je pravděpodobně více návykový než příjem sacharidů nebo simulace, protože rozsáhlé důkazy ukazují, že střevní glukózové receptory a další postingestionální faktory jsou důležité pro odměnu za cukr, která se projevuje v preferované chuťové preferenci.62 Preferovány jsou příchutě spojené s intragastrickým krmením,63 a uvolní accumbens DA.64-67 Na základě těchto kondicionačních studií jsme dospěli k závěru, že sacharidové postingestivní podněty by mohly přispět k uvolnění DA nebo opioidů, které je vyvoláno cukrem během získávání, udržování a opětovného výskytu záchvatu.
Překvapující rys tuku
Byli jsme překvapeni naší neschopností získat naloxonem indukovanou úzkost pomocí testu plus-bludiště jako indikace stavu stažení u potkanů na dietě s vysokým obsahem tuků. U potkanů, kterým byl podáván rostlinný tuk (Crisco) spolu se standardními krmnými peletami, nebo u výživově kompletní stravy s vysokým obsahem sacharosy, s vysokým obsahem tuků, se neobjevil úběr. Jak čistý rostlinný tuk, tak pelety s vysokým obsahem tuku byly spotřebovávány dychtivě podle plánu vyvolávajícího binge.68 Zvířata nebyla závislá na tuku nebo se jednalo o druh závislosti, který nezpůsobuje opiátové stažení. Pokud jde o stažení, tuk může být cukrem, protože kokain je heroinem; to znamená, že existuje méně pozorovatelných projevů chování při kokainu ve srovnání s heroinem a podobně tuk ve srovnání s cukrem. Z tohoto důvodu jsme byli zaujati směrem k hledání příznaků abstinenčního opiátu u potkanů, kteří se potýkají s cukrem. Pokud není opioidní systém významně narušen u potkanů, kteří se potýkají s tukem, pak se neobjeví známky opiátového stažení. I když je jasné, že cukr uvolňuje opioidy, které prodlužují jídlo,69,70 tuk nemusí být tímto způsobem účinný. Tuk je méně nasycený než uhlohydrát, kalorie pro kalorie, ale cukr může ve skutečnosti potlačovat sytost, stejně jako může potlačovat bolest a nepohodlí obecně.71,72 Také jsme spekulovali, že tuky stimulované peptidy, jako je galanin, které vykazují zvýšenou expresi mRNA v reakci na jídlo s vysokým obsahem tuků a také inhibují některé opioidní systémy,73 by tak mohlo snížit odběru opiátů na bázi cukru stimulované cukrem.68 Ačkoli se tedy zdá, že tuk nevyvolává závislost na opioidech, může to být stále návykové, ale způsobem, který jsme dosud neměřili.
JE JEDNOTKA MEZI JEDNOTLIVÝMI POTRAVINAMI A OBEZITOU? ZÁVISÍ NA DIETU
Sacharóza nebo glukózové bingeing, sám, nezpůsobuje obezitu
Pokud jde o celkovou tělesnou hmotnost, některé studie zjistily, že bingeing na tuku nebo cukru nevede k dysregulaci hmotnosti,23,74-76 zatímco jiné ukázaly nárůst tělesné hmotnosti.77-79 V naší laboratoři vykazují krysy, které se potýkají s glukózou nebo sacharózou, mnoho stejných příznaků jako zvířata užívající drogy zneužívání, jak je popsáno výše, a slouží jako zvířecí modely závislosti na cukru, ale kompenzují cukrové kalorie tím, že jí méně potravy, a tak ovládat jejich tělesnou hmotnost.24,21 Kontrolní skupina s ad libitum přístupem k cukru také kompenzuje jejich kalorický příjem tak, že se stanou obézními.
Vychutnávání tuků zvyšuje tělesnou hmotnost
Ačkoli zvířata binging na 10% cukrovém roztoku vykazují schopnost regulovat svou tělesnou hmotnost, zvířata, která se chovají na podobné bingeing dietě, ale se sladkým zdrojem potravy s vysokým obsahem tuku, vykazují přírůstek hmotnosti.80 Zvířata, kterým byl k této chutné stravě poskytnut 2 hodinový přístup, vykazovala návykové vzorce, i když po zbytek dne měli přístup k výživově kompletní stravě ad libitum. Tělesná hmotnost vzrostla díky velkému nadměrnému jídlu a poté se mezi bingy snížila v důsledku omezeného příjmu standardního krmiva. Navzdory těmto denním výkyvům v tělesné hmotnosti však zvířata s přístupem ke sladkotučným žvýkacím látkám každý den přibírala významně větší váha než kontrolní skupina s ad libitum přístupem ke standardním krmivům. To by mohlo poskytnout pohled na souvislost mezi přejídáním a obezitou.81
Nízký bazální dopamin
K vyzkoušení teorie, že někteří obézní lidé jsou závislí na potravinách, potřebujeme obézní krysy. Rozsáhlá práce v laboratoři Pothos ukazuje, že inbrední krysy náchylné k obezitě a obézní potkany s dietou mají nízkou bazální DA a zhoršené uvolňování DA.82 Má se za to, že to má základní příčiny, které jsou částečně spojeny se změnami citlivosti na inzulín a leptin související s kontrolou v řízení vypalování DA buněk.83,84 Víme, že krysy s nízkou hmotností mají při omezené stravě také nízký bazální DA.85 Zdá se tedy, že jak zvířata s vysokou, tak i nízkou hmotností mohou být hyperfagická jako prostředek k obnovení jejich extracelulární hladiny DA. To je analogické k potkanům, kteří si sami podávají kokain způsobem, který udržuje jejich DA zvýšenou.86 Ve skutečnosti potkany, které bijí na cukr a které jsou omezeny na jídlo a uvolňují se více, než je obvyklé, když se nechají znovu bouchat, a tak by zvýšily svou vlastní hladinu DA.28
ZJEDNODUŠENÝ MODEL NEURÁLNÍHO OKRUHU FUNKCÍ AKUMBENŮ
Vzhledem k tomu, že závislost na cukru, stejně jako obezita, souvisí jak s bazálními hladinami DA, tak s uvolňováním DA vyvolaným jídlem, potřebujeme model znázorňující úlohu obvodů DA v motivaci chování. Dalo by se očekávat, že tento obvod bude interagovat s opioidními systémy. Navrhli jsme model, ve kterém má NAc oddělené GABA výstupy pro motivaci, které jsou podobné dobře zdokumentovaným výstupům v dorzálním striatu pro lokomoce.87 Stejně jako nerovnováha neurotransmiterů v motorickém systému vede k Huntingtonově choróze a Parkinsonově chorobě,88,89 Nerovnováha neurotransmiterů v accumbens může souviset s celkovou motivační hyperaktivitou a depresí. Specifické případy se mohou projevit jako hyperfagie a anorexie. Vycházíme-li z naší rozsáhlé literatury o Parkinsonově chorobě,90 navrhujeme, aby existovala výstupní cesta accumbens GABA, která je specializovaná na pozitivní „go“ motivaci („přístup“), včetně naučeného přístupu a chutného chování, a další na negativní, „no-go“ motivaci („vyhýbání se“), včetně naučené averze.91,87 Zaměřením na skořepinu by přístupová cesta byla „přímá cesta“ s dynorfinem a látkou P jako společnými vysílači. Cesta vyhýbání se pravděpodobně používá enkefalin jako cotransmitter a vede „nepřímou cestu“ k thalamu a ventrálnímu midbrainu. Smyčky cortex-striatal-pallidum-thalamus-cortex se mohou ve spirále několikrát kroužit, což vede od kognitivních procesů k motorické aktivitě.92 Dráhy striatálního-středního mozku byly také popsány jako spirála, přičemž skořepina ovlivňuje jádro, které ovlivňuje mediální striatum a poté dorzallaterální striatum.93 To přináší ventrální midbrain s jeho vzestupnými DA a GABA neurony do schématu pro poznání, které se má proměnit v akci. Přímo nebo nepřímo výstupy accumbens také dosahují hypotalamu.94 V laterálním hypotalamu iniciují glutamátové vstupy jídlo a GABA ho zastavuje. To bylo prokázáno jak mikroinjekcí, tak našimi mikrodialyzačními studiemi.95,96
Jak je uvedeno v Obrázek 3, Vstup DA ze středního mozku na NAc může působit tak, že stimuluje přístup a inhibuje vyhýbání se, čímž podporuje opakování chování. Excitace se předpokládá prostřednictvím receptorů D1 na neuronech „přístupu“ GABA-dynorphinu a inhibici prostřednictvím typů D2 na neuronech „vyhýbání se“ GABA-enkefalin. Ve skutečnosti může místní stimulace D2 vyvolat známky averze, jako je zející a třením brady.97 DA působící prostřednictvím receptorů D2 snižuje odezvu neuronů GABA striatal-pallidum neuronů na glutamát a podporuje dlouhodobé potlačení glutamatergického přenosu.98 Uvádí se, že receptory D1 podporují reakce na silně koordinovaný vstup gluta-matu a dlouhodobou potenciaci, alespoň v neuronech GABA, které vyčnívají na nigra.99,100 Receptory D1 v kaudátu zesílily pohyby očí související s odměnou a opět byla funkce receptoru D2 opačná.101 Toto poskytuje podporu schématu zobrazenému v Obrázek 3 do té míry, že skořápka accumbens je uspořádána podle linií podobných hřbetnímu striatu. V literatuře jsou popsány různé pohledy, které popisují cesty od accumbens k pallidum, nigra a hypothalamus. Každý může mít různé funkce, pokud jde o získávání a vyjádření podmíněných odpovědí a instrumentálního výkonu.102-104 V rámci accumbens je třeba rozlišovat skořepinu a jádro, a to jak z hlediska jejich funkcí, tak z hlediska jejich činnosti.105-109 Navíc dílčí sekundární měření voltametrií in vivo ukazují uvolňování DA v „mikroprostředích“ accumbens se mohou lišit s funkčně specifickými subpopulacemi vstupů DA.110
Přepětí DA v reakci na drogy zneužívání způsobují následné změny, jako je postsynaptická, intracelulární akumulace Delta FosB, která by mohla změnit produkci genů pro receptory a další buněčné komponenty jako formu kompenzace; to by pak mohlo podpořit restorativní obnovení užívání drog během abstinence.31 Navrhujeme, že pokud se tato kaskáda vnitrobuněčných změn může objevit v reakci na zneužívání drog, může k tomu také dojít, když jsou opakované nárůsty DA způsobeny bingeing cukru.11,61 Tato hypotéza je podporována nedávnými důkazy, které ukazují, že přírodní posilovače, jako je sacharóza a sexuální chování, mění expresi Delta FosB v NAc.111
Acetylcholinové interneurony mohou působit jako nepřátelský proces, který zastaví chování tím, že u některých syntaktických synapsí podle accumbens udělá opak, jak naznačuje Obrázek 3. ACh teoreticky inhibuje chutný přístup a stimuluje cestu k vyhýbání se averzi; mohlo to být způsobeno synaptickými účinky na muskarinické receptory M2 a M1 (Obr. 3). Četné studie na potkanech podporují názor, že interhurony ACh inhibují chování, včetně inhibice chování při krmení a příjmu kokainu.61,91,112,113 Muskarinový agonista aplikovaný lokálně na accumbens může v testu plavání způsobit depresi chování a relativně specifický M1 antagonista depresi zmírňuje.114 Dynorphin a další vysílače také vstupují do kontroly tohoto systému s depresí jako jeden z výsledků.115 Upravená averze k chuti uvolňuje ACh116 a neostigmin, používaný ke zvýšení lokálních hladin ACh, je dostatečný k vyvolání averze k chuti, která byla dříve spárována s cholinergní injekcí.117 To naznačuje, že nadměrná ACh může způsobit averzivní stav, který se projevuje jako averze k podmíněné chuti. Možné působení jiných muskarinových a nikotinových léků na accumbens neodpovídá našemu modelu94,118,119 a jsou diskutovány jinde ve světle možnosti, že někteří muskariničtí agonisté uvolňují DA, a někteří muskariničtí antagonisté mohou působit prostřednictvím M2 receptorů k uvolnění ACh.87,120 Interhurony ACh mohou být inhibovány DA prostřednictvím receptorů D2, jak uvádí Surmeier et al.98 Tento návrh vyhovuje Obrázek 3, což znamená, že méně uvolňování ACh by snížilo aktivitu v „vyhýbací cestě“ a podpořilo by „přístup“.
Když jsme navrhli, že nárůsty DA způsobené bingeingem cukru mohou působit známými mechanismy na podporu závislosti, je třeba si uvědomit, že podvodné krmení, které může snížit saturační signály ACh,61 by učinila celkovou odpověď na accumbens ještě více podobnou reakci DA, jaké vidí s některými drogami zneužívání, jako jsou opiáty121 a alkohol.122 Je lákavé spekulovat, že se to projevuje na lidském záchvatu, který je vidět na bulimii. Odrážení a proplachování cukru by podle experimentů na potkanech vedlo k uvolňování DA, které ACh v akumbensech neinhibuje.
Výstupy accumbens GABA se pod protichůdnými vlivy DA a ACh podílejí na řízení laterálního uvolňování hypothalamu glutamátu a GABA. Radaova skupina má nová data, která ukazují, že výstupní buňky GABA accumbens mají muskarinové receptory a že muskarinový agonista injikovaný do NAc způsobuje významné změny v uvolňování glutamátu a GABA v laterálním hypotalamu (Rada a kol., Nepublikováno). To je v souladu s důkazem mikrodialýzy a lokálních injekcí, že laterální hypothalamový glutamát se podílí na zahájení jídla a GABA na jeho zastavení.95,123,124 Model je tedy podporován důkazem, že výstupy accumbens se podílejí na kontrole hypothalamického krmení a sytosti. U accumbens mohou DA a ACh zahájit a zastavit motivaci k jídlu tím, že ovládají tyto funkce prostřednictvím uvolňování glutamátu a GABA v hypotalamu. Je zřejmé, že se jedná o přílišné zjednodušení, ale je to teorie, která naše data v současné době podporují, a proto mohou být součástí většího obrazu, který se nakonec objeví.
ZÁVĚRY
Tento článek shrnuje údaje naznačující, že opakovaný nadměrný příjem cukru může vést ke změnám v mozku a chování, které jsou pozoruhodně podobné účinkům zneužívání drog. Cukr tedy může být za zvláštních okolností návykový. Na druhé straně, bingeing na tuku, nebo dokonce na sladkém tuku, dal negativní výsledky, pokud jde o stažení, což naznačuje, že jsou zapojeny různé nervové systémy. Strava s vysokým obsahem tuků, pokud se na ní potkávají každý den, může vést k dalšímu nárůstu tělesné hmotnosti. Krysy náchylné k obezitě u stravy s vysokým obsahem tuků vykazují nízké NA hladiny DA v NAc, stejně jako krysy s podváhou, což naznačuje, že oba se mohou příležitostně přejídat způsobem, který obnovuje hladiny DA. Chirurgické zákroky DA vyvolané nárazem mohou být částečně odpovědné za nervové adaptace projevující se jako senzibilizace pohybového aparátu a zvýšení motivace k jídlu vyvolané abstinencí. Opioidy jsou další důležitou součástí obrazu, ale přesný systém není znám, protože opioidy mohou vyvolat krmení v mnoha oblastech mozku. Zdá se, že opioidy mohou být odpovědné za abstinenční příznaky a za abstinenci vyvolanou inkubaci cue-indukovaného relapsu. ACh v NAc je jednou z vyrovnávacích sil v tomto procesu. Zdá se, že bingeing cukru odkládá uvolňování ACh a falešné krmení ho velmi tlumí. To vše je v souladu s modelem, ve kterém DA stimuluje přístup a inhibuje výstupy vyhýbání v NAc. ACh dělá pravý opak, ledaže je obcházeno zneužíváním, zneužíváním cukru nebo očištěním.
Poděkování
Podporováno USPHS Granty DA10608, MH65024 a AA12882 (do BGH) a společenství DK-079793 (do NMA).
REFERENCE