Behaviorální a obvodový model založený na závislosti na cukru u potkanů ​​(2009)

. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2015 Mar 16.

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

Abstraktní

Rozdíl mezi přírodní závislostí a drogovou závislostí je zajímavý z mnoha hledisek, včetně vědeckých a lékařských hledisek. „Přírodní závislosti“ jsou závislosti založené na aktivaci fyziobehhaviorálního systému, jako je ten, který řídí metabolismus, pást se a jíst, aby dosáhl energetické rovnováhy. „Drogové závislosti“ aktivují mnoho systémů na základě jejich farmakologie. Tato recenze pojednává o následujících otázkách: (1) Kdy si jídlo vytváří přirozenou závislost? Cukr způsobuje známky závislosti, jsou-li podmínky plánování vhodné k tomu, aby způsobily přejídání. (2) Proč vzniká návykové chování? Náraz na 10% roztoku sacharózy opakovaně uvolňuje dopamin v nucleus accumbens a oddaluje uvolňování acetylcholinu, čímž odkládá pocit sytosti. Zapojení opioidů se projevuje abstinencemi způsobenými naloxonem nebo nedostatkem potravy. Bingo, abstinenční příznaky a abstinence vyvolaná motivace jsou popsány jako základ pro začarovaný kruh vedoucí k nadměrnému stravování. (3) Které potraviny mohou vést k přirozené závislosti? Různé cukry, sachariny a falešné krmení jsou srovnávány s záchvaty nadváhy u diet s vysokým obsahem tuků, které, jak se zdá, postrádají abstinenční vlastnosti opioidů. (4) Jak souvisí přirozená závislost na potravě s obezitou? Nízký bazální dopamin může být běžným faktorem, který vede k „jídlu pro dopamin“. (5) V neurálním modelu je accumbens zobrazen tak, že má oddělené výstupní dráhy GABA pro přiblížení a vyhýbání se, jak kontrolované dopaminem, tak acetylcholinem. Tyto výstupy zase řídí laterální uvolňování glutamátu hypotalamu, které zahájí jídlo, a uvolnění GABA, které jej zastaví.

Klíčová slova: dopamin, acetylcholin, accumbens, binge, bulimie

PŘÍRODNÍ A DROGOVÉ DOPLŇKY

Definice závislosti je otevřená debatě. První pohled popsal závislost na drogách jako důsledek nedostatku vůle, takže závislost byla morálním stavem. Později byla závislost popsána v moderních termínech neuropsychofarmakologie jako „nemoc“ způsobená lékem indukovanými chronickými adaptacemi ve funkci mozku, které mění dobrovolné chování na nekontrolovatelný zvyk. Tento pohled na drogovou závislost jako na chorobný stav částečně přesouvá vinu z osoby na drogu; oba pohledy však zobrazují konečný výsledek z hlediska nutkavého chování a ztráty kontroly. V poslední době došlo k posunu směrem k odmašlování drog a naznačovalo, že závislost, včetně závislosti na činnostech, jako je stravování nebo sexuální chování, by měla být koncipována jako neobvykle silná, touha po potěšení.- Diagnostický a statistický manuál duševních poruch obešel otázku závislosti sám o sobě a zaměřil se na kritéria „závislosti“, s pokračujícím životem narušujícím zneužíváním návykových látek jako měřítkem diagnózy. Rušivé chování pokračuje i přes znalosti přetrvávajících fyzických nebo psychických problémů, které jsou pravděpodobně způsobeny nebo zhoršeny podstatou zneužívání. Debaty se nyní objevují v očekávání další diagnostické příručky. Náš názor, založený převážně na důkazech z laboratorních výzkumů na zvířatech, je takový, že závislost na cukru může být problémem a může zahrnovat stejné nervové adaptace a změny chování jako závislost na drogách., Tyto změny jsou pozorovány v případech aberantního krmení, které lze modelovat v laboratoři. Nejbližším lidským stavem našeho laboratorního modelu by byla porucha příjmu potravy nebo bulimie nervosa. Byly předloženy důkazy o závislosti na pacientech s poruchami příjmu potravy., Studie zobrazování mozku zaměřily pozornost na změny podobné obezitě u obézní populace, kde psychologická rizika závislosti jsou spojena s lékařskými riziky, včetně kardiovaskulárního poškození a diabetu typu 2.,

Abychom pochopili „závislost“, musíme identifikovat nervové systémy, které ji způsobují. Návykové drogy působí částečně prostřednictvím systémů, které se vyvinuli pro požité a možná i reprodukční chování. To znamená, že závislost na specifických vzorcích chování se mohla vyvinout prostřednictvím genetických výhod, které vybraná zvířata s vrozeně naprogramovanými návykovými procesy. Pokud ano, existují 2 hlavní druhy závislosti, které se mohou stát nutkavým a někdy nebezpečným: (1) chování při přežití, jako je to, které vede k riskantnímu chování při jídle a páření a (2) maladaptivní chování, které obchází normální inhibiční účinek smyslové signály a uměle stimuluje systémy odměňování, jako v případě zneužívání drog.

Stručně řečeno, k přirozené závislosti může dojít, když environmentální stimuly působí prostřednictvím určených normálních receptorových systémů, jako je cukr působící prostřednictvím glucoreceptorů. V tomto případě se jedná o „systém“, který se vyvinul s regulací energie jako přínosem pro přežití. Drogová závislost může být výsledkem sloučenin, které mohou obcházet senzorické vstupy a působit v systému, který je charakterizován svou neurochemickou funkcí. Léky, jako jsou psychostimulanty nebo opiáty, tak mohou aktivovat více systémů s různými fyzio-behaviorálními funkcemi. Bylo by nelogické tvrdit, že návykové látky mohou být pouze drogy, pokud lze prokázat, že přirozená stimulace, jako je aktivace systému řízení energie, může pro návykový proces stačit.

KDY CUKR produkuje PŘÍRODNÍ DOPLŇKU? Jíst v BINGES MŮŽE ZÍSKAT DOPLŇKY

Po 10 letech výzkumu závislosti na cukru,,, stále používáme stejnou základní techniku ​​k získání jasných známek potravinové závislosti zavedením plánu krmení, který po období půstu opakovaně vyvolává flákání cukru. V našem zvířecím modelu bingeingu je „binge“ definováno jednoduše jako neobvykle velké jídlo ve srovnání se zvířaty, které jedí stejnou stravu ad libitum. Pravidelné, 12-hodinové potravinové omezení se používá k vytvoření hladu a předvídání jídla. Pak se zvířatům nabídne 25% glukóza (nebo 10% sacharóza pro simulaci koncentrace cukru v nealkoholickém nápoji) spolu s jejich hlodavci. Možnost zahájit první jídlo dne je 4 zpožděna o více než čas, který by normálně začali jíst při temném nástupu. V průběhu 3 týdnů mělo toto denní omezení potravy a opožděné krmení za následek 32% kalorického příjmu potkana pocházejícího z cukru. Krysy v tomto denním 12hodinovém rozvrhu cukru a krmiva zvyšují svůj celkový denní příjem cukru během týdnů přístupu. Je zajímavé poznamenat, že některé krysy s 12hodinovým přístupem k cukru přijímají nejen velké jídlo na začátku přístupu, ale také samy spontánně fičí po celou dobu krmení.

Cennou kontrolní skupinou jsou potkany s ad libitum přístupem k roztoku cukru. Pijí cukr i během neaktivní, lehké fáze. Tato zvířata konzumují stejná velká množství roztoku cukru jako krysí krysy; je však rozprostřen v průběhu 24 hodin. Nevidíme důkazy chování při přejídání s přístupem k cukru ad libitum. V důsledku toho nevykazují známky závislosti. Tedy je to přerušovaný rozvrh krmení, který se jeví jako kritický pro vyvolání bingeingu a následných známek závislosti. v Obrázek 1, bingeing je indikován jako první fáze na cestě k závislosti.

OBRÁZEK ​​1 

Schematické znázornění některých kritérií používaných k klasifikaci látek zneužívání, jak je popsali Koob a Le Moal. Tato kritéria jsme použili při studiu závislosti na potravinách. Omezený denní přístup k cukernému roztoku vede k flákání a následnému opiátu ...

PROČ MŮŽE BÝT VÝSLEDEK CUKROVÉHO BINGEINGU V DODATEČNÝCH PASIVÁCH?

Bingeing způsobuje opakované, nadměrné uvolňování dopaminu (DA) a stimulaci opioidy, která je následována během abstinence progresivními změnami, které zvyšují pravděpodobnost recidivy.

Opioidní adaptace a známky stažení

Srovnání závislosti na cukru a drogové závislosti bylo podrobně přezkoumáno., Během několika týdnů v přerušovaném, 12hodinovém schématu krmení cukrem, u potkanů ​​se u potkanů ​​projeví známky opiátového „stažení“ v reakci na naloxon (3 mg / kg sc), což prokazuje účast opioidů a naznačuje závislost na opioidech . “ Výběr je také pozorován bez naloxonu, pokud je jídlo a cukr po dobu 24 hodin zamítnut.,, Naše kvantitativní polymerázová řetězová reakce (qPCR) a autoradiografické důkazy u potkanů ​​s buldokem vykazují downregulovanou enkefalinovou mRNA a upregulovaná vazba mureceptoru v nucleus accumbens (NAc). To se interpretuje tak, že opakované vylučování cukru uvolňuje opioidy, jako je enkefalin nebo beta-endorfin, a mozek kompenzuje tím, že v určitých oblastech exprimuje méně těchto opioidních peptidů. Možná postsynaptické buňky reagují na méně z těchto peptidů tím, že exprimují nebo vystavují více mu-opioidních receptorů. Pokud jsou receptory blokovány naloxonem nebo pokud jsou krysy zbaveny potravy, zvířata vykazují úzkost ve zvýšeném bludišti, a deprese v testu plavání (Kim a kol., nepublikováno). Tyto behaviorální a neurochemické změny jsou ve zvířecích modelech akceptovanými známkami opiátového „stažení“.

Dopaminergní adaptace a známky senzibilizace

Opioidní systém ve ventrálním midbrainu je částečně zodpovědný za stimulaci DA buněk během konzumace vysoce chutných potravin., V různých částech striatu vede cukrová vazba ke zvýšení vazby DA na receptory D1 spojené se snížením vazby na receptor D2. K tomu může dojít, protože každý okraj uvolňuje DA dostatečně pro zvýšení extracelulárních hladin na přibližně 123% základní hodnoty., Na rozdíl od typických způsobů výživy se uvolňování DA v reakci na nadměrné stravování nesnižuje při opakovaném jídle, jak je obvykle vidět u jídla, které již není nové., Jak je vidět v Obrázek 2, podmínky restrikčního dávkování uložené naším laboratorním modelem konzumace binge způsobují nárůst DA, a to i po 21 dnech denní expozice. Opakované nárůsty DA mohou změnit produkci genů a intracelulární signalizační mechanismy postsynaptických neuronů, což pravděpodobně vede k nervovým adaptacím, které kompenzují nadměrnou stimulaci DA.

OBRÁZEK ​​2 

Krysy s přerušovaným přístupem k uvolňování cukru DA v reakci na pití sacharózy po dobu 60 minut v den 21. DA, měřeno mikrodialýzou in vivo, se zvyšuje pro denní přerušované krysy se sacharózou a čau (otevřené kroužky) ve dnech 1, 2 a 21; v porovnání, ...

Opakovaná psychostimulační aktivace mezolimbického DA systému způsobuje senzibilizaci chování.- Důkazy nasvědčují tomu, že mezolimbický DA systém je také pozměňován cukrováním. Amfetaminová výzva způsobuje lokomotorickou hyperaktivitu u potkanů ​​s anamnézou cukru. Účinek nastal 9 dny poté, co krysy přestaly bingeing, což naznačuje, že změny ve funkci DA jsou dlouhodobé. Naopak, když jsou krysy senzibilizovány denními injekcemi amfetaminu, vykazují hyperaktivitu 10 dní později, když pijí cukr. Interpretujeme to tak, že injekce cukru a amfetaminové injekce senzitizují stejný systém DA, což vede ke zkřížené senzibilizaci v chování.

Známky zvýšené motivace vyvolané abstinencí

Mezi další dlouhodobé účinky cukrového bingeingu patří: a) zvýšené stlačení páky na cukr po 2 týdnech abstinence, b) zvýšený dobrovolný příjem alkoholu u potkanů ​​s anamnézou cukru, a c) lepší reakce na narážky spojené s cukrem. Tyto jevy jsou označovány jako „deprivační účinek cukru“, „alkoholový“ gateway efekt “a cue„ inkubační efekt “. Všichni se vyskytují během abstinence, týdny poté, co se zastavilo denní vyfukování cukru. Protože jsou vnímány během abstinence, je lákavé je kategorizovat jako známky „touhy“. Konzervativně je lze považovat za známky zvýšené motivace, která je nedílnou součástí návratu k zneužívání návykových látek.,,

V souhrnu má cukr návykové vlastnosti psychostimulantu a opiátu. Křížová senzibilizace s amfetaminem je jasně dopaminergní a v některých stádiích závislosti je důležitá. Odstoupení vyvolané naloxonem a abstinenčně indukovaná inkubace odpovědi na narážky spojené s cukrem mají opioidní složky. To vede k domněnce, že flákání cukru má za následek behaviorální a neurochemické příznaky nadměrné dopaminergní a opioidní stimulace, které přispívají k dlouhodobým změnám motivačního chování (Obr. 1).

U některých lidí, kteří trpí poruchou příjmu potravy, nervózou bulimie nebo obezitou, jsou patrné donucení a život narušující následky; proto mohou být někteří lidé „závislí“ podle kritérií Diagnostické a statistické příručky mentálních poruch. To vyvolává zřejmou otázku: mají závislost na jídle? Zvířecí model diskutovaný výše naznačuje, že je možné, že někteří jedlíci a bulimici mohou být závislí na cukru, ale to nevysvětluje všechny poruchy příjmu potravy nebo obezitu, přestože o tomto vysoce spekulativním tématu bylo publikováno mnoho.-

KTERÉ JÍDLO JE POTENCIÁLNĚ DOPLŇUJÍCÍ? O NĚKTERÉMU CUKRU JE NĚKTERÉ

Cukr

Závislost na potravinách je více než omezení potravin a flákání. Druh živiny, kterou zvíře požívá, je také důležitý. Naše studie závislosti na potravinách se převážně zaměřily na cukr (sacharózu nebo glukózu). Pozitivní výsledky se mohou vztahovat na cukr jako zvláštní živinu. Má svůj vlastní receptorový systém v jazyce,, střeva,, játra, slinivka břišní, a mozku. Glucoreceptory poskytují život zachraňující informace systému požitého chování a souvisejícímu učení, emocím a motivačním systémům. S velkou pravděpodobností je závislost na cukru u potkanů ​​vyvolána nadměrnou opakovanou aktivací tohoto všudypřítomného cukrového senzorického systému.

Sacharin a sladká chuť

Bylo by zajímavé vyzkoušet umělá sladidla, aby se zjistilo, zda orální složka sladkosti postačuje k vyvolání závislosti. K simulaci chuti „dietního nealkoholického nápoje“ jsme použili intermitentní přístup 12 za hodinu a 0.1% sacharinu. Po 8 dnech tohoto dietního režimu byla zvířata zbavena jídla a sacharinu po dobu 36, se somatickými příznaky souvisejícími s úzkost skóroval každých 12 hodin. Zbavení potkanů ​​jídlem a sacharinem vedlo ke zvýšenému výskytu chvění zubů, chvění hlavy a třesu předních končetin po dobu 36hodiny. Tento averzní stav byl snadno potlačen 5 mg / kg morfinu nebo přístupem k roztoku sacharinu (Hoebel a McCarthy, nepublikováno). Máme tedy podezření, že naplánované sacharinové bingy mohou stimulovat závislost vyvolanou dopaminem a opioidy, podobně jako v případě sacharózy. To není překvapivé, vzhledem k rozsáhlému výzkumu v Carrollově laboratoři, který naznačuje, že sacharin může být náhradou kokainu, a preferencí sacharidů je marker odpovědnosti za závislost., Další podpora extrémní posilující hodnoty sacharinu a jeho vztahu k závislosti pochází od Ahmeda a spolupracovníků, kteří prokázali, že někteří krysy preferují sacharin před kokainovým vlastním podáváním.

Dalším způsobem, jak otestovat sílu sladkosti cukru bez doprovodných kalorií, je očistit žaludek otevřením žaludeční píštěle, zatímco krysy pijí 10% sacharózu. Jak by se dalo očekávat, podvodní konzumenti konzumují nadměrné množství cukru kvůli relativnímu nedostatku signálů nasycení. Po 3 týdnech falešného přejídání se chuť simulované moučky sacharózy stále zvýší extracelulární DA na 131% výchozí hodnoty.

Postingestive Sacharidy

Skutečný příjem sacharózy je pravděpodobně více návykový než příjem sacharidů nebo simulace, protože rozsáhlé důkazy ukazují, že střevní glukózové receptory a další postingestionální faktory jsou důležité pro odměnu za cukr, která se projevuje v preferované chuťové preferenci. Preferovány jsou příchutě spojené s intragastrickým krmením, a uvolní accumbens DA.- Na základě těchto kondicionačních studií jsme dospěli k závěru, že sacharidové postingestivní podněty by mohly přispět k uvolnění DA nebo opioidů, které je vyvoláno cukrem během získávání, udržování a opětovného výskytu záchvatu.

Překvapující rys tuku

Byli jsme překvapeni naší neschopností získat naloxonem indukovanou úzkost pomocí testu plus-bludiště jako indikace stavu stažení u potkanů ​​na dietě s vysokým obsahem tuků. U potkanů, kterým byl podáván rostlinný tuk (Crisco) spolu se standardními krmnými peletami, nebo u výživově kompletní stravy s vysokým obsahem sacharosy, s vysokým obsahem tuků, se neobjevil úběr. Jak čistý rostlinný tuk, tak pelety s vysokým obsahem tuku byly spotřebovávány dychtivě podle plánu vyvolávajícího binge. Zvířata nebyla závislá na tuku nebo se jednalo o druh závislosti, který nezpůsobuje opiátové stažení. Pokud jde o stažení, tuk může být cukrem, protože kokain je heroinem; to znamená, že existuje méně pozorovatelných projevů chování při kokainu ve srovnání s heroinem a podobně tuk ve srovnání s cukrem. Z tohoto důvodu jsme byli zaujati směrem k hledání příznaků abstinenčního opiátu u potkanů, kteří se potýkají s cukrem. Pokud není opioidní systém významně narušen u potkanů, kteří se potýkají s tukem, pak se neobjeví známky opiátového stažení. I když je jasné, že cukr uvolňuje opioidy, které prodlužují jídlo,, tuk nemusí být tímto způsobem účinný. Tuk je méně nasycený než uhlohydrát, kalorie pro kalorie, ale cukr může ve skutečnosti potlačovat sytost, stejně jako může potlačovat bolest a nepohodlí obecně., Také jsme spekulovali, že tuky stimulované peptidy, jako je galanin, které vykazují zvýšenou expresi mRNA v reakci na jídlo s vysokým obsahem tuků a také inhibují některé opioidní systémy, by tak mohlo snížit odběru opiátů na bázi cukru stimulované cukrem. Ačkoli se tedy zdá, že tuk nevyvolává závislost na opioidech, může to být stále návykové, ale způsobem, který jsme dosud neměřili.

JE JEDNOTKA MEZI JEDNOTLIVÝMI POTRAVINAMI A OBEZITOU? ZÁVISÍ NA DIETU

Sacharóza nebo glukózové bingeing, sám, nezpůsobuje obezitu

Pokud jde o celkovou tělesnou hmotnost, některé studie zjistily, že bingeing na tuku nebo cukru nevede k dysregulaci hmotnosti,,- zatímco jiné ukázaly nárůst tělesné hmotnosti.- V naší laboratoři vykazují krysy, které se potýkají s glukózou nebo sacharózou, mnoho stejných příznaků jako zvířata užívající drogy zneužívání, jak je popsáno výše, a slouží jako zvířecí modely závislosti na cukru, ale kompenzují cukrové kalorie tím, že jí méně potravy, a tak ovládat jejich tělesnou hmotnost., Kontrolní skupina s ad libitum přístupem k cukru také kompenzuje jejich kalorický příjem tak, že se stanou obézními.

Vychutnávání tuků zvyšuje tělesnou hmotnost

Ačkoli zvířata binging na 10% cukrovém roztoku vykazují schopnost regulovat svou tělesnou hmotnost, zvířata, která se chovají na podobné bingeing dietě, ale se sladkým zdrojem potravy s vysokým obsahem tuku, vykazují přírůstek hmotnosti. Zvířata, kterým byl k této chutné stravě poskytnut 2 hodinový přístup, vykazovala návykové vzorce, i když po zbytek dne měli přístup k výživově kompletní stravě ad libitum. Tělesná hmotnost vzrostla díky velkému nadměrnému jídlu a poté se mezi bingy snížila v důsledku omezeného příjmu standardního krmiva. Navzdory těmto denním výkyvům v tělesné hmotnosti však zvířata s přístupem ke sladkotučným žvýkacím látkám každý den přibírala významně větší váha než kontrolní skupina s ad libitum přístupem ke standardním krmivům. To by mohlo poskytnout pohled na souvislost mezi přejídáním a obezitou.

Nízký bazální dopamin

K vyzkoušení teorie, že někteří obézní lidé jsou závislí na potravinách, potřebujeme obézní krysy. Rozsáhlá práce v laboratoři Pothos ukazuje, že inbrední krysy náchylné k obezitě a obézní potkany s dietou mají nízkou bazální DA a zhoršené uvolňování DA. Má se za to, že to má základní příčiny, které jsou částečně spojeny se změnami citlivosti na inzulín a leptin související s kontrolou v řízení vypalování DA buněk., Víme, že krysy s nízkou hmotností mají při omezené stravě také nízký bazální DA. Zdá se tedy, že jak zvířata s vysokou, tak i nízkou hmotností mohou být hyperfagická jako prostředek k obnovení jejich extracelulární hladiny DA. To je analogické k potkanům, kteří si sami podávají kokain způsobem, který udržuje jejich DA zvýšenou. Ve skutečnosti potkany, které bijí na cukr a které jsou omezeny na jídlo a uvolňují se více, než je obvyklé, když se nechají znovu bouchat, a tak by zvýšily svou vlastní hladinu DA.

ZJEDNODUŠENÝ MODEL NEURÁLNÍHO OKRUHU FUNKCÍ AKUMBENŮ

Vzhledem k tomu, že závislost na cukru, stejně jako obezita, souvisí jak s bazálními hladinami DA, tak s uvolňováním DA vyvolaným jídlem, potřebujeme model znázorňující úlohu obvodů DA v motivaci chování. Dalo by se očekávat, že tento obvod bude interagovat s opioidními systémy. Navrhli jsme model, ve kterém má NAc oddělené GABA výstupy pro motivaci, které jsou podobné dobře zdokumentovaným výstupům v dorzálním striatu pro lokomoce. Stejně jako nerovnováha neurotransmiterů v motorickém systému vede k Huntingtonově choróze a Parkinsonově chorobě,, Nerovnováha neurotransmiterů v accumbens může souviset s celkovou motivační hyperaktivitou a depresí. Specifické případy se mohou projevit jako hyperfagie a anorexie. Vycházíme-li z naší rozsáhlé literatury o Parkinsonově chorobě, navrhujeme, aby existovala výstupní cesta accumbens GABA, která je specializovaná na pozitivní „go“ motivaci („přístup“), včetně naučeného přístupu a chutného chování, a další na negativní, „no-go“ motivaci („vyhýbání se“), včetně naučené averze., Zaměřením na skořepinu by přístupová cesta byla „přímá cesta“ s dynorfinem a látkou P jako společnými vysílači. Cesta vyhýbání se pravděpodobně používá enkefalin jako cotransmitter a vede „nepřímou cestu“ k thalamu a ventrálnímu midbrainu. Smyčky cortex-striatal-pallidum-thalamus-cortex se mohou ve spirále několikrát kroužit, což vede od kognitivních procesů k motorické aktivitě. Dráhy striatálního-středního mozku byly také popsány jako spirála, přičemž skořepina ovlivňuje jádro, které ovlivňuje mediální striatum a poté dorzallaterální striatum. To přináší ventrální midbrain s jeho vzestupnými DA a GABA neurony do schématu pro poznání, které se má proměnit v akci. Přímo nebo nepřímo výstupy accumbens také dosahují hypotalamu. V laterálním hypotalamu iniciují glutamátové vstupy jídlo a GABA ho zastavuje. To bylo prokázáno jak mikroinjekcí, tak našimi mikrodialyzačními studiemi.,

Jak je uvedeno v Obrázek 3, Vstup DA ze středního mozku na NAc může působit tak, že stimuluje přístup a inhibuje vyhýbání se, čímž podporuje opakování chování. Excitace se předpokládá prostřednictvím receptorů D1 na neuronech „přístupu“ GABA-dynorphinu a inhibici prostřednictvím typů D2 na neuronech „vyhýbání se“ GABA-enkefalin. Ve skutečnosti může místní stimulace D2 vyvolat známky averze, jako je zející a třením brady. DA působící prostřednictvím receptorů D2 snižuje odezvu neuronů GABA striatal-pallidum neuronů na glutamát a podporuje dlouhodobé potlačení glutamatergického přenosu. Uvádí se, že receptory D1 podporují reakce na silně koordinovaný vstup gluta-matu a dlouhodobou potenciaci, alespoň v neuronech GABA, které vyčnívají na nigra., Receptory D1 v kaudátu zesílily pohyby očí související s odměnou a opět byla funkce receptoru D2 opačná. Toto poskytuje podporu schématu zobrazenému v Obrázek 3 do té míry, že skořápka accumbens je uspořádána podle linií podobných hřbetnímu striatu. V literatuře jsou popsány různé pohledy, které popisují cesty od accumbens k pallidum, nigra a hypothalamus. Každý může mít různé funkce, pokud jde o získávání a vyjádření podmíněných odpovědí a instrumentálního výkonu.- V rámci accumbens je třeba rozlišovat skořepinu a jádro, a to jak z hlediska jejich funkcí, tak z hlediska jejich činnosti.- Navíc dílčí sekundární měření voltametrií in vivo ukazují uvolňování DA v „mikroprostředích“ accumbens se mohou lišit s funkčně specifickými subpopulacemi vstupů DA.

OBRÁZEK ​​3 

Zjednodušený diagram ukazující protichůdné vlivy DA a ACh na duálních výstupech GABA, které jsou teoreticky spojeny s přístupem chování a vyhýbáním se chování. Levá strana diagramu představuje jádro accumbens. Všimněte si, že vstup DA na ...

Přepětí DA v reakci na drogy zneužívání způsobují následné změny, jako je postsynaptická, intracelulární akumulace Delta FosB, která by mohla změnit produkci genů pro receptory a další buněčné komponenty jako formu kompenzace; to by pak mohlo podpořit restorativní obnovení užívání drog během abstinence. Navrhujeme, že pokud se tato kaskáda vnitrobuněčných změn může objevit v reakci na zneužívání drog, může k tomu také dojít, když jsou opakované nárůsty DA způsobeny bingeing cukru., Tato hypotéza je podporována nedávnými důkazy, které ukazují, že přírodní posilovače, jako je sacharóza a sexuální chování, mění expresi Delta FosB v NAc.

Acetylcholinové interneurony mohou působit jako nepřátelský proces, který zastaví chování tím, že u některých syntaktických synapsí podle accumbens udělá opak, jak naznačuje Obrázek 3. ACh teoreticky inhibuje chutný přístup a stimuluje cestu k vyhýbání se averzi; mohlo to být způsobeno synaptickými účinky na muskarinické receptory M2 a M1 (Obr. 3). Četné studie na potkanech podporují názor, že interhurony ACh inhibují chování, včetně inhibice chování při krmení a příjmu kokainu.,,, Muskarinový agonista aplikovaný lokálně na accumbens může v testu plavání způsobit depresi chování a relativně specifický M1 antagonista depresi zmírňuje. Dynorphin a další vysílače také vstupují do kontroly tohoto systému s depresí jako jeden z výsledků. Upravená averze k chuti uvolňuje ACh a neostigmin, používaný ke zvýšení lokálních hladin ACh, je dostatečný k vyvolání averze k chuti, která byla dříve spárována s cholinergní injekcí. To naznačuje, že nadměrná ACh může způsobit averzivní stav, který se projevuje jako averze k podmíněné chuti. Možné působení jiných muskarinových a nikotinových léků na accumbens neodpovídá našemu modelu,, a jsou diskutovány jinde ve světle možnosti, že někteří muskariničtí agonisté uvolňují DA, a někteří muskariničtí antagonisté mohou působit prostřednictvím M2 receptorů k uvolnění ACh., Interhurony ACh mohou být inhibovány DA prostřednictvím receptorů D2, jak uvádí Surmeier et al. Tento návrh vyhovuje Obrázek 3, což znamená, že méně uvolňování ACh by snížilo aktivitu v „vyhýbací cestě“ a podpořilo by „přístup“.

Když jsme navrhli, že nárůsty DA způsobené bingeingem cukru mohou působit známými mechanismy na podporu závislosti, je třeba si uvědomit, že podvodné krmení, které může snížit saturační signály ACh, by učinila celkovou odpověď na accumbens ještě více podobnou reakci DA, jaké vidí s některými drogami zneužívání, jako jsou opiáty a alkohol. Je lákavé spekulovat, že se to projevuje na lidském záchvatu, který je vidět na bulimii. Odrážení a proplachování cukru by podle experimentů na potkanech vedlo k uvolňování DA, které ACh v akumbensech neinhibuje.

Výstupy accumbens GABA se pod protichůdnými vlivy DA a ACh podílejí na řízení laterálního uvolňování hypothalamu glutamátu a GABA. Radaova skupina má nová data, která ukazují, že výstupní buňky GABA accumbens mají muskarinové receptory a že muskarinový agonista injikovaný do NAc způsobuje významné změny v uvolňování glutamátu a GABA v laterálním hypotalamu (Rada a kol., Nepublikováno). To je v souladu s důkazem mikrodialýzy a lokálních injekcí, že laterální hypothalamový glutamát se podílí na zahájení jídla a GABA na jeho zastavení.,, Model je tedy podporován důkazem, že výstupy accumbens se podílejí na kontrole hypothalamického krmení a sytosti. U accumbens mohou DA a ACh zahájit a zastavit motivaci k jídlu tím, že ovládají tyto funkce prostřednictvím uvolňování glutamátu a GABA v hypotalamu. Je zřejmé, že se jedná o přílišné zjednodušení, ale je to teorie, která naše data v současné době podporují, a proto mohou být součástí většího obrazu, který se nakonec objeví.

ZÁVĚRY

Tento článek shrnuje údaje naznačující, že opakovaný nadměrný příjem cukru může vést ke změnám v mozku a chování, které jsou pozoruhodně podobné účinkům zneužívání drog. Cukr tedy může být za zvláštních okolností návykový. Na druhé straně, bingeing na tuku, nebo dokonce na sladkém tuku, dal negativní výsledky, pokud jde o stažení, což naznačuje, že jsou zapojeny různé nervové systémy. Strava s vysokým obsahem tuků, pokud se na ní potkávají každý den, může vést k dalšímu nárůstu tělesné hmotnosti. Krysy náchylné k obezitě u stravy s vysokým obsahem tuků vykazují nízké NA hladiny DA v NAc, stejně jako krysy s podváhou, což naznačuje, že oba se mohou příležitostně přejídat způsobem, který obnovuje hladiny DA. Chirurgické zákroky DA vyvolané nárazem mohou být částečně odpovědné za nervové adaptace projevující se jako senzibilizace pohybového aparátu a zvýšení motivace k jídlu vyvolané abstinencí. Opioidy jsou další důležitou součástí obrazu, ale přesný systém není znám, protože opioidy mohou vyvolat krmení v mnoha oblastech mozku. Zdá se, že opioidy mohou být odpovědné za abstinenční příznaky a za abstinenci vyvolanou inkubaci cue-indukovaného relapsu. ACh v NAc je jednou z vyrovnávacích sil v tomto procesu. Zdá se, že bingeing cukru odkládá uvolňování ACh a falešné krmení ho velmi tlumí. To vše je v souladu s modelem, ve kterém DA stimuluje přístup a inhibuje výstupy vyhýbání v NAc. ACh dělá pravý opak, ledaže je obcházeno zneužíváním, zneužíváním cukru nebo očištěním.

Poděkování

Podporováno USPHS Granty DA10608, MH65024 a AA12882 (do BGH) a společenství DK-079793 (do NMA).

REFERENCE

1. Satel SL. Co bychom měli očekávat od uživatelů drog? Psychiatr Serv. 1999; 50: 861. [PubMed]
2. Leshner AI. Závislost je onemocnění mozku, na čem záleží. Věda. 1997; 278: 45 – 47. [PubMed]
3. Bancroft J, Vukadinovic Z. Sexuální závislost, sexuální kompulzivita, sexuální impulsivita nebo co? K teoretickému modelu. J Sex Res. 2004; 41: 225-234. [PubMed]
4. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N, et al. Aditivní účinek neurotransmiterových genů v patologickém hazardu. Clin Genet. 2001; 60: 107 – 116. [PubMed]
5. Foddy B, Savulescu J. Závislost není utrpením: návykové touhy jsou pouze touhy orientované na potěšení. Am J Bioeth. 2007; 7: 29 – 32. [PubMed]
6. Lowe MR, Butryn ML. Hedonický hlad: nová dimenze chuti k jídlu? Physiol Behav. 2007; 91: 432 – 439. [PubMed]
7. Petry NM. Měl by být rozsah návykových chování rozšířen o patologické hazardní hry? Závislost. 2006; 101 (dodatek 1): 152 – 160. [PubMed]
8. Americká psychiatrická asociace. Diagnostický a statistický manuál psychických poruch Americké psychiatrické asociace Čtvrté vydání revize textu (DSM-IV-TR); Washington, DC: 2000.
9. Nelson JE, Pearson HW, Sayers M., et al., Editoři. Průvodce terminologií výzkumu zneužívání drog. Národní institut pro zneužívání drog; Rockville: 1982.
10. O'Brien CP, Volkow N, Li TK. Co je to slovo? Závislost na závislosti v DSM-V. Am J Psychiatry. 2006: 163: 764 – 765. [PubMed]
11. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Důkaz závislosti na cukru: behaviorální a neurochemické účinky přerušovaného nadměrného příjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
12. Hoebel BG, Rada P, Mark GP, et al. Nervové systémy pro posílení a inhibici chování: význam pro stravování, závislost a depresi. In: Kahneman D, Diener E, Schwartz N, editoři. Zdraví: základy hedonské psychologie. Russell Sage Foundation; New York: 1999. str. 558 – 572.
13. Holderness CC, Brooks-Gunn J, Warren MP. Souběžná morbidita poruch příjmu potravy a přehled literatury týkající se zneužívání návykových látek. Int J Eat Disord. 1994; 16: 1 – 34. [PubMed]
14. Lienard Y, Vamecq J. Auto-návyková hypotéza patologických poruch příjmu potravy. Presse Med. 2004; 23 (dodatek 18): 33 – 40. (francouzsky) [PubMed]
15. Volkow ND, Wise RA. Jak nám může drogová závislost pomoci pochopit obezitu? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
16. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, et al. Podobnost mezi obezitou a drogovou závislostí hodnocenou neurofunkčním zobrazením: přezkum koncepce. J Addict Dis. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]
17. Colantuoni C, McCarthy J, Gibbs G, et al. Opakovaně omezený přístup k potravě v kombinaci s vysoce chutnou stravou vede k potížím s abstinenčním příznaky podobným opiátům během nedostatku potravy u potkanů. Soc Neurosci Abstr. 1997; 23: 517.
18. Colantuoni C, McCarthy J, Hoebel BG. Důkaz závislosti na potravě u potkanů. Chuť. 1997; 29: 391 – 392.
19. Avena N, Rada P, Hoebel B. Jednotka 9.23C Odvarování cukru u potkanů. In: Crawley J, Gerfen C, Rogawski M, et al., Editoři. Aktuální protokoly v Neurosci. Wiley; Indianapolis: 2006. str. 9.23C. 21 – 29.23C. 26.
20. Avena NM. Zkoumání návykových vlastností přejídání pomocí zvířecího modelu závislosti na cukru. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481 – 491. [PubMed]
21. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, et al. Důkazy, že přerušovaný, nadměrný příjem cukru způsobuje endogenní závislost na opioidech. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
22. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, et al. Opiátové účinky cukru na genovou expresi v oblastech odměny mozku krysy. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 124: 134 – 142. [PubMed]
23. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, et al. Nadměrný příjem cukru mění vazbu na dopaminové a mu-opioidní receptory v mozku. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 3552. [PubMed]
24. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, et al. Po každodenním nárazu na roztok sacharózy vyvolává dlouhodobá deprivace potravy úzkost a zvyšuje nerovnováhu dopaminu / acetylcholinu. Physiol Behav. 2008; 94: 309 – 315. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
25. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, et al. Anxiogenní účinky spontánního a naloxonem vysráženého odběru opiátů ve zvýšeném bludišti. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]
26. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT, et al. Aktivace mesolimbických dopaminových neuronů během nového a denního omezeného přístupu k chutnému jídlu blokuje opioidní antagonista LY255582. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2008; 295: R463 – R471. [PubMed]
27. Tanda G, Di Chiara G. dopamin-mu1 opioidní vazba ve ventrálním tegmentu potkanů ​​sdílená chutnou potravou (Fonzies) a nea psychostimulačními drogami zneužívání. Eur J Neurosci. 1998; 10: 1179 – 1187. [PubMed]
28. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Potkani s podváhou mají zvýšené uvolňování dopaminu a oslabenou reakci acetylcholinu v jádru accumbens, zatímco se prolínají na sacharóze. Neurovědy. 2008; 156: 865 – 871. 2008. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
29. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Každodenní flákání cukru opakovaně uvolňuje dopamin ve skořápce accumbens. Neurovědy. 2005; 134: 737 – 744. [PubMed]
30. Bassareo V, Di Chiara G. Modulace potravou indukované aktivace mezolimbického přenosu dopaminu apetitivními stimuly a jeho vztah k motivačnímu stavu. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389 – 4397. [PubMed]
31. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekulární a buněčné základy závislosti. Věda. 1997; 278: 58 – 63. [PubMed]
32. Imperato A, Obinu MC, Carta G, et al. Snížení uvolňování a syntézy dopaminu opakovanou léčbou amfetaminem: role v behaviorální senzibilizaci. Eur J Pharmacol. 1996; 317: 231 – 237. [PubMed]
33. Narendran R, Martinez D. Zneužívání kokainu a senzibilizace přenosu striatálního dopaminu: kritický přehled předklinické a klinické zobrazovací literatury. Synapse. 2008; 62: 851 – 869. [PubMed]
34. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frekvence podávání kokainu ovlivňuje změny receptoru vyvolané kokainem. Brain Res. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]
35. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Změny dopaminergního a glutamatergického přenosu v indukci a expresi behaviorální senzibilizace: kritický přehled předklinických studií. Psychopharmacol (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
36. Vezina P. Senzibilizace reaktivity dopaminového neuronu midbrain a vlastní aplikace psychomotorických stimulancií. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
37. Avena NM, Hoebel BG. Strava podporující závislost na cukru způsobuje zkříženou senzibilizaci chování na nízkou dávku amfetaminu. Neurovědy. 2003; 122: 17 – 20. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. Krysy citlivé na amfetamin vykazují hyperaktivitu indukovanou cukrem (zkřížená senzibilizace) a cukrovou hyperfagii. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74: 635 – 639. [PubMed]
39. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Krysy závislé na cukru vykazují zvýšenou reakci na cukr po abstinenci: důkaz účinku deprivace cukru. Physiol Behav. 2005; 84: 359 – 362. [PubMed]
40. Avena NM, Carrillo CA, Needham L., a kol. Krysy závislé na cukru vykazují zvýšený příjem neslazeného ethanolu. Alkohol. 2004; 34: 203 – 209. [PubMed]
41. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubace sacharosové touhy: účinky sníženého tréninku a předběžného naplnění sacharózy. Physiol Behav. 2005; 84: 73 – 79. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Neurobiologie závislosti. Elsevier; Amsterdam: 2006.
43. Weiss F. Neurobiologie touhy, podmíněná odměna a relaps. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
44. Grimm JW, Manaois M., Osincup D. et al. Naloxon u potkanů ​​zeslabuje inkubovanou sacharosovou touhu. Psychofarmakologie (Berl) 2007; 194: 537 – 544. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
45. Davis C, Claridge G. Poruchy příjmu potravy jako závislost: psychobiologická perspektiva. Addict Behav. 1998; 23: 463 – 475. [PubMed]
46. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Opioidy, dopamin, cholecystokinin a poruchy příjmu potravy. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 91 – 97. [PubMed]
47. Heubner H. Poruchy příjmu potravy a další návykové chování. WW Norton; New York: 1993. Endorfiny.
48. Marrazzi MA, Luby ED. Neurobiologie anorexie nervosa: auto-závislost? In: Cohen M, Foa P, editoři. Mozek jako endokrinní orgán. Spinger-Verlag; New York: 1990. str. 46 – 95.
49. Mercer ME, držitel MD. Chuť k jídlu, endogenní opioidní peptidy a příjem potravy: přehled. Chuť. 1997; 29: 325 – 352. [PubMed]
50. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, et al. Je těžká obezita formou závislosti? Odůvodnění, klinický přístup a kontrolované klinické hodnocení. Cyberpsychol Behav. 2006; 9: 457 – 479. [PubMed]
51. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, et al. Receptory a buňky pro chuť savců. Příroda. 2006; 444: 288 – 294. [PubMed]
52. Scott K. Chuť uznání: jídlo k zamyšlení. Neuron. 2005; 48: 455 – 464. [PubMed]
53. Mei N. Střevní chemosenzitivita. Physiol Rev. 1985; 65: 211 – 237. [PubMed]
54. Oomura Y, Yoshimatsu H. Neuronová síť monitorovacího systému glukózy. J Auton Nerv Syst. 1984; 10: 359 – 372. [PubMed]
55. Yamaguchi N. Sympathoadrenální systém v neuroendokrinní regulaci glukózy: mechanismy zapojené do jater, slinivky břišní a nadledvinek pod hemoragickým a hypoglykemickým stresem. Může J. Physiol Pharmacol. 1992; 70: 167 – 206. [PubMed]
56. Levin BE. Metabolické snímací neurony a kontrola energetické homeostázy. Physiol Behav. 2006; 89: 486 – 489. [PubMed]
57. ME Carroll, Morgan AD, Anker JJ, et al. Selektivní šlechtění pro diferenciální příjem sacharidů jako zvířecího modelu zneužívání drog. Behav Pharmacol. 2008; 19: 435 – 460. [PubMed]
58. Morgan AD, Dess NK, Carroll ME. Eskalace intravenózního podání kokainu, progresivní poměr výkonu a obnovení u potkanů ​​selektivně chovaných pro vysoký (HiS) a nízký (LoS) příjem sacharidů. Psychopharmacol (Berl) 2005; 178: 41 – 51. [PubMed]
59. Lenoir M, Serre F, Cantin L, et al. Intenzivní sladkost převyšuje odměnu za kokain. PLoS ONE. 2007; 2: e698. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
60. Sclafani A, Ackroff K. Vztah mezi odměnou za jídlo a nasycením se vrátil. Physiol Behav. 2004; 82: 89 – 95. [PubMed]
61. Avena NM, Rada P, Moise N, et al. Sacharóza falešného krmení podle časového harmonogramu uvolňuje opakovaně dopamin a vylučuje saturaci acetylcholinu. Neurovědy. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
62. Myers KP, Sclafani A. Podmíněné zlepšení hodnocení chuti posílené intragastrickou glukózou. I. Přijímací a preferenční analýza příjmu. Physiol Behav. 2001; 74: 481 – 493. [PubMed]
63. Sclafani A, Nissenbaum JW, Ackroff K. Naučené preference pro skutečnou a falešně krmenou polyózu u potkanů: interakce chuti, postingestivní zesílení a sytost. Physiol Behav. 1994; 56: 331 – 337. [PubMed]
64. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Stimulace orální sacharózy zvyšuje dopamin u potkanů. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2004; 286: R31 – R37. [PubMed]
65. Mark GP, Smith SE, Rada PV, et al. Chutně podmíněná chuť vyvolává preferenční zvýšení uvolňování mesolimbického dopaminu. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 48: 651 – 660. [PubMed]
66. Sclafani A. Signalizace sladké chuti ve střevech. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 14887 – 14888. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
67. Yu WZ, Silva RM, Sclafani A, et al. Farmakologie kondicionování preferencí u simulovaných krmení potkanů: účinky antagonistů dopaminového receptoru. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 635 – 647. [PubMed]
68. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Závislost na cukru a tuku: rozdílné důsledky pro návykové chování. J Nutr. V tisku.
69. Sclafani A, Aravich P, Xenakis S. Dopaminergní a endorfinergní zprostředkování sladké odměny. In: Hoebel BG, Novin D, editoři. Neurální základ krmení a odměn. Haerův ústav pro elektrofyziologický výzkum; Brunswick: 1982. str. 507 – 516.
70. Siviy S, Calcagnetti D, Reid L. Opioidy a chutnost. In: Hoebel BG, Novin D, editoři. Neurální základ krmení a odměn. Haerův ústav pro elektrofyziologický výzkum; Brunswick: 1982. str. 517 – 524.
71. Blass E, Fitzgerald E, Kehoe P. Interakce mezi sacharózou, bolestí a izolační úzkostí. Pharmacol Biochem Behav. 1987; 26: 483 – 489. [PubMed]
71. Blass EM, Shah A. Vlastnosti sacharózy u lidských novorozenců snižující bolest. Chem Senses. 1995; 20: 29 – 35. [PubMed]
73. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R., a kol. Galanin chrání před behaviorálními a neurochemickými koreláty opiátové odměny. Neuropsychopharmacol. 2008; 33: 1864 – 1873. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
74. Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, et al. Kombinovaná dieta a stres vyvolávají přehnané reakce na opioidy u potkanů ​​s přejídáním. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207 – 1214. [PubMed]
75. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, et al. Omezený přístup k dietnímu tuku ovlivňuje požité chování, ale ne složení těla u samců potkanů. Physiol Behav. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]
76. Dimitriou SG, Rice HB, Corwin RL. Účinky omezeného přístupu k možnosti tuku na příjem potravy a složení těla u samic potkanů. Int J Eat Disord. 2000; 28: 436 – 445. [PubMed]
77. Cottone P, Sabino V, Steardo L, et al. Očekávaný negativní kontrast závislý na opioidech a nekonečné stravování u potkanů ​​s omezeným přístupem k vysoce preferovanému jídlu. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33: 524 – 535. [PubMed]
78. Toida S, Takahashi M, Shimizu H, et al. Účinek krmení s vysokým obsahem sacharózy na hromadění tuku u samců potkanů ​​Wistar. Obes Res. 1996; 4: 561 – 568. [PubMed]
79. Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Důsledky zvířecího modelu závislosti na cukru, stažení a relapsu na lidské zdraví. Nutr Neurosci. 2005; 8: 269 – 276. [PubMed]
80. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Obezita. 2008. Bingeing, self-restrikce a zvýšení tělesné hmotnosti u potkanů ​​s omezeným přístupem ke stravě se sladkým tukem. EPUB před tiskem. [PubMed]
81. Stunkard AJ. Stravovací návyky a obezita. Psychiatr Q. 1959; 33: 284 – 295. [PubMed]
82. Geiger BM, Behr GG, Frank LE a spol. Důkazy pro defektní mezolimbickou exocytózu dopaminu u potkanů ​​s náchylností k obezitě. FASEB J. 2008; 22: 2740-2746. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
83. Baskin DG, Figlewicz Lattemann D, Seeley RJ, et al. Inzulín a leptin: duální signály adipozity do mozku pro regulaci příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Brain Res. 1999; 848: 114 – 123. [PubMed]
84. Palmiter RD. Je dopamin fyziologicky relevantním mediátorem stravovacího chování? Trendy Neurosci. 2007; 30: 375 – 381. [PubMed]
85. Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Omezené stravování se snížením hmotnosti selektivně snižuje extracelulární dopamin v jádru accumbens a mění odpověď dopaminu na amfetamin, morfin a příjem potravy. J Neurosci. 1995; 15: 6640 – 6650. [PubMed]
86. Wise RA, Newton P, Leeb K, et al. Kolísání jádra připouští koncentraci dopaminu během intravenózního podání kokainu potkanům. Psychopharmacol (Berl) 1995; 120: 10 – 20. [PubMed]
87. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens rovnováha dopaminu s acetylcholinem v přístupu a vyhýbání se. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
88. Rivlin-Etzion M, Marmor O, Heimer G, et al. Oscilace bazálních ganglií a patofyziologie pohybových poruch. Curr Opin Neurobiol. 2006; 16: 629 – 637. [PubMed]
89. Utter AA, Basso MA. Bazální ganglie: přehled obvodů a funkcí. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 333 – 342. [PubMed]
90. Steiner H, Gerfen CR. Role dynorfinu a enkefalinu v regulaci striatálních výstupních cest a chování. Exp Brain Res. 1998; 123: 60 – 76. [PubMed]
91. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. An accumbens dopamin-acetylcho-line system pro přístup a vyhýbání se. In: Elliot A, redaktor. Příručka přístupu a vyhýbání se. Lawrence Erlbaum and Associates; Mahwah, NJ: 2008. str. 89 – 107.
92. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, et al. Nervové mechanismy, které jsou základem zranitelnosti při vývoji nutkavých návyků a závislosti na drogách. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
93. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatální dráhy u primátů vytvářejí vzestupnou spirálu od skořápky k dorsolaterálnímu striatu. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382. [PubMed]
94. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Navrhovaná hypothalamicko-thalamicstriatální osa pro integraci energetické rovnováhy, vzrušení a odměny za jídlo. J Comp Neurol. 2005; 493: 72 – 85. [PubMed]
95. Rada P, Mendialdua A, Hernandez L., et al. Extracelulární glutamát se zvyšuje v laterálním hypotalamu během iniciace jídla a maxima GABA během saturace: měření mikrodialýzy každých 30. Behav Neurosci. 2003; 117: 222 – 227. [PubMed]
96. Stanley BG, Willett VL, 3rd, Donias HW, et al. Boční hypotalamus: primární místo zprostředkující stravování vyvolané excitační aminokyselinou. Brain Res. 1993; 630: 41 – 49. [PubMed]
97. Sederholm F, Johnson AE, Brodin U, et al. Receptory dopaminu D (2) a požité chování: brainstem zprostředkuje inhibici intraorálního příjmu a accumbens zprostředkuje averzivní chuťové chování u samců potkanů. Psychopharmacol (Berl) 2002; 160: 161 – 169. [PubMed]
98. Surmeier DJ, Ding J, den M, et al. D1 a D2 dopamin-receptorová modulace striatální glutamatergické signalizace ve striatálních středně ostnatých neuronech. Trendy Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
99. Viz RE, McLaughlin J, Fuchs RA. Antagonismus muskarinových receptorů v bazolaterální amygdale blokuje získávání asociace stimulace kokainu v modelu relapsu k chování při hledání kokainu u potkanů. Neurosci. 2003; 117: 477 – 483. [PubMed]
100. Shen W, Flajolet M, Greengard P, et al. Dichotomická dopaminergní kontrola striatální synaptické plasticity. Věda. 2008; 321: 848 – 851. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
101. Nakamura K, Hikosaka O. Role dopaminu v jádru caudate primátů v modulaci odměn v saccades. J Neurosci. 2006; 26: 5360 – 5369. [PubMed]
102. Ahn S, Phillips AG. Dopamin dopaminu v jádru narůstá během zániku v rámci relace, na výsledku závislých a zvykových instrumentálních odpovědí za odměnu za jídlo. Psychopharmacol (Berl) 2007; 191: 641 – 651. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
103. Mingote S, Pereira M, Farrar AM, et al. Systémové podávání agonisty adenosinu A (2A) CGS 21680 indukuje sedaci v dávkách, které potlačují stisknutí páky a příjem potravy. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 345 – 351. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
104. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Učení řízené odměnou za dopaminem v nucleus accumbens: integrativní funkce sítí kortiko-bazálních ganglií. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1437 – 1448. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
105. Bassareo V, De Luca MA, Di Chiara G. Diferenciální vyjádření motivačních stimulačních vlastností dopaminem v jádru accumbens shell versus jádro a prefrontální kůra. J Neurosci. 2002; 22: 4709 – 4719. [PubMed]
106. Bassareo V, Di Chiara G. Rozdílná citlivost přenosu dopaminu na potravinové stimuly v jádrech accumbens kompartmentů shell / core. Neurovědy. 1999; 89: 637 – 641. [PubMed]
107. Di Chiara G, Bassareo V. Systém odměn a závislost: co dopamin dělá a nedělá. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
108. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Odporující role pro jádro připouští jádro a skořápku při oživování chování při hledání potravy. Neurovědy. 2008; 154: 877 – 884. [PubMed]
109. Richardson NR, Gratton A. Změny v jádru accumbens přenosu dopaminu spojené s krmením indukovaným rozvrhováním a variabilním časem. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2714 – 2723. [PubMed]
110. Wightman RM, Heien ML, Wassum KM, et al. Uvolňování dopaminu je heterogenní v mikroprostředích jádra potkana accumbens. Eur J Neurosci. 2007; 26: 2046 – 2054. [PubMed]
111. Wallace DL, Vialou V, Rios L, et al. Vliv DeltaFosB v jádru accumbens na přirozené chování související s odměnou. J Neurosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
112. Mark GP, Kinney AE, Grubb MC, et al. Injekce oxotremorinu ve skořápce nucleus accumbens snižuje potkanům kokain, nikoli však samoaplikování potravy. Brain Res. 2006; 1123: 51 – 59. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
113. Mark GP, Rada P, Pothos E, et al. Účinky krmení a pití na uvolňování acetylcholinu v nucleus accumbens, striatum a hippocampu volně se chovajících potkanů. J Neurochem. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]
114. Chau D, Rada PV, Kosloff RA, et al. Cholinergní receptory M1 v jádru zprostředkovávají depresi chování. Možný cílový cíl pro fluoxetin. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 769 – 774. [PubMed]
115. Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. Mezolimbický dopaminový odměnový obvod v depresi. Biol Psychiatry. 2006; 59: 1151 – 1159. [PubMed]
116. Mark GP, Weinberg JB, Rada PV, et al. Extracelulární acetylcholin je zvýšen v nucleus accumbens po prezentaci averzivně podmíněného chuťového stimulu. Brain Res. 1995; 688: 184 – 188. [PubMed]
117. Taylor KM, Davidson K, Mark GP, et al. Podmíněná averze k chuti vyvolaná zvýšeným acetylcholinem v jádru accumbens. Soc Neurosci. 1992: 1066.
118. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, et al. Krysy si samy podávají karbachol přímo do jádra accumbens. Physiol Behav. 1998; 63: 811 – 814. [PubMed]
119. Perry ML, Baldo BA, Andrzejewski ME, et al. Antagonismus muskarinových receptorů způsobuje funkční změnu v chování způsobeném krmením zprostředkovaným mu opiáty. Behav Brain Res. 2009; 197: 225 – 229. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
120. Rada P, Paez X, Hernandez L, et al. Mikrodialýza ve studiu posílení a inhibice chování. In: Westerink BH, Creamers T, editoři. Příručka mikrodialýzy: Metody, aplikace a perspektivy. Academic Press; New York: 2007. str. 351 – 375.
121. Rada P, Mark GP, Pothos E, et al. Systémový morfin současně snižuje extracelulární acetylcholin a zvyšuje dopamin v jádru accumbens volně se pohybujících potkanů. Neuropharmacol. 1991; 30: 1133 – 1136. [PubMed]
122. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, et al. U potkanů ​​léčených alkoholem naloxon snižuje extracelulární dopamin a zvyšuje acetylcholin v jádru accumbens: důkaz abstinenčních příznaků. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 599 – 605. [PubMed]
123. Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamátové receptory v jádře accumbens shell řídí chování při krmení prostřednictvím laterálního hypotalamu. J Neurosci. 1995; 15: 6779 – 6788. [PubMed]
124. Stanley BG, Ha LH, Spears LC, et al. Postranní hypotalamické injekce glutamátu, kyseliny kainové, D, L-alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol propionové kyseliny nebo NKyselina -methyl-D-asparagová rychle vyvolává intenzivní přechodné stravování u potkanů. Brain Res. 1993; 613: 88 – 95. [PubMed]