Srovnání vazby specifické pro receptory D2 u obézních a normálních jedinců pomocí PET (N- [11C] methyl) benperidolu (2013)

Synapse. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2014 Nov 1.

Synapse. 2013 Nov; 67 (11): 748 – 756.

Publikováno online 2013 May 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ a Tamara Hershey^1,^4,⁵

Abstraktní

Předchozí PET zobrazovací studie prokázaly smíšená zjištění týkající se dostupnosti dopaminového D2 / D3 receptoru u obézních v porovnání s neobézními lidmi. Nespecifické D2 / D3 radioligandy neumožňují oddělené stanovení subtypů receptorů D2 (D2R) a D3 (D3R) rodiny receptorů D2, které mohou hrát různé role v chování a jsou v mozku distribuovány odlišně. Tyto radioligandy jsou také vytěsnitelné endogenním dopaminem, což matou interpretaci rozdílů v dostupnosti receptoru s rozdílnými hladinami uvolňování dopaminu. Tato studie používala PET zobrazování s D2R-selektivním radioligandem (N-[¹¹C] methyl) benperidol ([¹¹C] NMB), která není vytěsnitelná endogenním dopaminem, pro odhad vazby specifické pro D2R (BP_ND) a jeho vztah k indexu tělesné hmotnosti (BMI) a věku v normální hmotnosti 15 (průměrná BMI = 22.6 kg / m)²) a 15 obézní (průměrná BMI = 40.3 kg / m²) muži a ženy. Subjekty s onemocněním nebo užívající léky, které interferují s dopaminovou signalizací, byly vyloučeny. Striatal D2R BP_ND byla vypočtena pomocí loganové grafické metody s mozkem jako referenční oblastí. D2R BP_ND odhady byly vyšší u putamenů a caudátů ve srovnání s nucleus accumbens, ale nelišily se mezi normálními a obézními skupinami. Hodnoty BMI nekorelují s D2R BP_ND. Věk byl negativně korelován s putamenem D2R BP_ND v obou skupinách. Tyto výsledky naznačují, že pozměněná vazba specifická pro D2R není zapojena do patogeneze obezity per se, a zdůrazňuje potřebu dalších studií hodnotících vztah mezi D3R, dopaminovým zpětným vychytáváním nebo endogenním uvolňováním dopaminu a lidskou obezitou.

Klíčová slova: dopamin, obezita, NMB

ÚVOD

Obezita je celosvětovým hlavním zdravotním problémem a je spojena s vážnými zdravotními komplikacemi a ekonomickými důsledky (Shamseddeen a kol., 2011). Obezita může být neurobiologicky a behaviorálně podobná drogové závislosti, protože obě jsou spojeny s podobnými změnami dopaminergního přenosu u hlodavců (de Jong a kol., 2012). Studie u lidí naznačují, že drogová závislost je spojena se sníženou dostupností dopaminového receptoru D2 / D3 striatalu, jak bylo vyhodnoceno in vivo pomocí PET zobrazováníHietala a kol., 1994; Volkow a kol., 1996; Volkow a kol., 2001; Wang a kol., 1997). Vztah mezi obezitou a dopaminergním systémem u lidí však zůstává nejasný kvůli konfliktním výsledkům mezi PET studiemi. Pozoruhodně, několik skupin (de Weijer et al., 2011; Haltia a kol. 2007; Wang a kol., 2001) zjistili, že obezita je spojena s poklesem času Dunn a kol. (2012) zjistili zvýšení dostupnosti striatálních receptorů D2 / D3.

Složitost hodnocení striatální dopaminergní signalizace může přispět k diskrepantním výsledkům ve studiích u lidí s normální hmotností a obézních. PET a SPECT zobrazovací studie dostupnosti D2 / D3 receptorů u obezity použily [¹¹C] racloprid (Haltia a kol., 2007; Wang a kol., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn a kol., 2012) a [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011). Tyto radioligandy mají důležitá omezení. Zaprvé tyto radioligandy nerozlišují mezi subtypy receptorů D2 (D2R) a D3 (D3R) rodiny dopaminových receptorů D2 (Elsinga a kol., 2006; Mukherjee a kol., 1999; Videbaek a kol., 2000). D2R a D3R mají různé, i když poněkud překrývající se distribuce v lidském mozku (Beaulieu a Gainetdinova, 2011) a mohly by tedy mít oddělené funkční role v chování souvisejícím s odměnami. Za druhé, endogenní uvolňování dopaminu snižuje specifické vázání [¹¹C] racloprid, [¹⁸F] fallypride, nebo [¹²³I] IBZM (Dewey a kol., 1993; Laruelle a kol., 1995; Riccardi a kol., 2006), což činí tyto radioligandy užitečnými pro měření endogenního uvolňování dopaminu, ale matuje interpretaci dostupnosti D2 / D3 receptoru v předchozích studiích.

Na základě důkazů o snížené vazbě na striatální D2R a snížené dostupnosti D2 / D3 u obézních hlodavců (de Jong a kol., 2012) a snížená dostupnost D2 / D3 receptoru u obézních lidí (de Weijer et al., 2011; Haltia a kol., 2007; Wang a kol., 2001), předpokládali jsme, že striatální vazba specifická pro D2R bude u obézních mužů ve srovnání s muži a ženami s normální hmotností snížena. Pečlivě jsme kontrolovali věk a vylučovali jsme ty, kteří měli psychiatrické a diabetické stavy spojené s dopaminergní dysfunkcíBlum a kol., 2012; DeFronzo, 2011). Použili jsme radioligand (N-[¹¹C] methyl) benperidol ([¹¹C] NMB), která má jedinečné vazebné vlastnosti k receptoru. NMB je více než 200krát selektivnější pro D2R než D3R (Karimi a kol., 2011) a je specifický pro D2R oproti jiným typům mozkových receptorů (Arnett a kol., 1985; Moerlein a kol., 1995, 1997; Suehiro a kol., 1990). Kromě toho je NMB nevytěsnitelný uvolňováním endogenního dopaminu (Moerlein a kol., 1997), což umožňuje stanovení specifické vazby D2R, která není podložena koncentrací synaptického dopaminu. Všimněte si, že NMB lze označit jedním z nich ¹¹C nebo ¹⁸F bez změny molekulární struktury ligandu D2 (Moerlein a kol., 1992; Moerlein a kol., 2004). Tím pádem, [¹¹C] NMB a [¹⁸F] NMB nejsou analogy, ale jsou chemicky (a proto farmakologicky) identické a liší se pouze tím, že jsou označeny ¹¹C nebo ¹⁸F, resp.

MATERIÁLY A METODY

Účastníci

Patnáct normální hmotnosti (BMI 18.9 - 27.7 kg / m)²; věk 22.4 - 39.9 let; 4 muži) a 15 obézní (BMI 33.2 - 47 kg / m²; věk 25.4 - 40.9 let; 3 muži) muži a ženy se této studie zúčastnili (Tabulka 1). Všichni potenciální účastníci absolvovali komplexní lékařské hodnocení, včetně lékařské anamnézy a fyzického vyšetření, rutinních krevních testů, hemoglobinu A1C a orálního glukózového tolerančního testu (OGTT). Pacienti s diagnózou diabetu v anamnéze, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) nebo výsledky OGTT, které prokázaly zhoršenou glukózu nalačno, sníženou perorální glukózovou toleranci nebo diabetes (≥ 200 mg / dl, (Americká diabetická asociace, 2010)) byly vyloučeny. Účastníci byli také vyšetřeni na neurologické a psychiatrické stavy neurologickým vyšetřením, psychiatrickým pohovorem (strukturovaný klinický rozhovor pro DSM-IV (SCID, Steiner a kol., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck a kol., 1996), Wechslerova zkrácená stupnice inteligence (WASI, Wechsler, 1999) a část A kontrolního seznamu příznaků škály samo hlášení pro dospělé ADHD (ASRS-v1.1, Kessler a kol., 2005). Jednotlivci s diagnostikovanou celoživotní psychózou, mánií, závislostí na návykových látkách, těžkou depresí, sociální fóbií, poruchami příjmu potravy a panickou poruchou, parkinsonismem, IQ <80 nebo trpěli jakýmkoli psychiatrickým nebo neurologickým onemocněním (např. Zneužívání drog, Parkinsonova choroba, Tourettův syndrom, mrtvice) ovlivnit interpretaci údajů byly ze studie vyloučeny. Jedinci, kteří kouřili, byli těhotní nebo kojili, byli po menopauze, užívali léky, které mohly ovlivnit výsledky studie, jako je léčba agonisty nebo antagonisty dopaminu (např. Antipsychotika nebo metoklopramid), byli vyloučeni. Všichni účastníci před účastí ve studii podepsali informovaný souhlas, který byl schválen Úřadem pro ochranu lidského výzkumu na Washingtonské univerzitě.

Charakteristika účastníka

Radiofarmaceutický přípravek

Syntéza [¹¹C] NMB je automatická adaptace publikované metody (Moerlein a kol., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ byl vyroben prostřednictvím internetu ¹⁴N (p, α)¹¹Reakce C na Washingtonské univerzitě JSW BC-16 / 8 cyklotron a převedena na [¹¹C] CH₃Používám GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell a kol., 2000). [¹¹C] CH₃I, benperidol a báze byly zahřívány na 90 ° C po dobu 10 minut a [¹¹C] NMB izolován pomocí preparativní HPLC s obrácenými fázemi. Reformace léčiva použila technologii extrakce na pevné fázi, aby poskytla [¹¹C] NMB v 10% ethanolu v chloridu sodném pro injekce, USP. Produkt byl terminálně sterilizován (0.2 μm filtr) a měl radiochemickou čistotu ≥ 95% a specifickou aktivitu ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Akvizice PET

[¹¹C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) byl podáván intravenózně po dobu 20 s plastovým katétrem zavedeným do žíly na paži. U každého subjektu bylo injikováno <7.3 μg neznačeného NMB. PET skenování bylo provedeno pomocí Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, který má 32 prstenců z BGO detektorových prvků a získává 63 simultánních řezů s roztečí 2.4 mm s axiální FOV 15.5 cm. Tři zatahovací ⁶⁸Zdroje Ge rod se používají pro přenosové skenování k měření jednotlivých faktorů útlumu. Transaxiální a axiální prostorové rozlišení ve středu řezu jsou 4.3 mm a 4.1 mm v plné šířce poloviční maximum (FWHM) v režimu 3D (Brix a kol., 1997). Údaje o emisích byly shromažďovány v režimu 3D po dobu 2 s celkovým počtem rámců 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET skenování bylo rekonstruováno pomocí filtrované zpětné projekce s rampovým filtrem přerušeným na Nyquistově frekvenci a zahrnovalo útlum, rozptyl a náhodné korekce.

Získání MRI

Všichni účastníci podstoupili MRI skenování ve skeneru Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T pomocí sekvence MPRAGE 3-D (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, úhel překlopení = 8, 176 sagitálně orientované snímky, FOV = 256 mm; voxely = 1 × 1 × 1 mm).

Analýza založená na návratnosti investic

U každého účastníka byly dynamické snímky PET obrazu registrovány navzájem a k obrazu MPRAGE účastníka, jak je popsáno (Eisenstein a kol., 2012). ROI definované MR a data PET byla převzorkována v prostoru atlasu Talairach na (2 mm)³ (Hershey a kol., 2003).

Byly identifikovány tři bilaterální striatální oblasti zájmu (ROI) (putamen, caudate a nucleus accumbens) a mozeček (referenční region) pomocí MPRAGE každého účastníka pomocí FreeSurfer (k dispozici na http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Pro minimalizaci účinků částečného objemu byly putamenové a kaudátové oblasti erodovány jedním povrchovým voxelem pomocí gaussovského vyhlazovacího filtru kombinovaného s prahováním, což vedlo k odstranění 2 mm z povrchů těchto oblastí (Eisenstein a kol., 2012). Nucleus accumbens nebyl dost velký na to, aby erodoval.

ROI byly převzorkovány do stejného prostoru atlasu Talairach jako PET obrazy. Z dynamických dat PET pro každého účastníka pak byly extrahovány křivky tkáňové aktivity korigované na úpadek. D2R specifický vazebný potenciál (BP_ND) byla vypočtena pro každou návratnost investic pomocí grafické metody Logan s cerebelem jako referenční oblastí (Logan a kol., 1996), jak bylo dříve ověřeno pro [¹⁸F] NMB s 3 kompartmentovým kinetickým modelem traceru a grafickou metodou vyžadující arteriální vstup (Antenor-Dorsey a kol., 2008; Eisenstein a kol., 2012). Loganova metoda je pro tuto analýzu vhodná, protože mozeček má zanedbatelnou specifickou vazbu na NMB u zdravých jedinců (Antenor-Dorsey a kol., 2008) a je nepravděpodobné, že by obézní jedinci vytvořili specifická vazebná místa v mozečku. Navíc, i když existují rozdíly v obézní skupině při vychytávání [¹¹C] NMB do mozečku, jako jsou změny v místním průtoku krve, permeabilita hematoencefalické bariéry nebo nespecifická vazba, základní předpoklad přístupu referenční oblasti Logan předpokládá, že tyto změny, podobné nespecifické vazbě, se vyskytují také v cílová návratnost investic pro danou skupinu subjektů nebo jednotlivce. Takto vypočtený BP_ND bere tuto změnu v úvahu. Svahy byly získány z Loganových grafových bodů pro data získaná 60 – 120 min. Po [¹¹C] NMB injekce. BP_NDByly zprůměrovány pro levý a pravý kaudát, putamen a nucleus accumbens, aby se minimalizovalo regionální srovnání a protože žádný důkaz nenaznačoval, že by tyto nálezy byly asymetrické.

Analýza založená na Voxelu

Byla provedena analýza založená na voxelu, aby se zjistily možné rozdíly ve specifické vazbě D2R mezi normálními a obézními skupinami, které nebyly detekovány analýzami založenými na ROI jako v (Haltia a kol., 2007). Volně dostupný software PVEOUT (https://nru.dk/pveout/index.php) a společně zaregistrované strukturální MR obrazy pro každý subjekt byly použity pro korekci účinků parciálního objemu (PVE) pomocí publikované metody (Quarentelli a kol., 2004; Harri a kol., 2007). [¹¹C] NMB PET obrazy korigované na PVE byly vytvořeny pro každého jednotlivce. BP_ND pomocí těchto obrázků byly pro každý subjekt vytvořeny mapy voxelů a porovnány mezi normálními a obézními skupinami na úrovni voxelů pomocí SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Statistické analýzy

Normálnost distribuce pro spojité proměnné byla hodnocena pomocí samostatných testů normality D'Agostina a Pearsona ve skupinách s normální hmotností a obezitou. Distribuce etnického původu a pohlaví mezi skupinami s normální hmotností a obezitou byla hodnocena pomocí chí-kvadrátových testů. Vyloučit možnost, že rozdílné rozdělení etnického původu ve skupinách s normální hmotností a obezitou ovlivní výsledky, charakteristiky účastníků a striatální TK_ND odhady byly porovnány mezi obézními subjekty kavkazské a afroamerické populace mezi studenty mezi studenty t- testy nebo univariační obecné lineární modely (GLM) používající věk jako kovariát. BMI, věk, úroveň vzdělání, BDI a ASRS skóre části A byly porovnány mezi skupinami s mezi předměty Student t- testy nebo v případě neobvyklých distribucí neparametrický Mann-Whitney U-testy. BP_ND odhady pro putamen, caudate a nucleus accumbens byly porovnány mezi skupinami s opakovaným měřením GLM s použitím věku jako kovariátu. Ve snaze být v souladu s návratností investic v podobných studiích (Volkow a kol., 2008; Wang a kol., 2001) jsme také porovnali kombinovaný striatální BP_ND ROI (průměr putamenu a kaudátu BP_ND hodnoty) mezi skupinami s jednotným GLM kontrolujícím věk. Vztahy mezi BMI, věkem a D2R BP_ND byly vypočteny pomocí Pearsonových r nebo Spearmanova rho pro každou návratnost investic. Pro analýzu SPM8 na bázi voxelů byly skupiny porovnány se Studentovými t- testy využívající věk jako kovariát. Výsledky byly považovány za významné při a <0.05.

Analýza výkonu

Síla naší studie odhalit rozdíly v D2R BP_ND odhady mezi normálními a obézními skupinami a také pro detekci korelací mezi D2R BP_ND odhady a BMI v obézní skupině byly vypočteny na základě výsledků z předchozích studií dostupnosti D2 / D3 receptoru (de Weijer et al., 2011; Dunn a kol., 2012; Wang a kol., 2001) a naše vlastní pomocí G * Power 3, k dispozici na adrese http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul a kol., 2007). Velikost efektu pro rozdíly ve dostupnosti striatálních D2 / D3 receptorů mezi neobézními a obézními skupinami pomocí [¹¹C] racloprid (Wang a kol., 2001) a [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) byly odhadnuty na 1.35 a 1.13 (Cohenova d). Předpokládáme-li podobné účinky v naší studii, naše velikost vzorku jedinců 15 ve skupině měla sílu mezi 0.85 a 0.95 k detekci rozdílů těchto velikostí účinku mezi normálními a obézními skupinami. Korelace mezi dostupností striatálního D2 / D3 receptoru a BMI v obézní skupině byla −0.84 pomocí [¹¹C] racloprid (Wang a kol., 2001) a 0.5 – 0.6 pomocí [¹⁸F] fallypride (Dunn a kol., 2012). Naše velikost vzorku měla sílu 0.5 – 0.97 k detekci těchto středně velkých až velkých efektů.

VÝSLEDKY

Posouzení normality

Všechna kontinuální závislá měření měla normální rozdělení v obou skupinách (p ≥ 0.07 pro všechny testy) s výjimkou BDI (p = 0.01) a ASRS část A (p Skóre <0.05) ve skupině s normální hmotností a věk ve skupině s obezitou (p = 0.05). Tyto proměnné byly proto v následných analýzách považovány za neobvykle distribuované.

Charakteristiky účastníka a striatální BP_ND odhady týkající se etnicity a pohlaví

Distribuce etnicity mezi normálními a obézními skupinami se významně lišily (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Tabulka 1), zatímco rozdělení podle pohlaví ne (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, věk a roky vzdělání se nelišily mezi obézními bělošskými a africkými americkými předměty (p ≥ 0.2). Při kontrole věku je faktor, o kterém je známo, že negativně koreluje s dostupností striatálního dopaminového receptoru a specifickou vazbou (Antonini a Leenders, 1993; Brucke a kol., 1993; Eisenstein a kol., 2012; Wang a kol., 2001), striatální BP_ND nelišili se mezi bělochy a africkými Američany ve skupině obézních (p ≥ 0.14 pro všechna srovnání). K dalšímu určení, zda rozdíly mezi pohlavím a etnicitou zakrývají vztah mezi obezitou a striatálním BP_ND, byly provedeny univariační analýzy GLM covarying age, pro každou striatální oblast u žen Kavkazu. Bělošské ženy s normální hmotností a obezitou se ve striatálním BP nelišily_ND pro jakýkoli region (p ≥ 0.19 pro všechny analýzy). Kromě toho BMI nekoreluje s BP_ND pro jakoukoli oblast s normální hmotností (p ≥ 0.29, kontrola věku) nebo obézní (p ≥ 0.11, kontrolující věk) Kavkazské ženy. Ve zbývajících částech analýz proto nebyla kontrola pohlaví a etnicity kontrolována.

Charakteristiky účastníka

Účastníci obézní a normální váhy se nelišili věkemU₂₈ = 78, p = 0.16), úroveň vzdělání (t₂₈ = -1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = -1.82, p = 0.08) nebo ASRS část A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) skóre.

[¹¹C] NMB BP_ND

Skupiny s normální hmotností a obezitou se nelišily v celkovém D2R BP_ND odhady (hlavní účinek skupiny, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Obr. 1A, C, Tabulka 2). Podle očekávání (Eisenstein a kol., 2012), došlo k hlavnímu vlivu regionu (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), ve kterém putamen BP_ND odhady byly vyšší než odhady caudate (p <0.05) a nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND odhady byly také vyšší než odhady jádra accumbens (p <0.0001, Obr. 1A). Nedocházelo k žádné interakci mezi skupinou a regionem (interakce skupina × region, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Obr. 1A, C). Kombinovaný striatální průměr BP_ND odhady dostupnosti D2R se nelišily mezi normálními a obézními skupinami (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Obr. 1B, C, Tabulka 2). Putamen a střední striatální BP_NDs pro jednoho obézního účastníka byly standardní odchylky 2.42 a 2.24 nad průměrem. Výše popsané analýzy byly proto provedeny s vyloučením tohoto subjektu a podobně neodhalily rozdíly ve striatálním BP_ND mezi normálními a obézními skupinami (hlavní účinek skupiny, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 pro opakovaná měření GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 pro univariate GLM).

Obrázek 1

Striatální vazba specifická pro D2R se neliší mezi obézními jedinci a jedinci s normální hmotností

Striatal BP_ND Odhady

Analýza založená na Voxelu

V D2R BP nebyly žádné rozdíly mezi skupinami_ND po korekci vícenásobného srovnání, zda byl do analýzy zahrnut potenciální odlehlý faktor (p > 0.05 pro všechny klastry).

[¹¹C] NMB BP_ND napříč BMI

BMI nekoreluje s D2R BP_ND odhady pro každou jednotlivou striatální návratnost investic nebo kombinované striatum v rámci skupiny s normální hmotností (p ≥ 0.46) nebo obézní skupina (p ≥ 0.27; Obr. 2, A – D, Tabulka 3). S výjimkou potenciálního odlehlého bodu, kaudate BP_ND pozitivně koreloval s BMI u obézní skupiny (r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95% interval spolehlivosti, 0.08 až 0.85), ale nebyly zjištěny žádné významné vztahy mezi BMI a jinými striatálními oblastmi (p ≥ 0.1).

Striatální vazba specifická pro D2R není spojena s BMI u obézních jedinců nebo jedinců s normální hmotností

Částečné Pearsonovy korelace (r) Mezi BMI a Striatal BP_ND, Controlling for Age

[¹¹C] NMB BP_ND napříč věkem

U jedinců s normální hmotností a obezitou byl věk negativně korelován s D2R BP_ND odhady pro putamen (p <0.05 pro každou korelaci), ale ne kaudát, nucleus accumbens nebo kombinované striatum (p ≥ 0.09, Obr. 3A – D, Tabulka 4). S výjimkou obézního subjektu, který byl v předchozí sekci popsán jako potenciální odlehlý, nebyl věk signifikantně korelován se striatálním BP_ND ve skupině obézních (p ≥ 0.07).

Obrázek 3

Striatální vazba specifická pro D2R je spojena s věkem u jedinců s normální hmotností a obézních jedinců

Spearmanovy korelace (rho) Mezi věkem a striatálním BP_ND

DISKUSE

Zjistili jsme žádný rozdíl ve striatální vazbě specifické pro D2R, jak bylo odhadnuto [¹¹C] NMB BP_ND, mezi normálními a obézními lidmi. Použili jsme jedinečný PET radioligand [¹¹C] NMB, takže tato měření nebyla zmatena vazbou D3R ani uvolněním endogenního dopaminu (Karimi a kol., 2011; Moerlein a kol., 1997). Kromě toho naše výsledky nebyly zmateny vyloučenými souvisejícími stavy, které mohou ovlivnit vazbu specifickou pro dopaminový receptor, jako je diabetes, neurologické onemocnění nebo psychiatrické poruchy a poruchy návykových látek (Blum a kol., 2012, DeFronzo, 2011).

Je nepravděpodobné, že bychom nenašli rozdíl v D2R specifické vazbě mezi normálními a obézními skupinami kvůli nedostatečné velikosti vzorku. Na základě výsledků z předchozích studií (de Weijer et al., 2011; Dunn a kol., 2012; Wang a kol., 2001), počet subjektů zařazených do naší studie poskytoval sílu dostatečnou k detekci středně velkých až velkých velikostí efektů jak pro srovnání mezi skupinami, tak pro korelace vazby specifické pro D2R s BMI. Je třeba poznamenat, že velikost naší skupiny je větší nebo stejná jako v několika předchozích studiích obezity D2 / D3 PET (de Weijer et al., 2011: n = 15 / skupina; Dunn a kol., 2012: n = 8 – 14 / skupina; Wang a kol., 2001: n = 10 / skupina). Naše zjištění naznačují, že pokud jsou vyloučeny relevantní komorbidity, vazba specifická pro receptor D2 není zodpovědná za dříve pozorované rozdíly v dostupnosti D2 / D3 u obezity (de Weijer et al., 2011; Dunn a kol., 2012; Haltia a kol., 2007; Wang a kol., 2001). Je třeba prozkoumat další aspekty dopaminové signalizace, jako jsou receptory D3R, endogenní uvolňování dopaminu, zpětné vychytávání dopaminovým transportérem nebo systémy druhého posla.

Selektivita [¹¹C] NMB pro D2R rodiny receptorů D2 oproti D3R (Karimi a kol., 2011) může vysvětlit rozdíly mezi našimi výsledky a předchozími studiemi. Radioligandy PET používané v předchozích studiích obezity, například [¹¹C] racloprid (Haltia a kol., 2007; Wang a kol., 2001) a [¹⁸F] fallypride (Dunn a kol., 2012) a radioligand SPECT [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) nerozlišují mezi subtypy D2 a D3 (Elsinga a kol., 2006; Mukherjee a kol., 1999; Videbaek a kol., 2000). Pokud je vazba specifická pro D3R změněna u obezity, mohlo by to vysvětlit rozdíl mezi naším nálezem a jinými studiemi s nespecifickými radioligandy D2 / D3. D2R se vyskytují na vysokých úrovních v dorzálním striatu, nucleus accumbens, extrastriatálních subkortikálních a kortikálních oblastech, zatímco D3R jsou přítomny na vysokých úrovních v ventrálních (na rozdíl od laterálních) caudátů a putamenů, skořápky nucleus accumbens a dalších limbických oblastech (Beaulieu a Gainetdinova, 2011), a tak mohou hrát větší roli ve funkci odměňování. Zatímco D3R je zjevně faktorem při hledání drog a závislosti na hlodavcích a nehumánních primátech (Newman a kol., 2012) s některými podnětnými důkazy u lidí (Boileau a kol., 2012), existuje smíšený a omezený důkaz o roli striatálního D3R u hlodavců (Thanos a kol., 2008) a lidské (Dodds a kol., 2012; Nathan a kol., 2012) obezita. Data z naší studie a předchozích zpráv zdůrazňují potenciální význam D3R u obezity a potřebu budoucích studií s použitím D3R selektivního PET radioligandu.

Nahraditelnost PET radioligandů endogenním dopaminem může také přispět k rozdílům mezi našimi výsledky a výsledky předchozích studií. [¹¹C] NMB není vytěsnitelná endogenním dopaminem (Moerlein a kol., 1997), ale [¹¹C] racloprid, [¹⁸F] fallypride a [¹²³I] IBZM jsou (Dewey a kol., 1993; Laruelle a kol., 1995; Riccardi a kol., 2006). Pokud je tedy obezita spojena se zvýšeným striatálním extracelulárním obsahem dopaminu v důsledku zvýšeného uvolňování dopaminu nebo sníženého vychytávání, pak [¹¹C] racloprid, [¹⁸F] fallypride a [¹²³I] IBZM studie by mohly najít sníženou dostupnost D2 / D3 receptorů ve striatu kvůli vytěsnění, zatímco [¹¹C] NMB by ne. U lidí byla nepřímo studována změna hladin extracelulárního dopaminu u obezity. Data ze studií fMRI prováděných na lidských subjektech naznačují větší striatální aktivaci v reakci na jídlo narážky (tj. vizuální zobrazení vysoce kalorického jídla) u obézních než u neobézních jedinců (Stoeckel a kol., 2008), ale v reakci na spotřeba vysoce chutné jídlo, které bylo u obézních jedinců negativně korelováno s BMIStice a kol., 2010). Údaje ze studií u lidí proto naznačují, že striatální systém je u lidí s nadváhou a obézních nadměrně aktivován v reakci na potravinové podněty, ale během chutné konzumace potravin je nedostatečný. Hlavní výhodou použití [¹¹C] NMB v PET pro měření D2R je, že není citlivý na přechodné změny v koncentraci synaptického dopaminu. Tyto změny však mohou mít význam pro obezitu. Vzhledem k tomu, že striatální aktivace je vysoce dynamická a závisí na chování jednotlivce v průběhu času (např. Reakce na jídlo) podněty versus jídlo příjem), budoucí studie musí tyto možnosti řešit měřením uvolňování endogenního dopaminu za různých podmínek sytosti pomocí ligandů, které jsou přemístitelné endogenním dopaminem (např. [¹¹C] raclopride)] ..

Možné omezení této studie spočívá v tom, že do předmětu byli zařazeni jak muži, tak ženy několika etnik. Je možné, že variabilita způsobená těmito faktory mohla ovlivnit zde uvedená zjištění. Studie nebyla navržena ani poháněna k určení, zda existují statisticky významné rozdíly ve specifických vazebných hladinách D2R mezi muži a ženami nebo mezi různými etnikami. Avšak specifické vazebné hladiny D2R se nelišily mezi bělošskými a africkými Američany v obézní skupině ani mezi bělošskými ženami s normální hmotností a obezitou. Genderové rozdíly ve výchozím stavu nebyly hlášeny v předchozích PET studiích dostupnosti D2 / D3 receptoru u obezity (Haltia a kol., 2007; Wang a kol., 2001) nebo ve větším [¹¹C] NMB PET studie zdravých mužů a žen (Eisenstein a kol., 2012). Proto je nepravděpodobné, že k našim zjištěním přispěly etnické a genderové rozdíly. . Dále je nepravděpodobné, že rozdíly mezi naší studií a ostatními ve vlastnostech subjektu (např. BMI, pohlaví nebo věk) vysvětlují rozdíly ve výsledcích. Naše studie se zaměřila na obézní jedince s rozsahem BMI 30 - 50 kg / m², aby se zajistilo, že jednotlivci vyhovují kritériím obezity, ale zároveň se vyhnou závažným zdravotním a věkovým komorbiditám a budou stále v mezích skenerů (průměrná obézní BMI = 40.3 kg / m²; rozsah = 33.2 - 47 kg / m²). Další studie se zaměřily na jednotlivce s podobnými (Dunn a kol., 2012průměrný obézní BMI = 40 kg / m², rozsah není k dispozici) nebo nižší BMI (Haltia a kol., 2007: průměrná nadváha / obézní BMI = 33 kg / m², rozsah není k dispozici), ale jedna studie měla vyšší a pouze částečně překrývající se rozsah BMI (de Weijer et al., 2011průměrný obézní BMI = 46.8 kg / m^2, rozsah = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang a kol., 2001průměrný obézní BMI = 51 kg / m², rozsah = 42 – 60 kg / m²). Rozdíly ve vazbě specifické pro D2R mohou být detekovatelné pouze u těžce obézních jedinců. Avšak výsledky Haltia a kol. (2007) a Dunn a kol. (2012) by argumentoval proti této představě. Zajímavé je, jako v Dunn a kol. (2012) ale opak nálezů v Wang a kol. (2001), vazba specifická pro kaudát D2R byla pozitivně korelována s BMI v obézní skupině při kontrole věku a vyloučení potenciálního odlehlého výsledku. Je možné, že snížené hladiny endogenního dopaminu a zvýšené BMI u obézních jedinců přispívá ke zvýšení D2R v kaudátu, jak bylo pozorováno u Dunn a kol. (2012).

Nakonec byli naši normální a obézní účastníci mladší (normální věková rozmezí: 22.4 - 39.9 let; obézní: 25.4 - 40.9 let) než v Wang a kol., (2001) (rozsah: 25 – 54 let), de Weijer et al. (2011) (rozsah = 20 - 60 let) a Dunn a kol. (2012) (průměrný věk = 40 let, rozsah není k dispozici). Věk je negativně spojen s dostupností striatálního receptoru D2 / D3, měřeno [¹¹C] racloprid, [¹⁸F] fallypride a [¹²³I] IBZM (Antonini a Leenders, 1993; Brucke a kol., 1993; Wang a kol., 2001) a se specifickou vazbou D2R měřenou pomocí [¹¹C] NMB (Eisenstein a kol., 2012), která byla v současné studii u putamenů nalezena v obou skupinách. Na rozdíl od toho jsme nenašli významný vztah mezi vazbou specifickou pro D2R a věkem pro jiné striatální oblasti. To je pravděpodobně způsobeno poněkud úzkým studovaným věkovým rozpětím, které bylo záměrně vybráno k vyloučení věku jako matoucího faktoru v BP._ND odhady.

Naše zjištění objasnila roli striatální dopaminergní signalizace v obezitě tím, že jsme prokázali, že základní specifická vazba podtypu striatálního D2 receptoru rodiny receptorů D2 se neliší mezi normálními a obézními dospělými. Protože jedinci s diabetem byli z této studie vyloučeni, zůstává neznámé, zda D2R může hrát roli ve spojení mezi diabetem a obezitou. K zodpovězení této otázky a lepšímu pochopení příspěvku striatálního dopaminergního přenosu a specifické vazby D3R na dopaminergní signalizaci u jedinců s normální hmotností a obézních jedinců jsou nutné další studie.

PODĚKOVÁNÍ

Tato studie byla podporována Národním zdravotním ústavem - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Výzkumné středisko obezity výživy) ), NS41509, NS075321, NS058714 a UL1 TR000448 (cena za klinické a translační vědy).

Autoři děkují Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA a Johanna M. Hartlein, MSN za jejich příspěvky do studie.

Poznámky pod čarou

Autoři neuvádějí žádné střety zájmů.

REFERENCE

American Diabetic Association Standards of Medical Care in Diabetes - 2010. Péče o cukrovku. 2010; 33: S11 – S61. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validace referenčního tkáňového modelu pro odhad vazby dopaminergního receptoru podobného D2 s [18F] (N-methyl) benperidolem u lidí. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335 – 341. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Receptory dopaminu D2 v normálním lidském mozku: Účinek věku měřený pozitronovou emisní tomografií (PET) a [11C] -raclopridem. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81 – 85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Srovnání tří 18F značených butyrofenonových neuroleptických léků v paviánce pomocí pozitronové emisní tomografie. J Neurochem. 1985; 44: 835 – 844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fyziologie, signalizace a farmakologie dopaminových receptorů. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182 – 217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Manuál pro Beck Depression Inventory-II. Psychologická společnost; San Antonio, TX: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Návyková mozek: Všechny silnice vedou k dopaminu. J Psychoaktivní drogy. 2012; 44: 134 – 143. [PubMed]
Boileau I, plátce D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Vyšší vazba ligandu preferujícího dopaminový D3 receptor [11C] - (+) - propyl-hexahydro-nafto-oxazin u uživatelů metamfetaminových polydrug: Studie pozitronové emisní tomografie. J Neurosci. 2012; 32: 1353 – 1359. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Hodnocení výkonu celotělového PET skeneru pomocí protokolu NEMA. Národní sdružení výrobců elektrických zařízení. J Nucl Med. 1997; 38: 1614 – 1623. [PubMed]
Zobrazování Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamin D2 a měření pomocí SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494 – 500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromokriptin: Sympatolytický agonista D2-dopaminu pro léčbu diabetu typu 2. Péče o cukrovku. 2011; 34: 789 – 794. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Směrem ke zvířecímu modelu závislosti na potravě. Obes Fakta. 2012; 5: 180 – 195. [PubMed]
de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Dostupnost striatálních dopaminových D2 / D3 u obézních ve srovnání s neobézními předmětů. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Striatální vazba PET ligandu 11C-raclopridu je změněna léky, které modifikují hladiny synaptického dopaminu. Synapse. 1993; 13: 350 – 356. [PubMed]
Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Vliv antagonisty dopaminového D3 receptoru GSK598809 na mozkové reakce na odměňování obrazů jídla u nadváhy a obézních pojídačů. Chuť. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Vztah vazebného potenciálu receptoru dopaminového typu 2 k neuroendokrinním hormonům nalačno a citlivosti na inzulín v lidské obezitě. Péče o cukrovku. 2012; 35: 1105 – 1111. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Charakterizace extrastriatální D2 in vivo specifické vazby [¹⁸F] (N-methyl) benperidol za použití PET. Synapse. 2012; 66: 770 – 780. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET indikátory pro zobrazování dopaminergního systému. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139 – 2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: Flexibilní program statistické analýzy síly pro sociální, behaviorální a biomedicínské vědy. Metody Behav Res. 2007; 39: 175 – 191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Účinky intravenózní glukózy na dopaminergní funkci v lidském mozku in vivo. Synapse. 2007: 61: 748 – 756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Vyhodnocení metod korekce parciálního objemu pro mozkovou pozitronovou emisní tomografii: Kvantifikace a reprodukovatelnost. J Med Phys. 2007; 32: 108 – 117. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Dlouhodobá léčba a závažnost onemocnění mění mozkové odpovědi na levodopu u Parkinsonovy choroby. J Neurol Neurosurg Psychiatrie. 2003; 4: 844–851. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatální vazebné charakteristiky dopaminového receptoru D2 in vivo u pacientů se závislostí na alkoholu. Psychofarmakologie (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Snížená vazba striatálního dopaminového receptoru v primární fokální dystonii: defekt D2 nebo D3? Mov Disord. 2011; 26: 100 – 106. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Světová zdravotnická organizace pro dospělé ADHD Self-Report Scale (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245 – 256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT zobrazení uvolňování striatálního dopaminu po amfetaminové výzvě. J Nucl Med. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Poměr objemu distribuce bez odběru vzorků krve z grafické analýzy údajů PET. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
Moerlein SM, Bank WR, Parkinson D. Produkce fluor-18 značeného (N-methyl) benperidolu pro PET zkoumání vazby mozkových dopaminergních receptorů. Aplikujte Radiat Isot. 1992; 43: 913 – 917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Automatizovaná výroba N - ([¹¹C] methyl) benperidol pro klinické použití. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetika pro [18F] (N-methyl) benperidol: Nový PET indikátor pro hodnocení vazby dopaminergních receptorů typu D2. J Metabolismus krevního toku J. 1997; 17: 833 – 845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Specifická reverzibilní vazba [18F] benperidolu na pavián D2 receptory: PET hodnocení zlepšeného 18F-značeného ligandu. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809 – 815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosyntéza (N- [¹¹C] methyl) benperidol pro PET výzkum vazby D2 receptoru. Radiochem Acta. 2004; 92: 333 – 339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Předběžné posouzení vazby extrastriatálních dopaminových D-2 na hlodavce a nehumánní primáty pomocí vysoce afinitní radioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Účinky dopaminu D.₃ antagonista receptoru GSK598809 o zaujatosti pozornosti vůči chutným jídlům u obézních a obézních jedinců. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149 – 161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Zjištění léků pro závislost: Převod hypotézy dopaminového D3 receptoru. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882 – 890. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Integrovaný software pro analýzu mozkových PET / SPECT studií s korekcí částečného objemu. J Nucl Med. 2004; 45: 192 – 201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetaminem vyvolané vytěsnění [18F] fallypride ve striatu a mimozemské oblasti u lidí. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Vylepšená specifická aktivita PET radioligandu [¹¹C] FLB 457 za použití lékařských systémů GE PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331 – 338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologie a ekonomický dopad obezity a diabetu typu 2. Surg Clin North Am. 2011; 91: 1163 – 1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. Porovnání strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM-III-R a klinických diagnóz. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365 – 369. [PubMed]
Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Přírůstek hmotnosti je spojen se sníženou striatální reakcí na chutné jídlo. J Neurosci. 2010; 30: 13105 – 13109. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Rozsáhlé aktivace systému odměn u obézních žen v reakci na obrázky vysokokalorických potravin. Neuroimage. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr In vivo značení dopaminového D2 receptoru N-11C-methyl-benperidolem. J Nucl Med. 1990; 31: 2015 – 2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Účinky dvou vysoce selektivních antagonistů dopaminového D3 receptoru (SB-277011A a NGB-2904) na vlastní podávání potravy u modelu hlodavců. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499 – 507. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, MA Scheideler, Paulson OB, Moos Knudsen G. Indikátor SPECT [(123) I] IBZM má podobnou afinitu k dopaminovým receptorům D2 a D3. Synapse. 2000; 38: 338 – 342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Nízká hladina dopaminu D v mozku₂ receptory u zneuživatelů metamfetaminu: Asociace s metabolismem v orbitofontální kůře. Am J Psychiatry. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Snížená dostupnost dopaminového receptoru D2 je spojena se sníženým frontálním metabolismem u uživatelů kokainu. Synapse. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Receptory D2 s nízkým dopaminem jsou spojovány s prefrontálním metabolismem u obézních subjektů. Neuroimage. 2008; 42: 1537 – 1543. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dostupnost dopaminu D2 u subjektů závislých na opiátech před a po vysazení naloxonem. Neuropsychofarmakologie. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Mozkový dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler Zkrácená stupnice inteligence (WASI) Harcourt Assessment; San Antonio, TX: 1999.