Exp Neurobiol. 2015 Mar; 24 (1): 90-4. doi: 10.5607 / en.2015.24.1.90. Epub 2015 Jan 21.
- 1Oddělení nukleární medicíny, Soulská národní univerzita Nemocnice Bundang, Soulská národní univerzita, Lékařská fakulta, Seongnam 463-707, Korea.
- 2Oddělení nukleární medicíny, Soulská národní univerzita Nemocnice Bundang, Soulská národní univerzita, Lékařská fakulta, Seongnam 463-707, Korea. ; Katedra transdisciplinárních studií, postgraduální škola konvergenční vědy a techniky, Soulská národní univerzita, Soul 151-742, Korea. ; Pokročilé instituty konvergenční technologie, Suwon 443-270, Korea.
Abstraktní
Dopaminergní systém se podílí na regulaci příjmu potravy, což je zásadní pro udržování tělesné hmotnosti. Zkoumali jsme vztah mezi dostupností receptoru striatálního dopaminu (DA) D2 / 3 a indexem tělesné hmotnosti (BMI) u zdravých mužů bez obezity 25 pomocí [11C] raclopridová a pozitronová emisní tomografie. Žádný z [11C] Hodnoty vazebného potenciálu raclopridu (BP) (míry dostupnosti DA D2 / 3 receptoru) ve striatálních subregionech (dorzální caudát, dorzální putamen a ventrální striatum) v levé a pravé hemisféře byly významně korelovány s BMI. Byla však pozitivní korelace mezi indexem asymetrie vpravo a vlevo [11C] racloprid BP v dorzálním putamenu a BMI (r = 0.43, p <0.05), což naznačuje, že vyšší BMI souvisí s vyšší dostupností receptorů v pravém dorzálním putamenu ve srovnání s levým u neobézních jedinců. Současné výsledky v kombinaci s předchozími nálezy mohou také naznačovat neurochemické mechanismy, které jsou základem regulace příjmu potravy u neobézních jedinců.
ÚVOD
Příjem potravy je pevně spojen s individuálním typem těla (tj. Libový vs. obézní) a má se regulovat pocitem hladu, aby se zachoval přirozený stav homeostázy. Hypotalamus byl považován za základní mozkovou strukturu pro řízení spotřeby potravin [1]. Pokud je však k dispozici dostatek jídla, je stravovací chování vyvoláno hlavně hodnotou odměny za jídlo, jako je chuť nebo kvalita [2] a neobvyklé stravovací chování se zdá být více spojeno s běžnou cestou odměňování, která je modulována dopaminem (DA) [3].
Hubnutí je jedním z důsledků deficitu dopaminergní modulace, o čemž svědčí asociace depresivních symptomů a indexu tělesné hmotnosti (BMI) [4] a zvýšení tělesné hmotnosti po hluboké mozkové stimulaci [5] a dopaminergní léky [6] u pacientů s Parkinsonovou chorobou. U obézních subjektů byla prokázána snížená dostupnost striatálního DA D2 / 3 receptoru, což nepřímo souviselo s BMI [7]. Tato data naznačují zapojení dopaminergního deficitu do patologického stravovacího chování a obezity.
Anatomické, funkční a metabolické asymetrie mezi hemisférami ve zdravém mozku byly široce přijímány [8,9]. V poslední době roste zájem o neurochemickou asymetrii a její souvislosti s neuropsychiatrickými stavy, jako je stres [10] a kognitivní pokles [11] bylo nahlášeno. Ačkoli některé studie naznačovaly souvislost mezi dopaminergní funkcí a BMI v patologickém stravovacím chování a obezitě [12,13], jak dopaminergní systém souvisí s individuálním rozdílem BMI u neobézních jedinců, je do značné míry neznámý. Kromě toho se jen málo studií pokusilo otestovat možnou souvislost mezi dopaminergní asymetrií a BMI.
Tato studie byla zaměřena na stanovení vztahu dostupnosti DA D2 / 3 receptoru ve striatálních podoblastech a jeho asymetrie s BMI u neobézních subjektů pomocí [11C] racloprid, radioligand receptoru DA D2 / 3 a pozitronová emisní tomografie (PET).
MATERIÁLY A METODY
Předměty
Zdraví muži neobézní byli najati reklamou. Vyloučili jsme jednotlivce s anamnézou neurologických nebo psychiatrických poruch, jako je epilepsie, poranění hlavy a deprese. BMI, vypočteno jako hmotnost (kg) / výška2 (m2), byly získány během náborových procedur a obézních jedinců, definovaných jako BMI> 30 kg / m2, byly vyloučeny. Dvacet pět neobézních zdravých mužů (průměrný (± SD) věk 23.3 ± 2.9 y [18-29 y]; průměrný BMI 22.0 ± 2.5 [17.6-28.0]; průměrná tělesná hmotnost 67.5 ± 8.5 kg [54.0-85.0 kg) ]) se studie zúčastnil po písemném informovaném souhlasu (Tabulka 1). Všechny subjekty byly praváky. Pět subjektů byly kuřáci, kteří byli před skenováním požádáni, aby nezměnili své kouření.
PET scan
Skeny PET byly získány pomocí PET skeneru Siemens ECAT EXACT 47 (CTI / Siemens, Knoxville, TN, USA) u subjektů 15 nebo skeneru GE Advance PET (GE Medical Systems, Waukesha, WI, USA) u subjektů 10. Protokoly získávání obrázků byly pro oba skenery stejné a obrazy byly rekonstruovány pomocí parametrů doporučených výrobcem každého skeneru. Analyzovali jsme obrazy všech subjektů jako jeden soubor. Po skenování přenosu 10-min [11C] racloprid byl dodáván v injekční stříkačce 48-ml (průměrná aktivita 29.3 ± 16.8 mCi) a podáván počítačem ovládanou pumpou s pevně stanoveným časovým rozvrhem: v čase 0 byla v 21 min podána bolusová dávka 1 ml a poté rychlost infuze byla snížena na 0.20 ml / min a byla udržována po zbývající dobu. Poměr bolusu k rychlosti infuze (Kbyl) bylo 105 min. Tento protokol byl vybrán na základě optimalizačního postupu vyvinutého Watanabem a spolupracovníky, o kterém bylo známo, že je optimální při stanovování rovnovážného stavu přibližně 30 min po zahájení injekce radioligandu [14].
Údaje o emisích byly sbírány v trojrozměrném režimu pro 120 min, protože byly zaznamenány 30 následné obrazové snímky s rostoucí dobou trvání (3 × 20 s, 2 x 1 min, 2 x 2 min, 1 x 3 min a 22 x 5 min) . PET obrazy získané skenerem Siemens ECAT EXACT 47 PET byly rekonstruovány pomocí filtru Shepp-Logan (mezní frekvence = 0.35 mm) a zobrazeny v matici 128 × 128 (velikost pixelu = 2.1 × 2.1 mm s tloušťkou řezu 3.4) mm). Obrázky ze skeneru GE Advance PET byly rekonstruovány v matici 128 × 128 (velikost pixelu = 1.95 × 1.95 mm s tloušťkou řezu 4.25 mm) pomocí Hanningova filtru (mezní frekvence = 4.5 mm).
Analýza obrazu
Klidová dostupnost DA D2 / 3 receptoru byla hodnocena pomocí PET snímků 30-50 min po [11C] injekce raclopridu, během níž vazba radioligandu dosáhla rovnováhy. Čtyři PET snímky během tohoto období byly znovu zarovnány a sčítány pro koregistraci s jednotlivými obrazy MR a transformace do standardizovaného stereotaxického prostoru pomocí automatizovaného porovnávání funkcí s šablonou MNI. [11C] Raclopridový vazebný potenciál (BP) jako míra dostupnosti DA D2 / 3 receptoru byla vypočtena voxel-moudrým způsobem pro generování parametrických BP obrázků, s použitím mozečku jako referenční oblasti, jako (C)voxel-Ccb)/Ccb [15], kde Cvoxel je aktivita v každém voxelu a Ccb je střední aktivita v mozečku. Zájmové oblasti (ROI) byly kresleny ručně na koronálních řezech mozku MR s vysokým rozlišením (Colinův mozek) na levém a pravém striatálním subregionu (dorzální putamen, dorzální caudate a ventrální striatum). Hranice ROI byly vymezeny podle dříve vyvinuté metody [16]. Pomocí těchto návratností investic byly hodnoty BP ve striatálních podoblastích extrahovány z jednotlivých obrazů BP (Obr. 1). Také index asymetrie BP (AIBP) byla vypočtena jako (vpravo-vlevo) / (vpravo + vlevo) pro každý striatální podoblast, takže kladná hodnota znamená vyšší AIBP na pravé straně relativně vlevo. Vztahy [11C] racloprid BP a AIBP s BMI byly testovány pomocí dvoustranné Pearsonovy korelace s SPSS 16.0 (Chicago, Illinois).
VÝSLEDKY
[11C] Racloprid BP v žádném ze šesti striatálních podoblastí neměl významnou korelaci s BMI (r = -0.25, p = 0.23 v levém hřbetním putamenu; r = -0.14, p = 0.52 v pravém hřbetním putamenu; r = -0.22 , p = 0.30 v levém dorzálním caudátu; r = -0.18, p = 0.40 v pravém dorzálním caudate; r = -0.18, p = 0.40 v levém ventrálním striatu; r = -0.19, p = 0.36 v pravém ventrálním systému striatum). Mezi AI však byla signifikantní pozitivní korelaceBP v dorzálním putamenu a BMI (r = 0.43, p <0.05) (Obr. 2), což naznačuje, že větší BMI je spojena s vyšší dostupností D2 / 3 receptoru v pravém dorzálním putamenu vzhledem k levici. AIBP buď u hřbetního caudátu a ventrálního striatu neměly významnou korelaci s BMI (r = 0.01, p = 0.98 v dorzálním caudátu; r = -0.13, p = 0.53 ve ventrálním striatu).
DISKUSE
V této studii jsme zkoumali vztah dostupnosti DA D2 / 3 receptoru ve striatálních podoblastech a jeho asymetrie s BMI u neobézních zdravých mužů pomocí [11C] racloprid PET. U našich neobézních osob neexistoval žádný přímý vztah mezi dostupností striatálního receptoru D2 / 3 a BMI. To je v souladu se zprávou Wang et al. [7] použitím [11C] racloprid PET. Ačkoli našli obézní jedince inverzní korelaci mezi dostupností striatálního D2 receptoru a BMI, u neobézních kontrol nebyla pozorována žádná taková korelace. Našli jsme však asociaci BMI s pravo-levé asymetrie v dostupnosti D2 / 3 receptoru v dorzálním putamenu u neobézních jedinců.
Jako součást systému návyků učení a odměňování je striatum základní strukturou dopaminergních neuronálních obvodů, která zprostředkovává posilovací účinek jídla a dalších odměn, včetně drog zneužívaných lidmi. Byly hlášeny funkční rozdíly mezi dorzálním a ventrálním striatem v potravinové motivaci. Působení dorzálního striatu bylo podstatnější pro samotné stravovací chování a jeho příjemnost [13], zatímco ventrální striatum bylo citlivější na podněty a úroveň očekávání dané stimulace jídla [17]. Také studie na myších [12] i lidí [18] navrhli rozdílné role DA v dorzálním a ventrálním striatu při regulaci příjmu potravy. Představa byla taková, že DA v dorzálním striatu se podílí na udržování kalorických požadavků na přežití, zatímco DA ve ventrálním striatu se podílí na prospěšných vlastnostech jídla. To může být spojeno, přímo nebo nepřímo, se spojením mezi BMI a asymetrií v dostupnosti D2 / 3 receptoru u dorzálních putamenů u našich neobézních jedinců, protože příjem potravy u jedinců s normální hmotností je pravděpodobně kontrolován kalorickými požadavky, nikoli posílením vlastnosti jídla.
Mnoho důkazů naznačuje, že lidský mozek je anatomicky a funkčně lateralizován. Zatímco asymetrie u DA a dalších neurotransmiterů byly hlášeny v postmortem lidském mozku [19], molekulární a funkční zobrazovací techniky odhalily důkazy o neurochemických asymetriích v živém lidském mozku, což poskytuje více příležitostí k přímému zkoumání vztahu mezi mozkovou lateralitou a lidským chováním a funkcí. Studie PET a SPECT (jednofotonová emisní počítačová tomografie) u zdravých jedinců prokázaly hemisférické asymetrie v dopaminergních markerech ve striatu, včetně dostupnosti receptorů DA D2 / 3 [20], Hustota transportéru DA [21] a DA syntézní kapacita [22]. Přestože tyto studie uváděly populační zkreslení směrem k vyšším hodnotám vazby radioligandů napravo ve srovnání s levým striatem na základě průměrů ve skupině, byly značné individuální rozdíly nejen ve velikosti, ale také ve směru asymetrie. U zvířat se ukázalo, že individuální rozdíly v dopaminergní asymetrii se shodují s individuálními rozdíly v prostorovém chování a reaktivitě stresu, nebo jsou náchylné ke stresové patologii a citlivosti na léky [23]. U lidí byly hlášeny souvislosti mezi kognitivními funkcemi a vzorcem asymetrie v dostupnosti receptorů DA D2 / 3 [24]. Naše zjištění odhalují významnou souvislost mezi BMI a směrem a velikostí asymetrie u striatálních dostupnosti D2 / 3 receptorů u neobézních subjektů.
U našich neobézních subjektů byla větší BMI spojena s vyšší dostupností D2 / 3 receptoru v pravém hřbetním putamenu vzhledem k levici. To je na rozdíl od předchozí studie, která ukazuje, že větší pozitivní motivační motivace byla spojena s vyšší dostupností D2 / 3 receptoru vlevo ve srovnání s pravým putamenem [24]. Opačný směr asymetrie může naznačovat různé neurochemické mechanismy, které jsou základem regulace příjmu potravy mezi obézními a neobézními jedinci.
Naše studie má několik omezení. Za prvé, tři z našich subjektů měli BMI vyšší než 25, jejich BMI lze podle asijských kritérií klasifikovat do skupin s nadváhou (23.0-24.9) nebo obezitou (≥25.0). Naše skupina pacientů se však skládá z zdravých mladých dospělých a vzhledem k tomu, že BMI souvisí nejen s beztukovou hmotou, ale v menší míře také s tělesnou stavbou, klasifikovali jsme tyto subjekty jako subjekty s nadváhou s nadváhou na základě stanoviska konzultací odborníků WHO [25], která navrhla zachovat současné mezinárodní klasifikace obezity (≥30.0). Abychom vyloučili možný dopad zahrnutí hraničních nadváhy do naší současné studie, znovu jsme testovali naši statistickou analýzu s 22 subjekty po vyloučení těchto tří subjektů. Výsledky vykazovaly vyšší korelaci než analýza prováděná u subjektů 25 a ukázaly také zvýšenou hladinu významnosti (r = 0.55, p = 0.008). Za druhé, protože [11C] vazba raclopridu je citlivá na kompetici s endogenním DA, je obtížné určit, zda asymetrie dostupnosti DA D2 / 3 receptoru představuje hustotu receptoru nebo hladinu endogenního DA. DA D2 / 3 vazba měřená pomocí [11C] racloprid je heterogenní uvnitř striatálních oblastí s vyšší vazbou v dorzálním striatu než ve ventrálním striatu [26]. Tím pádem, [11C] racloprid PET nemusí mít dostatečně dobrou citlivost pro detekci jemných interindividuálních a meziregionálních rozdílů v dostupnosti D2 / 3 receptoru ve ventrálním striatu. Jsou nutné další studie k prozkoumání dopaminergního systému v limbických striatálních a extrastriatálních regionech pomocí radioligandů, které mají vyšší afinitu a selektivitu pro DA D3 receptory. Konečně, relativně malý vzorek, který sestával pouze z mužů, což omezovalo zobecnění našich zjištění.
Závěrem předkládané výsledky naznačují souvislost mezi BMI a vzorcem asymetrie v dostupnosti DA D2 / 3 receptoru v dorzálním putamenu u neobézních jedinců, takže větší BMI je spojena s vyšší dostupností receptoru u pravého dorzálního putamenu vzhledem k levá. Informace, které souvisejí s neurochemickou lateralizací DA nejenže poskytuje náznak v predikci klinického průběhu nástupu obezity nebo vývoje onemocnění souvisejících s příjmem potravy, jako je mentální anorexie a bulimie, což by fungovalo jako biomarker pro předpovědi prognózy léčby u těchto onemocnění. Naše výsledky v kombinaci s předchozími nálezy mohou také naznačovat neurochemické mechanismy, které jsou základem regulace příjmu potravy u neobézních jedinců. To může mít důležité důsledky pro pochopení a předvídání individuálních rozdílů v reakci na odměny související s potravinami a vývoj „obezity“ z „neobézního stavu“.
Poděkování
Tato studie byla podpořena granty od Korejské národní výzkumné nadace (NRF-2009-0078370, NRF-2006-2005087) financovaných Ministerstvem vědy, IKT a budoucího plánování Korejské republiky a grantem Korea Healthcare Technology R&D. Projekt, Ministerstvo zdravotnictví a sociálních věcí, Korejská republika (HI09C1444 / HI14C1072). Tato studie byla rovněž podpořena grantem z výzkumného fondu nemocnice Nemocnice Seoul National University Bundang (02-2012-047).
Reference
;