BMI moduluje změny závislé na kaloriích v dávkách glukózy (2014)

Citace: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) BMI moduluje kaloricky závislé dopaminové změny v Accumbens z příjmu glukózy. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, Spojené státy americké

obdržel: 21, 2014; Přijato: Červen 9, 2014; Publikováno: Července 7, 2014

Toto je článek s otevřeným přístupem, který neobsahuje veškerá autorská práva, a může jej libovolně reprodukovat, distribuovat, přenášet, upravovat, stavět na něm nebo jinak použít k jakémukoli zákonnému účelu. Práce je zpřístupněna pod věnováním veřejné domény Creative Commons CC0.

Dostupnost dat: Autoři potvrzují, že všechna data, z nichž vycházejí nálezy, jsou plně dostupná bez omezení. Všechna data jsou v rukopisu.

Financování: Ministerstvo energetiky USA OBER: DE-ACO2-76CH00016 pro podporu infrastruktury Národní laboratoře Brookhaven a licenčních fondů společnosti GJW. Národní zdravotní ústav: Z01AA000550 na NDV, R01DK064087-09 na AC, K01DA025280 na ES. Poskytovatelé financí neměli žádnou roli při návrhu studie, sběru a analýze dat, rozhodnutí o zveřejnění nebo přípravě rukopisu.

Konkurenční zájmy: Autoři prohlásili, že neexistují žádné konkurenční zájmy.

Úvod

Mozkový dopamin (DA) moduluje stravovací chování prostřednictvím modulace odměny a motivace [1]. K aktivaci DA v nucleus accumbens (NAc) dochází při expozici novým potravinářským odměnám, ale při opakovaných expozicích se DA místo toho posune k narážkám, které předpovídají odměnu za jídlo [2]. Mezolimbický systém DA je rozhodující pro posílení chuti potravin a vysoce chutné potraviny zvyšují DA v NAc [3], zatímco DA antagonisté snižují hedonickou hodnotu sacharózy [4]. DA také zprostředkovává prospěšné účinky potravin, které jsou poháněny energetickým obsahem [5]. Studie na hlodavcích odhalily intragastrické podání glukózy zvýšené DA v NAc [6], což byl účinek závislý na využití glukózy, protože podávání antimetabolického glukózového analogu snížilo DA. To ukazuje, že DA neurony reagují na energetickou hodnotu živin nezávisle na chuti a implikují postingestivní faktory v kalorickém zvýšení DA u NAc. Kromě toho ve studiích u lidí neuroimaging ukázal, že roztok sacharózy, ale ne nekalorický sladký roztok aktivuje midbrain, což je místo, kde se nacházejí DA neurony. [7]. DA neurony jsou také aktivovány vizuálními, sluchovými a somatosenzorickými stimuly, které předpovídají odměnu za jídlo [8]. Nadměrná konzumace potravin může vést k obezitě, která zase vyvolává metabolické adaptace, které dále udržují nadměrnou spotřebu potravin. Některé z těchto neuro-adaptací se vyskytují v DA drahách, jak dokládají klinické a preklinické studie dokumentující snížení DA D2 receptorů ve striatu s obezitou [9].

Zde jsme předpokládali, že v obezitě by reakce na spotřebu kalorií byla utlumena, jak bylo ukázáno pro konzumaci drog ve závislosti [10]-[12]. Pro tento účel jsme použili pozitronovou emisní tomografii (PET) a [¹¹C] racloprid (radioaktivní značení receptoru D2 / D3 citlivé na konkurenci s endogenním DA) [13] Posoudit, zda kalorií vyvolané zvýšení DA ve ventrálním striatu (kde je NAc), je závislé na indexu tělesné hmotnosti (BMI). To je možné, protože [¹¹C] vazba raclopridu na receptory D2 / D3 je citlivá na koncentraci endogenního DA; tak, že když hladiny DA zvýší specifickou vazbu [¹¹C] racloprid klesá a když klesá hladina DA [¹¹C] se zvyšuje specifická vazba raclopridu [12], [14]. Za účelem kontroly účinků chutnosti (sladkosti) glukózy jsme porovnali účinky sukralózy (umělé sladidlo bez kalorií) s účinky glukózy. Kontrast mezi dvěma sladkými roztoky (jeden s kalorií a druhý bez kalorií) nám tedy umožnil měřit změny v DA, které lze připsat kaloriím nezávisle na chutnosti jídla.

Metody

Tato studie byla provedena v Brookhaven National Laboratory (BNL) a Výbor pro výzkum zahrnující lidské subjekty na Stony Brook University protokol schválil. Před zahájením studie byl účastníkům získán písemný informovaný souhlas. Do studie bylo zahrnuto devatenáct subjektů, pokud byli praváci, ve věku 40–60 let, zdraví a měli 21≤ BMI ≤35 kg / m². Kritéria pro vyloučení zahrnovala anamnézu nebo přítomnost jakéhokoli zdravotního stavu, který může změnit mozkovou funkci; diabetes mellitus; současná nebo minulá anamnéza diagnózy Axis I (včetně deprese nebo úzkostné poruchy) podle DSM IV; poruchy příjmu potravy; závislost na alkoholu nebo drogách (včetně nikotinu). Subjekty byly požádány, aby své poslední jídlo dokončily 7 PM večer před dnem zobrazovacích návštěv a byly skenovány mezi 15 a 17 hodin po posledním jídle. Subjekty byly informovány, že hladina cukru v krvi bude během studie kontrolována, aby se zajistilo, že se nebudou jíst.

Studovat design

Subjekty měly dvě zobrazovací návštěvy: v jeden den studie (den A) subjekt vzal 75 gram perorální glukózový nápoj (Trutola, VWR, PA); druhý den (den B) subjekt vzal perorální placebo nápoj (sukralóza, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ], který má stejný objem a sladkost jako glukózový roztok). PET začal v 10 minutách po dokončení nápoje glukóza / placebo. PET skenování bylo provedeno na Siemens ECAT HR + a [¹¹C] racloprid byl připraven podle dříve publikovaných metod [15]. Skenování bylo zahájeno okamžitě po injekci indikátoru 8 mCi nebo méně [¹¹C] racloprid a prováděny celkem 60 minut. Krevní vzorky pro hladinu glukózy byly získány před nápoji, bezprostředně po dokončení pití glukózy / placeba, poté každých 5 minut po dobu 30 minut, při 60, 90 a 120 minutách. PET byl u všech subjektů prováděn přibližně ve stejnou denní dobu. Subjekty byly požádány, aby se postily a zůstaly hydratovány přes noc (alespoň 12 hodin) před zahájením jakýchkoli studijních postupů v každý den zobrazovací studie. Dny A a B byly randomizovány mezi subjekty. Tyto dva skenovací dny byly rozděleny mezi 2–42 dny s průměrem 16 ± 10 dnů.

Klinické stupnice

Dotazníky týkající se chování při jídle byly získány během screeningové návštěvy pomocí inventáře dotazníku o stravování tří faktorů (TFEQ-EI) k posouzení následujících tří dimenzí chování při stravování: kognitivní procesy; behaviorální adaptace; a kontrolu a Gormally Binge Eating Disorder Scale (GBEDS), aby se podíval na chování při přejídání a související psychopatologii [16]. Pro posouzení chutnosti nápojů s glukózou a sukralózou byly subjekty požádány, aby posoudily kvalitu sladkosti, úroveň sladkosti a podobnost sladkosti pomocí vlastních hlášení [hodnocených od 1 (méně) do 10 (nejvíce)] ihned po konzumaci nápoje. Lineární regresní analýza byla použita k analýze souvislosti mezi těmito vlastními zprávami a BMI. Ke srovnání rozdílů v těchto vlastních hlášeních mezi nápoji glukózy a sukralózy byly použity párové t-testy.

Měření koncentrace glukózy v krvi

Vzorky plazmy byly analyzovány na koncentraci glukózy za použití analyzátoru Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, Kalifornie), který určuje glukózu pomocí metody rychlosti kyslíku využívající kyslíkovou elektrodu Beckman. Měřený objem vzorku se pipetuje do enzymatického činidla do šálku obsahujícího elektrodu, která reaguje na kyslíkovou koncentraci v mg glukózy / 100 ml, a ohlásí ji. K analýze rozdílů v hladinách glukózy v krvi byly použity nezávislé t-testy nezávisle pro každý časový bod. Lineární regresní analýza byla použita k posouzení souvislosti mezi hladinou glukózy v krvi a BMI.

Analýza dat

Křivky časové aktivity pro koncentraci tkáně ve striatu a v mozečku spolu s křivkami časové aktivity pro [¹¹C] racloprid byly použity k výpočtu distribučního objemu (DV) v pixelech pro celý obrázek. Konkrétně jsme pro každý voxel odhadli DV, což odpovídá rovnovážnému měření poměru tkáňové koncentrace radiotraceru k jeho plazmatické koncentraci pomocí techniky grafické analýzy pro reverzibilní systémy [17]. Vlastní šablona Montreal Neurological Institute, kterou jsme dříve vyvinuli pomocí obrázků distribučního objemu od zdravých subjektů 34 získaných s [¹¹C] racloprid a stejná skenovací sekvence byla použita pro prostorovou normalizaci DV obrazů. Pro vazebný potenciál (BP_ND) obrazy jsme normalizovali DV v každém voxelu k tomu v mozečku (levé a pravé zájmové oblasti), které odpovídají dostupnosti dopaminového (DA) D2 / D3 receptoru [17]. BP_ND Obrázky byly poté prostorově vyhlazeny za použití Gaussovského jádra 8-mm, aby se minimalizovala variabilita anatomie mozku mezi subjekty. Rozdíly v BP_ND mezi glukózou a sukralózou byly použity k odhadu změn DA vyvolaných kaloriemi.

Statistické analýzy

Multilineární regresní analýza byla použita k analýze asociace mezi BP_ND rozdíly mezi glukózou a sukralózou (ΔBP_ND), které odrážejí změny v DA sekundární k obsahu kalorií v glukóze. Pro tento účel bylo použito statistické parametrické mapování (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK). Statistická významnost byla stanovena jako P_FWE <0.05, opraveno pro vícenásobná srovnání na úrovni voxelů s chybou rodiny a malými objemovými korekcemi v sférické zájmové oblasti (ROI) o poloměru 10 mm. Následné analýzy byly provedeny na průměrných mírách ROI, které byly extrahovány pomocí souřadnic získaných z SPM k vyhodnocení účinku behaviorálních opatření (zahrnující skóre kognitivního omezení stravování, dezinhibice a hladu pomocí TFEQ-EI a skóre nárazového stravování pomocí GBEDS) hladiny glukózy v krvi, věk a pohlaví. Konkrétně tyto proměnné korelovaly s průměrem ΔBP_ND signály v ROI po ovládání pomocí BMI. Statistická významnost pro tyto korelační analýzy byla stanovena jako P <0.05, nekorigovaná.

výsledky

Rozdíl v koncentraci glukózy v krvi se nelišil jako funkce BMI po provokaci sukralózou a glukózou (r <0.18, R²<0.03). Na základě vlastních zpráv o kvalitě sladkosti nebyly mezi nápoji glukózy a sukralózy žádné rozdíly (glukóza: 5.4 ± 2.6. Sukralóza: 5.4 ± 2.6); úroveň sladkosti (glukóza: 6.8 ± 2.5. sukralóza: 6.2 ± 2.5) a podobnost sladkosti (glukóza: 4.7 ± 2.8. sukralóza: 4.8 ± 3.0) a tato vlastní hlášení nebyla ovlivněna BMI subjektu. Naproti tomu jsme pozorovali významnou korelaci mezi změnami DA vyvolanými kalorií, jak bylo hodnoceno ΔBP_ND (glukóza - sukralóza) ve ventrálním striatu (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxely = 131, Obr. 1a) a BMI, takže čím nižší je BMI, tím větší je DA a čím vyšší je BMI, tím větší je DA ve ventrálním striatu. Korelace zůstala významná i po převedení s rozdílem koncentrace glukózy v krvi (glukóza - sukralóza) (Obr.1b).

Stáhnout:  

• PPT

  Powerpointový snímek

• PNG

  větší obrázek (475KB)

• TIFF

  původní obrázek (606KB)

Obrázek 1. a: SPM obrázky mozkových dopaminových změn.

Významné aktivované klastry ukazují změny dopaminu (DA) v nucleus accumbens pro příjem kontrastní glukózy> sukralózy (ΔBP_ND). Všimněte si, že se zvyšuje BP_ND odrážejí poklesy DA (menší konkurence od DA o [¹¹C] racloprid se váže na receptory D2 / D3), zatímco pokles BP_ND odrážejí DA zvýšení s glukózou (ve srovnání se sukralózou) SPM obrazy byly superponovány na T2 vážené MR obrazy v sagitálním (levém horním), koronálním (pravém horním) a příčném (dolním) pohledu. Barevný pruh označuje t- několik hodnot. b: Korelace mezi změnami BMI a mozku DA. Rozdíly mezi dostupností DRD2 po příjmu glukózy a sukralózy (ΔBP_ND) byly porovnány s BMI (kg / m²). Štíhlejší subjekty vykazovaly největší pokles DRD2 s glukózou v nucleus accumbens (v souladu s nárůsty DA), zatímco těžší subjekty vykazovaly zvýšení DRD2 (v souladu s poklesy DA). ΔBP *: korigováno na změny hladin glukózy v krvi (glukóza - sukralóza) při získávání PET (0 – 60min).

dva: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA změny v reakci na kalorický příjem (ΔBP_ND) také významně korelovaly se skóre týkajícími se opatření k chování při jídle. Konkrétně delta BP_ND ve ventrálním striatu významně korelovalo s měřítky stravovacího chování, skóre disinhibice TEFQ-EI (r = 0.52, p <0.02) a hladu (r = 0.6, p <0.006) a skóre GBES nárazového stravování (r = 0.61 , p <0.006), takže subjekty s vyšším skóre dezinhibice, vnímání hladu a nadměrného požívání vykazovaly pokles DA při kalorickém příjmu. Tyto korelace však nebyly významné po odběru BMI a pohlaví.

Diskuse

V této studii nám kontrastní glukóza se sukralózou umožnila posoudit účinky spotřeby kalorií ve striatální DA signalizaci po kontrole odpovědí na odměny spojené s chutností. TZměny DA ve ventrálním striatu z tohoto kontrastu odrážejí reakce z energetického obsahu spotřeby glukózy. Opačné vzorce reakcí DA ve ventrálním striatu u štíhlých jedinců, kteří vykazovali zvýšení DA na rozdíl od poklesu DA pozorovaných u obézních jedinců, může odrážet rozdíly mezi očekávanou a skutečnou odpovědí na kalorický příjem, protože odpovědi DA jsou ovlivněny distribucí pravděpodobnosti odměny [18]. Konkrétně odměna, která je lepší, než se předpokládalo, vyvolává aktivaci DA neuronů a odměna, která je horší, než se předpovídá, vyvolává inhibici [19]. I když koncentrace glukózy v krvi byla mezi chudými a obézními subjekty podobná, odezva na kalorický obsah u obézních jedinců by měla za následek méně než předpokládaná odpověď, která by vedla k inhibici DA neuronů a ke snížení uvolňování DA po glukózovém nápoji. Protože jsme však nezískali míry dostupnosti receptoru D2 / D3 bez podání slazeného roztoku (základní hodnota), nemůžeme vyloučit možnost, že abnormální odpověď u obézního subjektu je také vyvolána abnormální odpovědí na sladkost a nejen neobvyklá reakce na kalorie.

U myší, které nemají funkční receptory sladké chuti, sacharóza, ale ne umělá sladidla, zvýšila DA v NAc [20], což je v souladu s našimi zjištěními, která ukazují zvýšení DA ve ventrálním striatu vyvolaném kalorickým požitím u štíhlých jedinců. Taková odpověď však u obézních jedinců nebyla pozorována, což svědčí o narušení mozkových DA odpovědí na kalorický obsah.

Vyšší skóre pro TEFQ disinhibici je spojeno s narušenou kontrolou příjmu potravy [21] a byly spojeny s horší frontální výkonnou funkcí [21], [22]. Rovněž jsou v souladu s našimi předchozími nálezy, které ukazují významnou korelaci mezi skóre omezení potravin a striatálním zvýšením DA vyvolaným expozicí potravinovým narážkám [23], čímž podporuje spojení mezi sníženou striatální DA signalizací a narušenou sebeovládáním [24]. Korelace hladu na TFEQ se změnou DA v NAc s kalorií poskytuje další důkaz role DA ve vnímání hladu u lidí [25]. Konečně souvislost mezi poklesem DA po glukóze a větším skóre stravovacích návyků připomíná snížení stimulantem vyvolaného zvýšení DA u zneužívání kokainu, jehož chování je charakterizováno nutkavým příjmem kokainu [10], [12], [26]. Přestože je lákavé vyvolat hypo-reaktivitu DA odměnového okruhu u obézních subjektů, jedná se o nedostatečný deskriptor; protože jsme specificky pozorovali hypo-citlivost na spotřebu kalorií, ale je pravděpodobné, že by mohli mít hypersenzitivitu na vystavení potravinám. Je proto pravděpodobnější, že rozpor mezi zvýšeným očekáváním a sníženou odpovědí na kalorie spotřebované u obézních osob může vést k tomu, že bude pohon pokračovat v jídle, aby se tento deficit kompenzoval.

Poděkování

Studie PET byla provedena v Brookhaven National Laboratory. Děkujeme J. Rotrosenovi z New York University za doporučení předmětu; D. Schlyer a M. Schueller pro cyklotronové operace; D. Warner, D. Alexoff a P. Vaska pro PET operace; C. Shea, Y. Xu, L. Muench a P. King pro přípravu a analýzu radioaktivního indikátoru, K. Torres pro přípravu protokolu studie a B. Hubbard M. Jayne a P. Carter pro péči o pacienta.

Autorské příspěvky

Koncipovány a navrženy experimenty: GJW NDV. Provedené experimenty: GJW AC CTW JSF. Analyzovaná data: GJW DT JL ES. Přispěl k psaní rukopisu: GJW NDV.