Krátká expozice novým nebo obohaceným prostředím snižuje reaktivitu a spotřebu sacharózy u potkanů ​​po 1 nebo 30 dnech nucené abstinence od samosprávy (2012)

Úvod

Zneužívání drog nadále přispívá k negativním zdravotním a sociálním výsledkům [1], [2]. Pozornost se v poslední době obrátila na nadměrnou konzumaci potravin („zneužívání potravin“), protože míra obezity se v některých regionech USA mezi 1999 – 2008 zdvojnásobila. [3]. To bylo navrhl, že neuspořádané stravování a drogová závislost sdílejí společné neurobehavioral rysy [4], [5], [6]. Samopodání sacharózy potkani poskytuje nejen model závislostí na návykových látkách, které jsou důležité pro pochopení drogové závislosti, ale i specifičtější chování při stravování, které může přispět k přejídání a obezitě. [7].

My a jiní jsme zkoumali různé aspekty hledání sacharózy a chování u potkanů. V našem typickém postupu si krysy samy podávají v denních sezeních v operačních klimatizačních komorách, kde je reakce páky zesílena dodávkami tekuté sacharózy, které jsou spojeny s prezentací vizuálního a sluchového podnětu. Reakce je pak testována v nepřítomnosti sacharózy, ale stále je k dispozici stimulační pár s sacharózou. Krysy budou reagovat na dodávku tohoto stimulu a tato míra odezvy se bude zvyšovat v průběhu období nucené abstinence od samopodání sacharózy. [8]. Toto zvýšení reaktivity závislé na abstinenci („inkubace toužení“) je podobné tomu, co bylo pozorováno u potkanů ​​s anamnézou drog (kokain, metamfetamin, nikotin, alkohol) a u lidí s anamnézou. zneužívání kokainu, heroinu nebo cigaret [7].

Při charakterizaci inkubace chuťového efektu u potkanů ​​jsme my a jiní zkoumali účinnost behaviorálních a farmakologických manipulací za účelem snížení reaktivity na sacharózu. [6], [8], [9]. Jedna mimořádně robustní manipulace, která zřejmě blokovala inkubaci reaktivity sacharózy, byla jeden měsíc obohacení prostředí [10]. Účinek byl nápadně podobný u potkanů ​​s vlastní aplikací kokainu v anamnéze [11], [12].

S celkovým cílem zkoumání nervových substrátů obohacujícího účinku byla tato studie nejprve parametricky vyhodnotit klíčové složky obohaceného prostředí, které vedly ke snížené reaktivitě sacharózy v cue u potkanů ​​v průběhu období nucené abstinence od samopodání sacharózy. Zkoumali jsme účinky akutního (22 h) vs. chronického (29 dnů) izolovaného bydlení (CON), sociálního obohacení (SE), obohacení kontextu (SoloEE), expozice alternativním prostředím (AEnv) nebo „úplného“ obohacení prostředí. (EE) na reaktivitu sacharózy po krátké nebo delší době (1 nebo 30 dnů) nucené abstinence. Spotřeba sacharózy byla také měřena u všech potkanů ​​den po testování na reaktivitu cue.

Bylo zjištěno, že zatímco v některých případech SE a AEnv snížily reaktivitu a spotřebu sacharózy, expozice v kontextu EE trvale vykazovala největší snížení reaktivity a spotřeby sacharózy. Akutní expozice těmto manipulacím byla v mnoha případech stejně, jako kdyby nebyla účinnější než chronická expozice. Bylo také zjištěno, že téměř všechny manipulace, které byly chronické nebo podávané těsně před 30^th den nucené abstinence zablokoval expresi inkubační reaktivity sacharózy.

Materiály a metody

Předměty

179 samci Long-Evans krysy (přibližně 3.5 měsíců starý; 455.1 ± 4.6 g (průměr ± standardní chyba střední hodnoty) (SEM) na začátku studie; Simonsen-odvodil, Gilroy, Kalifornie, USA) choval v západní Washington univerzitní vivarium byl ubytován individuálně na 12-h obrácený denní / noční cyklus (světla zhasla u 0700) s Purina Mills Inc. Mazuri pelety hlodavců (Gray summit, MO, \ t USA) a vody podle libosti v domácích klecích a v provozních klimatizačních komorách. Veškeré školení a testování proběhlo mezi 0900-1500 s kohortami potkanů, které byly vždy denně trénovány a testovány. Krysy byly zváženy každý pondělí, středa a pátek po dobu trvání experimentu. Bezprostředně před tréninkovou fází byla zvířata zbavena vody pro přípravek 17 h, aby se podpořilo podávání sacharózy v první den tréninku. Všechny postupy se řídily pokyny uvedenými v „Zásadách laboratorní péče o zvířata“ (publikace NIH č. 86 – 23) a byly schváleny Výborem pro péči o zvířata a péči o zvířata na univerzitě v Západním Washingtonu.

Zařízení

Operativní trénink a testování proběhly v operačních klimatizačních komorách (30 × 20 × 24 cm; Med Associates, St. Albans, VT, USA) obsahující dvě páky (jeden stacionární a jeden zatahovatelný), tónový generátor, bílé stimulační světlo nad zatahovací páka a červené světlo na opačné zdi. Infuzní pumpa dodala sacharózu do odměrné nádoby vpravo od aktivní páky. Provozní klimatizační komory byly uzavřeny v tlumičech hluku s větracími ventilátory.

Sacharóza Trénink samosprávy

Krysy strávily 2 h / den po dobu 10 po sobě jdoucích dnů v operativních kondicionačních komorách a bylo jim umožněno stisknout zatahovací (aktivní) páku v programu 1 s fixním poměrem 0.2 ml dodáním roztoku 10% sacharózy do nádoby vpravo od nádoby. páka. Tato odezva také aktivovala složený stimul složený z tónu (2 kHz, 15 dB nad okolním šumem) a bílého světla. Sloučeninový stimul trval pro 5 a následoval časový limit 40-s, během kterého byly zaznamenávány lisy na aktivní páce, ale neměly žádný naprogramovaný důsledek. Odezva na neaktivní (stacionární) páce neměla žádný naprogramovaný důsledek, ale byly zaznamenány lisy. Komorou se protínaly čtyři infračervené fotobary. Během tréninku a testování byl zaznamenán celkový počet přerušení paprsku. Na konci každého tréninku se krysy vrátily do domácích klecí.

Nucená abstinence

Fáze nucené abstinence začala ihned po 10^th den školení. Tento den bude označován jako první den nebo „Den 1“ nucené abstinence.

Podmínky léčby

Potkani byli náhodně rozděleni do léčebných podmínek po tréninku samosprávy. Podmínky léčby byly buď akutní nebo chronické (Obrázek 1). Akutní expozice byla 22 h před testem reaktivity cue. Chronická expozice byla od odpoledne Day 1 testování reaktivity cue bezprostředně před testem reaktivity cue 30. Kromě akutních a chronických manipulací bylo provedeno pět léčebných podmínek: kontrola (CON), sociální obohacení (SE), obohacení prostředí (SoloEE), obohacení prostředí (EE) nebo alternativní prostředí (AEnv). Podrobnosti o těchto podmínkách jsou uvedeny v Tabulka 1.

Stáhnout:

• PPT

  Powerpointový snímek

• PNG

  větší obrázek (100KB)

• TIFF

  původní obrázek (833KB)

Obrázek 1. Obecný experimentální plán.

Po 10 dnech byly samovolně aplikované krysy (SA) sacharózy přemístěny do akutních nebo chronických manipulací Tabulka 1 pro podrobnosti o manipulaci). Všechny krysy byly přesunuty zpět do podmínek CON po testování denního 30 Cue-reaktivity (nebo Day 1 Cue-reaktivita testů pro Acute Day 1 manipulace).

dva: 10.1371 / journal.pone.0054164.g001

Stáhnout:

• PPT

  Powerpointový snímek

• PNG

  větší obrázek (57KB)

• TIFF

  původní obrázek (227KB)

Tabulka 1. Podrobnosti o stavu léčby.

dva: 10.1371 / journal.pone.0054164.t001

Klece CON, SE a AEnv byly od Lab Products Inc. (Seaford, DE, USA) a klece SoloEE / EE byly od firmy Quality Cage Company (Portland, OR, USA). Důvodem pro akutní a chronické manipulace bylo zjistit, zda by relativně krátká expozice obohacení mohla způsobit změnu reaktivity na sacharózu. Takový účinek byl nedávno popsán pro reaktivitu kokainu u krys [11], [13]. Důvodem pro zkoumání účinku akutních manipulací po 1 nebo 30 dnech nucené abstinence bylo otestovat, zda akutní manipulace byly více či méně účinné při změně „inkubované“ reaktivity sacharózy. Nakonec bylo zahrnuto pět léčebných podmínek, aby bylo možné posoudit potenciální přínos sociální interakce (skupina SE), prostředí obohacené o životní prostředí (nikoli však sociálně obohacené) prostředí (SoloEE) a / nebo expozici v kontextu jiném než domácí klec nebo operantní kondicionační komora (AEnv) na EE efekt, který jsme popsali dříve [10].

Testování reaktivity na sacharózu

V den 1 a den 30 byly krysy testovány v operativních kondicionačních komorách pro reaktivitu sacharózy v cue (sacharóza). Toto sezení bylo identické s tréninkem 2-h, ale sacharóza nebyla podána po reakci páky. Po Day 1 testu byly krysy určené k chronické manipulaci umístěny do těch stavů a ​​krysy, které právě obdržely akutní manipulaci, byly vráceny do podmínek CON bydlení. Po Day 30 testu se všechny krysy vrátily do podmínek CON bydlení.

Testování spotřeby sacharózy

V den 2 or Den 31, krysy byly vráceny do operativních kondicionačních komor pro test self-administration sacharózy (spotřeba). Testem bylo vyhodnotit jakékoli přetrvávání obohacení nebo novátorských účinků na motivaci ke konzumaci samotné sacharózy. Toto sezení bylo identické s tréninkem 2-h. Samostatná skupina konzumních krys CON (n = 11) byla testována s testováním spotřeby v den 2. To byla srovnávací skupina pro všechny chování 1 a Day 2. Všechny ostatní krysy CON měly pouze test spotřeby v den 31. To byla srovnávací skupina pro všechny chování 30 a 31.

Statistické analýzy

Aktivní reakce na páky, dodávky sacharózy, neaktivní reakce na páky a přestávky fotobeamu během tréninku se samopodáním sacharózy byly analyzovány pomocí ANOVA s kombinovaným faktorem 10 dnů tréninku (TIME) a ​​faktoru MANIPULACE mezi skupinami. Byly pozorovány hladiny 14 MANIPULACE, protože ve studii byly odlišné skupiny potkanů ​​14. Tato analýza byla použita k ověření, že všechny tyto skupiny absolvovaly stejnou odbornou přípravu. Získání samo-podávání sacharózy bylo definováno jako průměrná dávka 20u nebo více denních dávek sacharózy v průběhu posledních čtyř dnů tréninku samo-podávání pro každého potkana a celkový nárůst skupiny v reakci na sacharózu během dnů 10 tréninku. Údaje o testování byly nejprve analyzovány odděleně pro každý den nucené abstinence. Pro dvouhodinové testy cue-reaktivity a spotřeby byly pomocí metody ANOVA hodnoceny účinky MANIPULACE na každé závislé měření (aktivní pákové reakce, neaktivní odezvy páky, přestávky fotobeamů). Byly úrovně 5 této proměnné pro porovnání 1 Day a úrovně 9 této proměnné pro porovnání 30 Day. Následně byly vypočteny dvě Pearsonovy korelace, aby se porovnala reaktivita cue s odezvou na spotřebu (viz Diskuse). Pro ověření inkubace toužení ve stavu CON byl vypočítán jeden t-test pro porovnání CON Day 1 vs. CON Day 30 aktivní páky reagující.

Pro další vyhodnocení abstinentně závislých účinků manipulací na cue-reaktivitu byla všechna data aktivní odezvy na páku převedena na procenta průměrných odpovědí CON Day 1 a pak porovnána pomocí ANOVA (hladiny XIPUM MANIPULACE 13). Byly vypočteny dvě další ANOVA pro zkoumání trvalých účinků akutních manipulací, které se vyskytly před dnem 1, srovnáním Day 30 a 31 aktivní páky reagující na skupiny, které měly akutní manipulaci před testem reaktivity Day 1 (5 hladiny MANIPULACE, viz Diskuse).

U všech statistických srovnání jiných než post-hoc testy byla p <0.05 alfa kritériem pro statistickou významnost. ANOVA post-hoc srovnání byla provedena pomocí jednostranných t-testů s použitím úrovní alfa korekce chybové rychlosti upravené podle Bonferroni pro stanovení statistické významnosti. Tyto opravené, konzervativnější alfy byly použity, aby se zabránilo chybě typu 1. ANOVA a korelace byly vypočteny pomocí SPSS verze 19. T-testy byly vypočítány pomocí EXCEL 2010. Data skupiny jsou v textu a na obrázcích uvedena jako průměr ± SEM. Obecně jsou v textu uvedeny pouze statistiky významných účinků a interakcí. U post-hoc testů jsme se rozhodli omezit chyby typu 1 i typu 2 kladením konkrétních otázek namísto zkoumání všech možných rozdílů mezi skupinami. Nejprve jsme porovnali manipulační skupiny s příslušnou podmínkou CON, abychom zjistili, zda konkrétní manipulace snížila hledání nebo spotřebu sacharózy. Dále jsme porovnali všechny manipulace s EE akutní manipulací (EE akutní den 1 pro konečné všechny skupiny procento srovnání CON den 1), protože ve všech srovnáních cue-reaktivity byla EE Acute hodnocena jako nejúčinnější manipulace při snižování cue-reaktivity versus skupina CON. Tento přístup jsme použili, protože jsme cítili, že akutní manipulace s EE poskytuje měřítko pro srovnání relativní důležitosti různých manipulací, které se skládají z různých složek EE akutní (sociální obohacení, kontextové obohacení a novost). Kromě toho jsme se rozhodli primárně zkoumat účinky různých manipulací pomocí srovnání mezi skupinami v den 1 nebo den 30. Proto nebyla shromážděna všechna data (např. Reakce na krysy v den 1 akutních nebo chronických stavů dne 30) jsou ve výsledcích zastoupeny.

výsledky

Z potkanů ​​179, kteří byli vyškoleni na vlastní podávání sacharózy, byl 7 ze studie vyřazen, protože nesplňovali kritérium minimální odezvy pro získání průměrných dodávek sacharózy 20 / den během posledních čtyř dnů tréninku. Konečné velikosti skupin jsou uvedeny v Tabulky 2 a 3.

Stáhnout:

• PPT

  Powerpointový snímek

• PNG

  větší obrázek (59KB)

• TIFF

  původní obrázek (162KB)

Tabulka 2. Neaktivní odezva páčky a přestávky fotobeamu během testování reaktivity cue (průměr ± SEM).

dva: 10.1371 / journal.pone.0054164.t002

Stáhnout:

• PPT

  Powerpointový snímek

• PNG

  větší obrázek (59KB)

• TIFF

  původní obrázek (164KB)

Tabulka 3. Neaktivní odezva páčky a přestávky fototeamu během testování spotřeby (průměr ± SEM).

dva: 10.1371 / journal.pone.0054164.t003

Všechny zbývající krysy samy podaly sacharózu s aktivní reakcí na páku a dodávky sacharózy se zvyšovaly během 10 dnů tréninku (aktivní páka TIME F (9,1422) = 5.9, p <0.001; infuze TIME F (9,1422) = 39.0, p <0.001) a neaktivní reakce páky klesá během 10 dnů tréninku (TIME F (9,1422) = 103.0, p <0.001). Lokomotorická aktivita také poklesla během 10 dnů tréninku (TIME F (9,1422) = 46.3, p <0.001). Mezi 14 skupinami zvířat nebyly žádné významné rozdíly. Průměrné míry odpovědi v poslední den tréninku byly aktivní páka, 166.2 ± 6.1, infuze, 83.1 ± 2.0, neaktivní páka, 6.1 ± 0.6 a rozbití paprsků, 1946.3 ± 38.4.

Testování reaktivity na sacharózu

U odpovědi na 1. den došlo k významnému účinku MANIPULACE na aktivní reakce páky (F (4,55) = 40.8), neaktivní reakce páky (F (4,55) = 6.8) a rozbití paprsků paprsků (F (4,55) = 5.8), všechny p <0.01. U odpovědi na 30. den došlo k významnému účinku MANIPULACE na aktivní reakce páky (F (8,103 11.8) = 8,103), neaktivní reakce páky (F (3.2 8,103) = 14.1) a přerušení fotobunku (F (0.01 XNUMX) = XNUMX), všechny p <XNUMX. Aktivní reakce páky a výsledky vybraných post hoc testů jsou uvedeny v Obrázek 2, v Obrázek 2, skupiny jsou prezentovány napravo od skupiny CON seřazené od nejnižší po nejvyšší průměrnou míru odpovědi. Aktivní reakce páky na CON den 30 byla významně větší než na CON den 1 t (33) = 2.3, p <0.05), což naznačuje inkubaci touhy za kontrolních podmínek (CON den 1 vs. CON den 30 význam není uveden na Obrázek 2).

Stáhnout:

• PPT

  Powerpointový snímek

• PNG

  větší obrázek (74KB)

• TIFF

  původní obrázek (148KB)

Obrázek 2. Cue-reaktivita po 1 nebo 30 dnech nucené abstinence a akutní nebo chronické manipulace.

Údaje o skupině jsou prezentovány seřazené podle průměrů skupiny. * označuje významný rozdíl od skupiny CON a x označuje významný rozdíl od skupiny EE Akutní, p <0.05.

dva: 10.1371 / journal.pone.0054164.g002

Účinky různých manipulací na nečinné pákové odezvy a přestávky fotobeamů byly poměrně podobné jejich účinkům na aktivní pákové reakce. Prostředky ± SEMS neaktivních odezev páky a přestávky fotobeamů spolu s post-hoc testy jsou prezentovány v Tabulka 2.

Testování spotřeby sacharózy

U odpovědi na 2. den došlo k významnému účinku MANIPULACE na aktivní reakce páky (F (4,55) = 3.3) a přerušení fotobunky (F (4,55) = 6.4), oba p <0.05. U odpovědi na 31. den došlo k významnému účinku MANIPULACE na aktivní reakce páky (F (8,103 10.2) = 8,103), neaktivní reakce páky (F (2.5 8,103) = 8.5) a přerušení fotobunky (F (0.05 XNUMX) = XNUMX), všechny p <XNUMX. Aktivní reakce páky a výsledky post-hoc testů jsou uvedeny v Obrázek 3. Data v Obrázek 3 jsou seřazeny podle pořadí reaktivity cue reagující v Obrázek 2. Účinky různých manipulací na nečinné pákové reakce a přestávky fotobeamů (s výjimkou Day 2 neaktivních pákových odpovědí) byly velmi podobné jejich účinkům na aktivní pákové reakce. Prostředky ± SEMS neaktivních odezev páky a přestávky fotobeamů spolu s post-hoc testy jsou prezentovány v Tabulka 3.

Stáhnout:

• PPT

  Powerpointový snímek

• PNG

  větší obrázek (73KB)

• TIFF

  původní obrázek (158KB)

Obrázek 3. Spotřeba sacharózy den následující po testu reaktivity Cue.

Všechny krysy byly chovány v podmínkách CON po testu Cue reaktivity. * označuje významný rozdíl od skupiny CON a x označuje významný rozdíl od skupiny EE Akutní, p <0.05.

dva: 10.1371 / journal.pone.0054164.g003

Aktivní reakce páky jako procento odpovědí CON den 1 byly analyzovány ANOVA (13 úrovní včetně CON den 30, ale bez CON den 1). Došlo k významnému účinku MANIPULACE F (12,148 19.9) = 0.001, p <XNUMX. Tato transformovaná data jsou prezentována v Obrázek 4 s výsledky post-hoc testů. Data v Obrázek 4 jsou hodnoceny od nízkých po vysoké. ANOVA dne 30 a Day 31 aktivní páky reagující na skupiny testované v den 1 po akutní manipulaci neodhalily žádné významné přetrvávající účinky MANIPULACE (data nejsou uvedena). To znamená, že navzdory velkým vlivům manipulací s životním prostředím před testováním Day 1 krysy o měsíc později reagovaly podobně jako krysy CON.

Stáhnout:

• PPT

  Powerpointový snímek

• PNG

  větší obrázek (80KB)

• TIFF

  původní obrázek (145KB)

Obrázek 4. Reaktivita cue jako procento dne 1 CON.

Reakce skupiny ze dne 30 nad 100% by naznačovala inkubaci touhy. Údaje o skupině jsou prezentovány seřazené podle průměrů skupiny. * označuje významný rozdíl od skupiny CON den 30 a x označuje významný rozdíl od skupiny EE Acute Day 1, p <0.05.

dva: 10.1371 / journal.pone.0054164.g004

Diskuse

Účinky manipulace na Cue reaktivitu

Všechny akutní manipulace s výjimkou akutního dne 30 byly účinné při redukci reaktivity sacharózy ve srovnání s krysy CON. EE a SoloEE chronické manipulace byly také účinné, ale SE Chronic a AEnv chronické nebyly. Zdálo se, že nevýznamné manipulace SE (SE Acute Day 30 a SE Chronic) měly určitou účinnost, nicméně tyto účinky mohou být maskovány naším statistickým přístupem (viz Statisitické analýzy). Bez ohledu na to, nejúčinnější manipulací, podle pořadí, byla podmínka EE Acute. To byl případ, kdy k obohacení došlo před testováním reaktivity cue-reaktivity 1 nebo 30. Pokud jde o statistickou významnost, EE Acute byla účinnější než AEnv Acute a SE Acute, ale ne SoloEE Acute, v denním 1 časovém bodu (Obrázek 2). EE Acute byl také účinnější než všechny ostatní léčby, ale SoloEE Acute v den 30. Jak bylo uvedeno ve výsledcích pro většinu manipulací, pokles aktivní reakce páky byl paralelní s poklesem inaktivních pákových odezev a zlomů fotobeamů (Tabulka 2). To může znamenat obecné snížení stimulační hodnoty podnětů spárovaných s sacharózou v operativní kondicionační komoře.

Účinky manipulace na spotřebu sacharózy

Tato studie byla navržena tak, aby optimalizovala naši schopnost detekovat účinky manipulace na reaktivitu na sacharózu a protože akutní manipulace měly být jednorázovou expozicí, rozhodli jsme se vyhnout další expozici před testováním spotřeby sacharózy být akutní). Navzdory tomuto potenciálnímu omezení designu a skutečnosti, že reaktivita cue ne vždy předpovídá samopodání (např [9]) jsme byli schopni odhalit významné přetrvávající účinky obohacení nebo novátorských manipulací na spotřebu sacharózy (Obrázek 3). Pro Day 2 testování byla spotřeba snížena v podobném rozsahu napříč manipulacemi ve srovnání s CON krysy, i když manipulace s SoloEE nedosáhla statistické významnosti. Pro Day 31, všechny manipulace, ale SE Chronic a AEnv Chronic snížily spotřebu; největší zjevný pokles byl v EE Chronický skupina. Celkově byly korelace mezi reakcí na podnět a spotřebou u všech potkanů: 1. den a 2. den (n = 60) r = 0.57, 30. den a 31. den (n = 112), r = 0.56 (oba p <0.001). A konečně, jak je uvedeno ve výsledcích a výše, pokud jde o reakci na reakci na reakci, pokles aktivní reakce páky v testu spotřeby se paralelně vyrovnal se snížením neaktivních reakcí páky a přerušení fotobunku (Tabulka 3). Spolu s poklesem celkové odezvy během testu cue-reaktivity a snížením aktivní páky reagující na sacharózu během testu spotřeby to ukazuje na obecné snížení stimulační hodnoty nejen provozní komory kondicionéru a podnětů spárovaných se sacharózou, ale ze sacharózy. také.

Navrhované mechanismy pro EE účinky na motivované chování

Bylo prokázáno, že EE funguje jako přírodní zesilovač [14], as má novinku [15]. Z hlediska behaviorální analýzy pak vystavení obohacení nebo novosti může vytvořit kontrast [16] tak, že když se krysy následně nechají reagovat na tágo spárované se sacharózou, nepovažují je za zesilující nebo obohacené o nový kontext, odkud právě dorazily. Jsme stále spekulativní, pokud jde o skutečný mechanismus EE efektů v této studii. Pokud však má naše EE posilující vlastnosti, naše zjištění by mohla doplnit další zjištění týkající se alternativních účinků zesílení ve zvířecích modelech závislosti. Například přístup ke spuštění kola snižuje reaktivitu kokainu u krys [17] a přístup k alternativnímu zesílení během vymírání urychluje reakci na zánik [18]. V této studii se alternativní zesílení vyskytlo v jiném kontextu než v komoře pro operativní úpravu, čímž se rozšířily podmínky, za kterých by alternativní zesílení mohlo měnit operativní reakci.

Na rozdíl od této hypotézy zesílení, Solinas a kolegové navrhli, že účinky EE na snížení závislosti mohou být způsobeny antistresovými účinky EE. [19]. Takové účinky proti stresu byly v nedávných studiích poněkud zkoumány. Bylo zjištěno, že např. Plazmatické hladiny kortikosteronu jsou sníženy po akutní EE u potkanů ​​s vlastní aplikací kokainu v anamnéze. [20]. V této stejné zprávě však hladiny kortikosteronu nebyly odlišné při porovnání chronicky izolovaných potkanů ​​s potkani, kteří měli chronickou EE. To kontrastuje ještě více s nálezem u krys hladin kortikosteronu u chronických EE výše izolované kontroly [21]. Je zřejmé, že je třeba udělat více pro vyhodnocení potenciálního dopadu stresu na účinky obohacení životního prostředí.

Dopad složek EE na reaktivitu a spotřebu sacharózy

Zatímco v literatuře neexistují přímá srovnání pro akutní manipulace s potravinovou nebo drogovou samosprávou, naše EE Chronické účinky jsou ve stejném směru jako některé předchozí studie. A i když to není statisticky významné, naše SE Chronické trendy jsou také podobné předchozím studiím. Například, chronické EE krysy si podávají méně ethanolu než izolované krysy a chronické SE krysy jsou poněkud mezi izolovaným a EE v jejich příjmu. [22]. Chronické EE a SE krysy ne eskalovaly své vlastní podávání relativně nízké dávky kokainu ve srovnání s izolovanými potkani. [23]. Chronické EE (samice) krysy mají nižší bod zlomu pro kokain než izolované krysy [24], i když celková základní míra reakce je větší u izolovaných krys. Chronické EE a SE krysy také samy podávají relativně nízkou dávku amfetaminu nižší rychlostí než izolované kontroly [25]. Výsledky samopodání sacharózy jsou méně konzistentní. Bardo a kol. zjistili, že chronické EE krysy zpočátku samy podávají pelety sacharózy vyšší rychlostí než chronické SE a izolované krysy [25], ale chronické EE a SE krysy konzumují méně sacharózy (z láhve) než izolované krysy [26]. Ve studiích dopadu EE na léky hledání, krysy vystavené sociálnímu bydlení jsou více reaktivní na podněty spárované s kokainem než krysy EE, ale méně než krysy s izolovaným usazením. [27]. Potkani se sociálním usazením jsou méně reaktivní na tágo spárované se sacharózou než krysy s izolovaným usazením, ale více než krysy EE [28].

V této studii, krysy SE reagovaly poněkud (ale ne významně) méně pro tágo sacharózy nebo pro sacharózu než krysy CON, ale obecně více než potkanů ​​EE (buď akutních nebo chronických) (Čísla 2 a 3). Tyto výsledky odpovídají obecnému vzoru zjištěných studií. Je zřejmé, že sociální interakce nepřihlíží k efektům EE, které jsme pozorovali v této studii, ale sociální interakce důsledně ovlivňuje hledání odměn a prosazování protidrogových a potravinářských posilovačů. Cain a kol. uvádí, že sociální bydlení snižuje reakci na nový vizuální podnět u potkanů ​​(opět ne tak účinně jako u EE) [15]. Některé aspekty sociální situace, možná posilování herního chování [29], může změnit motivaci potkanů ​​reagovat na zesilovače (primární nebo podmíněné) nebo novost. Zahrnutí podmínek SoloEE a AEnv do této studie bylo snahou izolovat faktory prostředí nad rámec sociální interakce, které by mohly přispět k účinku EE. Z toho, co jsme zmanipulovali, jsme zjistili, že vystavení obohacenému prostředí bez sociálních kohort je dostatečné ke snížení reaktivity a přijímání sacharózy. Výsledky SoloEE, které uvádíme, jsou snad první svého druhu a ukazují, že obohacení životního prostředí může mít velký vliv na motivaci k sacharóze. Zjistili jsme také, že akutní přechod na nové prostředí (AEnv) byl dostatečný, ale chronická expozice nebyla - i když došlo k mírnému (nevýznamnému) poklesu reaktivity a spotřeby cue v chronické skupině. Pro testování spotřeby by to mohlo být paradoxně způsobeno novinkou přechodu z chronické AEnv podmínky na CON bydlení pro 24 h mezi testováním reaktivity cue a testem spotřeby sacharózy. Zjištění AEnv potvrzují nálezy z jiné studie, kde vystavení novinkám v komorách kondicionační komory nebo těsně před jejím vstupem zpožďuje získání amfetaminové samosprávy. [30]. V souhrnu jsme zjistili, že ve většině případů všechny „složky“ samotného EE postačují ke snížení reaktivity a spotřeby sacharózy. Nejúčinnější manipulace však byly ty, které měly kontext EE.

Akutní vs. chronické manipulace

Téměř všechny studie s manipulací s obohacováním mají zvířata obohacená několik týdnů před testováním chování. Nejvýznamnější pro tuto studii jsou nálezy sníženého hledání kokainu u potkanů ​​po méně než 24 h obohacení životního prostředí [11], [13]. Podobně jako u jejich nálezů jsme pozorovali dramatický pokles reakce na podnět, který byl dříve spojen se samopodáním po akutní expozici EE. Oba předchozí autoři zpochybňovali, zda byly akutní účinky EE zprostředkovány stejnými neurobehaviorálními mechanismy jako chronická EE. Souhlasíme s tím, že akutní a chronické účinky mohou být v některých případech disociovány. Například aspekty životního prostředí jsou pravděpodobně navyknuty na několik týdnů a to byl pravděpodobně případ všech chronických manipulací, které jsme použili. Čas plynoucí z obohacování může také vést k rozvoji chování, které by mohlo zprostředkovat hledání a spotřebu sacharózy. Například jsme dříve předpokládali, že snížení sacharózy, které by mělo následovat po jednom měsíci obohacování životního prostředí, mohlo být způsobeno zvýšenou schopností učení. [10].

S tímto vědomím by vysvětlením hypotetického zesílení kontrastních efektů, které zde uvádíme, mohlo být rychlé změny aktivity / mikrostruktury nervových systémů, včetně nucleus accumbens a orbitofrontálního kortexu, které se podílejí na sledování aktuální hodnoty odměny. [31], [32]. Dlouhodobé změny funkce mozku by mohly zprostředkovat některé z chronických účinků. Tyto změny se mohou objevit v oblastech mozku, včetně orbitofrontálního kortexu a frontální kůry. Například chronické EE krysy vykazují snížené impulzivní chování při reakci na sacharózu [33]. Impulsivita je obecně přičítána změnám v orbitofrontální a prefrontální funkci kůry [34], [35]. Doufáme, že v budoucích studiích identifikujeme klíčové regiony a systémy messenger.

Manipulace s obohacováním Blokovat inkubaci chuti sacharózy

Autoři nedávno publikované studie na potkanech s anamnézou kokainové samosprávy dospěli k závěru, že obohacování životního prostředí není účinné při blokování inkubace efektu toužení. [36]. Tato zjištění byla v rozporu s tím, co jsme uvedli v 2008u týkající se potkanů ​​s anamnézou podávání sacharózy [10], a poněkud od zprávy EE-zprostředkovaného útlumu v inkubaci hledání kokainu u krys [37]. V naší předchozí studii jsme porovnávali reakci potkanů ​​na oba dny 1 a 30 nucené abstinence. Krysy, které byly v průběhu dnů 29 vystaveny obohacování životního prostředí nucenou abstinencí mezi testy cue-reaktivity, reagovaly na podobné rychlosti v obou dnech 1 a 30 nucené abstinence [10]. Thiel a kol. srovnávali odpověď potkanů, kteří obdrželi v podstatě „akutní“ EE před testem 1 Day s odpovědí potkanů, kteří obdrželi v podstatě „chronickou“ EE před testem 21 Day [36]. Odpověď byla vyšší u krys Day 21 vs. Day 1. V této studii jsme pozorovali podobný účinek, který reagoval na 30 v den, kdy EE Chronické krysy byly významně vyšší než u krys EE Acute Day 1 (Obrázek 4). Reakce EE akutního dne 30 potkanů ​​se však nelišila od reakce EE akutního dne 1 krys (obě přibližně 85% snížení odpovědi ve srovnání s jejich příslušnou kontrolní skupinou). Tato data sama o sobě ukazují, že inkubace nebyla pozorována u krys EE Acute Day 30. Ve skutečnosti, když je považováno za procento průměrné odpovědi CON Day 1, pět z osmi testovaných skupin Day 30 (všechny kromě SE manipulací a AEnv Chronic) reagovalo podstatně méně než skupina CON Day 30 a sedm z osmi skupin (všechny ale AEnv Chronic) odpověděl méně než benchmark 100% (CON Day 1) (Obrázek 4). Pokud skupina CON Day 30 představuje inkubovanou odpověď, tyto nálezy by mohly být interpretovány tak, že znamenají, že inkubace byla do určité míry blokována téměř ve všech těchto skupinách.

V tomto bodě můžeme pouze spekulovat, jak manipulace, jako je EE, blokují inkubaci touhy. Například „blokování“ inkubace v chronické EE skupině mohlo být způsobeno otupením vývoje inkubace, zatímco blokování inkubace v Day 30 EE Acute skupině mohlo být způsobeno efektem specifickým pro expresi. inkubace. Alternativní vysvětlení je, že oba účinky by mohly být zprostředkovány stejným způsobem EE jako alternativní zesílení. To může být v současné době parsimonious vysvětlení. Jak bylo uvedeno dříve [13], [37]EE účinky jsou přechodné. Ačkoliv tato studie nebyla navržena tak, aby posoudila přetrvávání manipulací, dokázali jsme toto zjištění potvrdit zkoumáním reaktivity cue a reagováním na spotřebu potkanů ​​v den 30 a 31, které obdržely akutní manipulaci před dnem 1. ANOVA aktivní páky reagující na dny 30 a 31 neodhalily žádný významný vliv MANIPULACE (data nejsou uvedena). Pokud by akutní manipulace specificky narušily vývoj inkubace, nemělo by tomu tak být. Celkově pomíjivost EE a dalších manipulací podporuje výše uvedenou hypotézu, že tyto manipulace přinášejí přinejmenším krátkodobou změnu v posilování účinnosti prostředí samosprávy. Z praktického hlediska budou tyto podrobnosti týkající se metod a interpretace rozhodující při vývoji budoucích studií o tom, jak EE ovlivňuje chování, které hledá odměnu.

Konečně, jak bylo uvedeno výše, jedním zvláště zajímavým zjištěním v této studii bylo, že zatímco jak Acute Day 30, tak EE Chronic snížily reaktivitu cue (blokování inkubace, jak bylo uvedeno výše), den 30 EE Akutní manipulace zřejmě měl větší účinek na cue- reaktivita, zatímco EE Chronická manipulace měla větší vliv na spotřebu sacharózy (Čísla 2 a 3). Aktivní reakce páky nebyla statisticky významná mezi skupinami (p = 0.029 s Bonferroniho korigovanou alfa p <0.0073), ale následné srovnání počtu dodávek sacharózy ukázalo, že skupiny se významně lišily (p <0.0073; data nejsou uvedena ). Je možné, že chronická expozice EE produkuje některé další změny motivace pro sacharózu. Tento účinek může být obzvláště důležitý pro pochopení role životního prostředí nejen v chování při hledání potravy, ale i při přijímání potravy. Plánujeme zkoumat potenciální rozdílné účinky akutního vs. chronického EE na mozkovou aktivitu (např. Aktivace fosy po testu cue-reaktivity) jako způsob, jak integrovat tyto nálezy o obohacení s tím, co je známé ohledně neurobiologie inkubace toužení [38].

Shrnutí a závěry

Obohacení životního prostředí mělo hluboký vliv na snížení reaktivity a spotřeby sacharózy u potkanů ​​s historickým podáváním sacharózy. Ve většině případů postačovala ke snížení reaktivity a spotřeby sacharózy konsistentní přístup, složitost životního prostředí a samotná expozice novosti. Nejvýraznější snížení reaktivity a spotřeby cue však bylo pozorováno, když byly krysy vystaveny kontextu obohacení buď se sociálními kohortami, nebo bez nich.

Naše zjištění se zaměřují na budoucí studium faktorů, které zprostředkovávají změny chování související s odměnou po obohacení životního prostředí. Zjištění z těchto i budoucích studií by mohla poskytnout rámec pro způsoby, jak omezit hledání a přijímání odměn. Například z našich i jiných studií s EE vyplývá, že hledání odměny může být sníženo změnou hodnoty prostředí „závislého“. Budoucí studie objasňující neuronální mechanismy, které jsou základem akutních a chronických EE účinků na chování, by mohly vést k novým farmakologickým nástrojům pro snížení návyku na závislost.