Snížení dostupnosti dopaminového typu 2 receptoru po bariatrické operaci: předběžné nálezy (2010)

1. Úvod

Bariatrická chirurgie je nejúčinnější léčba obezity. Úspěšné hubnutí v důsledku chirurgického zákroku vede k podstatnému zlepšení komorbidit a snižuje úmrtnost (Sjostrom a kol., 2007). To je na rozdíl od dostupných lékařských terapií, které mají omezenou účinnost (Sjostrom a kol., 2004). RYGB je nejčastější postup hubnutí prováděný ve Spojených státech (Santry a kol., 2005). RYGB vede ke ztrátě nadváhy 60% (Buchwald a kol., 2009) a většina hubnutí je udržována dlouhodobě (Sjostrom a kol., 2007). Hodně z úspěchu RYGB je pociťováno rychlým snížením příjmu potravy, které zůstává dlouhodobě pod úrovní před operací (Sjostrom a kol., 2004). Morinigo et al. hlásil, že v 6 týdnech po RYGB se hlad snižuje a sytost se zlepšuje i přes pokračující rychlý hubnutí (Morinigo a kol., 2006). Chirurgický zákrok s vertikální rukávovou gastrektomií (VSG), který má za následek úbytek na váze a snížení hladu a zlepšení sytosti podobné tomu u RYGBKaramanakos a kol., 2008b), se provádí při zvyšujících se sazbách u pokročilé obezity (Iannelli a kol., 2008). Mechanismy, kterými tyto postupy zlepšují hlad a sytost, jsou do značné míry neznámé.

Dopaminergní neurotransmise hraje klíčovou roli při motivaci chuti k jídlu a při posilování potravinových podnětů, které vedou k touze po jídle nad nutriční požadavky (Volkow a kol., 2008). Dopamin (DA) podtrhuje motivaci k příjmu potravy a u hlodavců myší, kteří nesyntetizují DA umírají hlady, pokud není DA obnoveno v dorzálním striatu (Szczypka a kol., 2001). Wang et al. používá PET zobrazování s dopaminem typu D₂/ D₃ Radioligand receptoru (DA D2) k měření dostupnosti receptorů DA D2 u subjektů s extrémní obezitou (BMI> 40 kg / m²). Prokázali snížení dostupnosti DA D2 receptoru ve striatu (Wang a kol., 2001a), podobné tomu, co viděli v mnoha studiích drogové závislosti (Volkow a kol., 1999). Různé zvířecí modely podporují snížené striatální receptory DA D2 u obezity (Hamdi a kol., 1992; Huang a kol., 2006). Snížené striatální receptory DA D2 u obezity a závislosti jsou pociťovány jako příčina snížené dopaminergní neurotransmise a snímání odměny a vedou k kompenzačnímu chování zvýšeného příjmu potravy nebo zneužívané látky.

Naším cílem bylo otestovat hypotézu, že dopaminergní neurotransmise se zlepšuje v prvních měsících po operaci RYGB a VSG pro léčbu obezity, což přispívá k stimulacím vyšší odměny a zlepšenému stravovacímu chování. Pochopení mechanismu zvýšené chuti k jídlu po úspěšných bariatrických postupech nakonec podpoří pokrok v nových terapiích pro léčbu obezity.

2. Výsledek

Pět žen (46 ± 2 let) s výchozí hmotností 118 ± 6kg a indexem tělesné hmotnosti (BMI) 43 ± 3 kg / m² byly studovány před a po operaci (Tabulka 1). Tabulka 1 podrobnosti demografické a relevantní údaje z lékařské historie. V pooperační studii byla průměrná ztráta hmotnosti 14 ± 1 kg nebo 12 ± 1% počáteční tělesné hmotnosti, což mělo za následek významné snížení BMI na 38 ± 3 kg / m² (oba p = 0.043). Beck Depression Inventory-II (BDI) byl dokončen před a po operaci s průměrným skóre 2 ± 1 a 1 ± 1 (p = 0.882). Před a po chirurgickém zákroku byla škála stravovacích návyků (Sjostrom et al.) Skóre 11 ± 3 a 3 ± 2 (p = 0.109).

Tabulka 1

předmět Demografie a anamnéza

Analýza rozptylu opakovaných měření neprokázala žádné hlavní účinky laterality (levá versus pravá strana) nebo chirurgického zákroku (před vs. pooperační) interakcí laterality (všechny p≥0.152); proto byla data z pravostranných a levostranných oblastí zprůměrována pro další analýzu v rámci každé oblasti zájmu. Celková dostupnost receptoru DA D2 se u jedinců po operaci snížila, jak je uvedeno v Tabulka 2, a pro skupinu, jak je uvedeno v Tabulka 3. Došlo k významnému snížení průměrného vazebného potenciálu (BP_ND) v substantia nigra (Obrázek 1) po opravě pro vícenásobné srovnání a snížení byla významná u kaudátu, hypotalamu, mediálního talamu a amygdaly, když nebyly hodnoty p korigovány pro vícenásobné srovnání (Tabulka 3).

Obrázek 1

Axiální [¹⁸F] fallypride parametrické obrazy BP_ND na úrovni substantia nigra (a) před a (b) 7 týdnů po bariatrické operaci.

Tabulka 2

procentuální změna podle oblasti nebo zájmu jednotlivců od předoperační po po bariatrické chirurgii.

Tabulka 3

Regionální vazebné potenciály (průměr ± SEM) předoperační a po bariatrické chirurgii pro skupinu, průměrné procento snížení po operaci a hladina významnosti pomocí párových t testů a Wilcoxonových testů podepsaných v závorce.

Před každým skenováním PET byly odebrány vzorky pro půstní hormony. Dva subjekty, jeden ve výchozím stavu a další pooperační, se po dobu 8 hodin před PET skenováním nejedly. Hormonální údaje pro tyto subjekty 2 nebyly zahrnuty do analýz, což vedlo ke snížení statistické síly pro tyto testy. Neocenili jsme, že zkrácený rychlý v těchto časech 2 ovlivnil výsledky zobrazování. U subjektů 3 s párovanými daty se hladiny inzulinu po chirurgickém zákroku snížily z 34 ± 7 microU / ml před operací na 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109). Hladiny leptinu se také snižovaly chirurgicky, z 51 ± 7 ng / ml na 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Neexistovala žádná změna v celkových hladinách ghrelinu (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Diskuse

Dostupnost DA D2 receptoru byla snížena v 7 týdnech po bariatrické chirurgii v mnoha regionech důležitých pro stravovací chování. Interpretujeme sníženou dostupnost DA D2 receptoru tak, aby představoval zvýšené extracelulární hladiny DA konkurující radioligandu. Úroveň poklesu dostupnosti DA D2 receptoru pozorovaná v této studii je srovnatelná s jinými studiemi, kde jsme použili farmakologická činidla ke zvýšení extracelulárních hladin DA (Riccardi a kol., 2006). Wang et al. odhalil, že v lidské obezitě je dostupnost receptoru DA D2 snížena (Wang a kol., 2001b), což je v souladu s předklinickými studiemi, které ukazují nízkou hladinu receptorů DA D2 u hlodavčích modelů obezity (Hamdi a kol., 1992; Huang a kol., 2006). Modely obezity u hlodavců také prokázaly snížené uvolňování DA (Thanos a kol., 2008), ačkoli toto zjištění nebylo potvrzeno v lidské obezitě. Alternativní interpretace našich dat je, že hladiny DA D2 receptoru se po chirurgickém zákroku snižují, což by mělo mít nepříznivý účinek na chutný apetit a příjem potravy a není v souladu s klinickými změnami pozorovanými po chirurgickém zákroku. Zlepšení chutného chování po operaci RYGB a VSG je lépe vysvětleno zvýšením hladin DA, které by se projevilo jako snížení dostupnosti DA receptorů.

Sytost je zlepšena po RYGB a VSG navzdory snížené velikosti jídla (Morinigo a kol., 2006) (Karamanakos a kol., 2008b). Naše data podporují zvýšení hladin DA v hypotalamu, klíčové oblasti v regulaci chuti k jídlu, která se může po operaci podílet na tomto zlepšení. U hlodavců vede infúze DA do laterální hypotalamické oblasti ke snížení příjmu potravy díky zmenšení velikosti jídla (Yang a kol., 1997) pravděpodobně vyvoláním dřívější sytosti. Hypotalamus dostává dopaminergní vstup, který ovlivňuje stravovací chování od substantia nigra (Bílá, 1986), což je návratnost investic, kde jsme zaznamenali největší a statisticky významnou změnu. Substantia nigra dopaminová neuronální aktivita je také nezbytná pro procesy odměňování dorzálního striata (putamen a caudate) (Nakazato, 2005). Pomocí zobrazování PET, Small et al. prokázali, že hladina uvolňování DA vyvolaná potravou v dorzálním striatu je pozitivně spojena s vlastními zprávami o potěšení z příjmu potravy (Small et al., 2003). Zvýšené potěšení z jídla může hrát roli v tom, jak pacienti po operaci okamžitě provedou okamžité a dramatické změny v jejich stravovacích návycích.

Také jsme prokázali snížení dostupnosti DA D2 receptoru v amygdale, mozkové oblasti, která přiřazuje emocionální hodnotu odměňujícímu stimulu, a spolu se striatem a prefrontální kůrou hraje klíčovou roli při kondici (Grimm a See, 2000). Amygdala a ventrální striatum, stejně jako mediální thalamus (a možná substantia nigra), jsou přednostně aktivovány pomocí narážek na jídlo a očekáváním jídla ve srovnání se skutečným příjmem potravy (Small et al., 2008). Pozorování, že DA roste v mnoha oblastech mozku, které jsou aktivovány jídly a očekávání, zvyšuje naše chápání toho, jak naše současné prostředí, které je plné nadměrných potravinových podnětů a expozice, ovlivňuje negativní stravovací chování u mnoha pacientů. Zvýšení hladin DA, které jsme pozorovali, pravděpodobně odráží zvýšení tonické aktivity DA, které slouží ke zmírnění fázového zvýšení DA spojeného s vystavením kondicionovaným potravinovým přípravkům, které mají za následek touhu po jídle (Volkow a kol., 2002). Souhrnně lze říci, že zvýšené hladiny DA v regionech zapojených do předvídání potravy mohou hrát roli při snižování chuti k jídlu po bariatrické chirurgii.

Jak nahlásili ostatní (Faraj a kol., 2003), pozorovali jsme, že po bariatrické chirurgii dochází ke snížení inzulinu a leptinu. Předpokládáme, že tyto hormonální změny by také mohly přispět ke změnám v dopaminergní signalizaci po operaci. V předklinických studiích omezený příjem potravy zvyšuje hladinu DA striatalu a snižuje inzulín a leptin (Thanos a kol., 2008) a zvyšuje chování související s odměnami. Dopaminergní neurony obsahují inzulín a leptin (Figlewicz a kol., 2003) receptory a léčba inzulinem a leptinem potlačuje chování související s odměnami (Figlewicz a Benoit, 2009). Inzulín zvyšuje aktivitu dopaminového transportéru (Figlewicz a Benoit, 2009), proto by se očekávalo, že stavy vysokých hladin inzulínu (jako je obezita) povedou ke sníženým hladinám extracelulárních DA ze zvýšené absorpce dopaminu do terminálu. Ke zvýšení hladin DA mohlo také přispět snížení plazmatického leptinu po bariatrické operaci. Přepínání obézních hlodavců z potravy s vysokým obsahem tuku na nízkotučné krmivo snižuje hladiny leptinu v plazmě a zvyšuje expresi mRNA tyrosinhydroxylázy (TH, enzym omezující rychlost v syntéze dopaminu) ve ventrální tegmentální oblasti a substantia nigra (Li et al., 2009). Leptin snižuje vypalování dopaminergních neuronů (Hommel a kol., 2006), představující další potenciální mechanismus, jak se mohou hladiny DA po bariatrické operaci zvýšit.

Je důležité si uvědomit, že naše zpráva se liší od jediné další studie, která hovoří o dostupnosti receptoru DA D2 po RYGB (Steele a kol., 2009). Steele et al. uváděli nevýznamné zvýšení dostupnosti DA D2 receptoru v 6 týdnech po RYGB u pěti žen s podobným předoperačním BMI a úbytkem hmotnosti. Mezi naší zprávou a jejich zprávou je několik klíčových rozdílů. Steele et al. použil radioligand DA D2 [¹¹C] raclopride, zatímco jsme použili [¹⁸F] fallypride. Nezdá se, že použití různých radioligandů přispívá k rozporu ve výsledcích, protože literatura odhaluje podobné výsledky s [¹¹C] racloprid (Martinez a kol., 2003) a [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi a kol., 2006) ve srovnatelných oblastech zájmu. Průměrný věk naší kohorty je o 14 let starší než Steele et al a to mohlo ovlivnit dopaminergní odpověď. Protože estrogen a progesteron, které se ve středním věku výrazně snižují, jsou v předklinických studiích spojeny s expresí a funkcí DA 2 receptoru, je možné, že věkové rozdíly přispěly k rozdílům v nálezech mezi oběma studiemi (Bazzett a Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Cítíme, že relevantnější rozdíl mezi naší kohortou a Steeleem byl v tom, že jejich subjekty měly výrazně vyšší skóre BDI před operací po operaci, která se snížila zejména po operaci. Naproti tomu naši pacienti měli nízké základní skóre BDI, které se po operaci nezměnilo. Zatímco průměrná BDI skóre v oceli et al. byly v mírném rozmezí a nebyly v souladu s klinickou diagnózou deprese, je možné, že předklinická deprese mohla být matoucí. Deprese je stav snížené dopaminergní neurotransmise (Dunlop a Nemeroff, 2007); Vztah DA D2 receptorů k depresi je však nejasný. Zobrazovací studie jsou konfliktní a některé konflikty mohou vycházet z různých použitých technik (D'Haenen H a Bossuyt, 1994; Hirvonen a kol., 2008). Dále, regulace extracelulárních hladin DA může být změněna při depresi (Meyer a kol., 2001) a mohla by ovlivnit dostupnost DA D2 receptoru. S vědomím, že deprese se může zlepšit po bariatrické operaci (Bocchieri a kol., 2002), vyloučili jsme subjekty s obavami z předklinického onemocnění a vzhledem k velmi nízkému základnímu a pooperačnímu skóre deprese v naší skupině nebyly změny deprese ovlivněny našimi výsledky.

Obě tyto studie měly omezenou velikost vzorku. Zjistili jsme nábor náročný kvůli vysoké prevalenci metabolických a psychiatrických onemocnění populace bariatrických chirurgů a jejich častému používání centrálně působících léků (Sears a kol., 2008). Dalším omezením je, že jsme přímo neodhadli extracelulární hladiny DA (Riccardi a kol., 2007). Techniky odhadu extracelulárních hladin DA vyžadují zvýšenou radiační expozici a v této počáteční studii jsme se rozhodli použít konzervativní přístup. Zobrazili jsme čtyři pacienty s RYGB a jednoho pacienta s VSG, čímž jsme zvýšili heterogenitu. VSG roste v popularitě a má podobné zlepšení chuti k jídlu jako RYGB; proto jsme cítili, že to byla cenná příležitost k zobrazení pacienta, který podstupuje tento postup. Je zajímavé, že změny v dostupnosti DA D2 receptoru byly podobné po VSG (Tabulka 2, předmět 3) ve srovnání s RYGB a časné změny některých enteroendokrinních hormonů, které ovlivňují dopaminergní neurotransmise, byly po obou postupech podobné (Peterli a kol., 2009) (Karamanakos a kol., 2008a). Tyto dva postupy jsou nicméně odlišné a vzhledem k našim malým počtům považujeme naše zjištění za předběžná. Je zapotřebí budoucí práce s větší kohortou, včetně dalšího porovnání různých bariatrických postupů.

V souhrnu ukázáme, že po bariatrické chirurgii se dostupnost DA D2 receptoru snižuje v mnoha oblastech mozku, které jsou relevantní pro stravovací chování, a interpretují to jako zvýšené hladiny DA. Očekává se, že zvýšené hladiny DA budou mít pozitivní vliv na odměnu a mohou přispět ke zlepšení stravovacích návyků, ke kterým dochází po operaci RYGB a VSG. Četné enteroendokrinní hormony ovlivňují dopaminergní neurotransmise a jsou měněny bariatrickou operací. Budoucí studie jsou oprávněny zkoumat roli dopaminergní neurotransmise na přínosy bariatrické chirurgie a na to, zda jsou enteroendokrinní změny operace zásadní. Další pochopení toho, jak se dopaminergní neurotransmise po bariatrické chirurgii zlepší, bude znamenat rozvoj účinnějších terapií obezity.

4. Experimentální postupy

4.2 chirurgický postup

Všechny operace byly provedeny ve Vanderbilt University Medical Center. V RYGB se vytvoří malý žaludeční váček s objemem přibližně 30 ml rozdělením horního žaludku. Tenké střevo je poté rozděleno a distální konec je vyveden a spojen s žaludečním sáčkem. Proximální konec rozděleného tenkého střeva se distálně znovu připojí, čímž se vytvoří Rouxova končetina o velikosti 100 – 150 cm, přičemž délka vychází z indexu tělesné hmotnosti pacienta (Obrázek 2a). Ve VSG je resekována velká část žaludku, čímž se vytvoří žaludeční trubice rozdělením žaludku podél francouzského dilatátoru 34 (Obrázek 2b).

Obrázek 2

(a) postup RYGB a (b) postup VSG (Přetištěno s laskavým svolením společnosti Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Zobrazovací analýza

Sériové PET skenování byly spolu zaregistrovány navzájem a na tenkých řezech T1 vážených MRI skenů a byly spolu zaregistrovány pomocí algoritmu tuhého tělesa vzájemné informace (Maes a kol., 1997; Wells a kol., 1996). Obrázky byly přeorientovány na linii předních komisí pro volný čas a zadní komisi (ACPC). Pro výpočet regionálního DA D2 receptoru BP byla použita metoda plné referenční oblasti_ND (Lammertsma a kol., 1996) s mozkem jako referenční oblastí.

Zájmové oblasti, včetně bilaterálního caudátu, putamenu, ventrálního striatum, amygdalae, substantia nigra a mediálního thalamu, byly vymezeny na MRI skenech mozku a přeneseny do společně registrovaných PET skenů, jak naše skupina dříve zveřejnila (Kessler a kol., 2009; Riccardi a kol., 2008a). Naše skupina již dříve identifikovala hypotalamus v parametrické analýze obrazu (Riccardi a kol., 2008b). Jako hypotéku jsme vybrali hypotalamus priori zájmový region na základě jeho významu v regulaci chuti k jídlu (Schwartz a kol., 2000). Těla savců byla vyloučena kvůli jejich omezené úloze na tělesné hmotnosti (Tonkiss a Rawlins, 1992), zejména ve srovnání s jinými hypothalamickými oblastmi a pro zabránění částečnému volumingu ze středních mozkových struktur v blízkosti interpedunkulární fosílie, včetně substantia nigra. Hypothalamus byl vymezen na koronálním pohledu MRI skenování zapouzdřujícího ventrální část třetí komory (Obrázek 3a a 3b). Sagitální pohled byl použit k vytvoření anatomických hranic včetně roviny lamina terminalis a zadní hrany předního volného času vpředu a savčích těl jako zadní hranice. Jako postupující zadní strana byla brána v úvahu ortogonální tvar hypotalamu (Langevin a Iversen, 1980).

Obrázek 3

Vymezení hypotalamu. (a) MRI obraz koronálního pohledu a (b) PET obraz koronálního pohledu.

Poděkování

Zkratky

Poznámky pod čarou

Odkazy na literaturu