Deficity mesolimbické neurotransmise dopaminu při potírání dietní obezity (2009)

Komentář: Studie ukazuje, že přejídání se „jídlem v jídelně“ s obezitou vede ke snížení hladiny dopaminu a otupené reakci dopaminu na normální stravu potkanů. Krysy však stále měly odměnu za jídlo v jídelně. Jedna z mnoha studií ukazujících změny mozku podobné těm závislým na drogách. Nadměrná konzumace nadpřirozených verzí přirozených odměn může vést k závislosti.

Neurovědy. 2009 Apr 10; 159 (4): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Únor 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c a EN Pothosa,*

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Neurovědy

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Přejít na:

Abstraktní

Zvýšený kalorický příjem v potravní obezitě by mohl být poháněn centrálními mechanismy, které regulují chování při hledání odměny. Mezolimbický dopaminový systém, a zejména jádro accumbens, je základem odměny za jídlo i za léky. Zkoumali jsme, zda je potravní obezita potkanů ​​spojena se změnami dopaminergní neurotransmise v této oblasti. Krysy Sprague – Dawley byly umístěny na stravu ve stylu jídelny, aby se vyvolala obezita nebo laboratorní strava pro udržení normálního přírůstku hmotnosti. Hladiny extracelulárního dopaminu byly měřeny pomocí in vivo mikrodialýza. Elektricky vyvolané uvolňování dopaminu bylo měřeno ex vivo v koronálních řezech nucleus accumbens a dorzálním striatu pomocí amperometrie uhlíkových vláken v reálném čase. V průběhu 15 týdnů se krysy krmené stravou v jídelně staly obézní (nárůst tělesné hmotnosti o> 20%) a vykazovaly nižší hladiny dopaminu extracelulárního accumbens než u krys s normální hmotností (0.007 ± 0.001 vs. 0.023 ± 0.002 pmol / vzorek; P<0.05). Uvolňování dopaminu v nucleus accumbens obézních potkanů ​​bylo stimulováno výzvou v jídelně a stravě, ale na laboratorní krmivo nereagovalo. Správa d- amfetamin (1.5 mg / kg ip) také odhalil oslabenou dopaminovou odpověď u obézních potkanů. Pokusy měřící elektricky vyvolaný dopaminový signál ex vivo na řezech nucleus accumbens ukázaly mnohem slabší odpověď u obézních zvířat (12 vs. 25 × 106 molekuly dopaminu na stimulaci, P<0.05). Výsledky ukazují, že deficity mezolimbické neurotransmise dopaminu souvisí s dietní obezitou. Depresivní uvolňování dopaminu může vést u obézních zvířat ke kompenzaci konzumací chutného „pohodlného“ jídla, což je stimul, který uvolňoval dopamin, když selhalo laboratorní krmení.

Klíčová slova: nucleus accumbens, striatum, krmení, tělesná hmotnost, amfetamin, hyperfagie

Rychlý vzestup dietní obezity v industrializovaných společnostech naznačuje, že mohou být zodpovědné ne-homeostatické signální dráhy, které umožňují chronický pozitivní příjem energie. Zásadní otázkou je, proč laboratorní zvířata a lidé stále jedí energeticky bohaté a chutné jídlo do té míry, že se stanou obézními. Z evolučního hlediska se dá očekávat, že mozek vyvinul systém reagující na přirozené odměny, jako je jídlo. Tyto centrální mechanismy jsou zachovány napříč druhy, aby se zajistilo přežití (Kelley a Berridge, 2002) a mohl by interagovat s obvody regulující tělesnou hmotnost nebo s nimi modulovat. Proto dostupnost obohacujícího chutného jídla může vést ke zvýšenému příjmu kalorií a nárůstu hmotnosti, které mechanismy poháněné homeostázou, vznikající primárně v hypotalamu, nemusí překonat. Tato možnost může alespoň částečně vysvětlit epidemické proporce dietní obezity.

Mezi nervové systémy dominují mezolimbické dopaminové dráhy, u nichž je známo, že působení dopaminu, zejména v terminálech nucleus accumbens, zprostředkovávají posilovací mechanismy. Aktivace tohoto systému zahrnuje zvýšení hladin dopaminu a změny obratu dopaminu po přirozeném chování, jako je krmení (Hernandez a Hoebel, 1988; Radhakishun a kol., 1988). Kromě toho je známo, že dopamin v nucleus accumbens (a sousedním dorzálním striatu) roste s expozicí stimulacím spojeným s jídlem a motorickou aktivitou související s dosažením potravy (Mogenson a Wu, 1982; Bradberry a kol., 1991; Salamone a spol., 1991). Je proto rozumné očekávat, že dietní obezita může být spojena se schopností mezolimbického dopaminu uvolňovat chutné jídlo s vysokou energií.

V této studii jsme zkoumali, zda chronická expozice (15 týdnů) potkanů ​​vysoce energetické, chutné stravovací stravě způsobuje změny v nucleus accumbens dopamin. Tato vysoce chutná strava je úspěšná při vyvolání potravní obezity u potkanů ​​a je nejdůležitější pro vývoj lidské obezity (Sclafani a Springer, 1976). Stravování v jídelně nám navíc umožnilo rozlišovat mezi preferencemi s vysokým obsahem tuku a sacharidy a zda tyto preference ovlivňovaly uvolňování mesolimbického dopaminu. Zjistili jsme, že krysy Sprague – Dawley odebraly většinu svého denního kalorického příjmu ze zdrojů s vysokým obsahem uhlohydrátů a vyvinuly obezitu vyvolanou stravou (DIO). Dále prokázali snížené bazální uvolňování dopaminu v nucleus accumbens a oslabenou odpověď dopaminu na standardní krmné jídlo nebo systémové podávání d-amfetamin.

EXPERIMENTÁLNÍ POSTUPY

Zvířata

Samice krys albínů Sprague – Dawley (Taconic, Hudson, NY, USA) byly porovnány na tělesnou hmotnost 300 g každý ve věku 3 měsíců. Samice zvířat byla vybrána, protože na rozdíl od samců potkanů ​​je tělesná hmotnost samic laboratorně chow relativně dlouhá. Zvířata byla umístěna jednotlivě ve stejné místnosti v cyklu 12-h zpětného světla a tmy (světla zapnuta: 6 pm, světla vypnuta: 6 am). Za těchto podmínek jsme nepozorovali žádný vliv fáze estrálního cyklu na uvolňování mesolimbického dopaminu (Geiger a kol., 2008). Všechna zvířata byla použita v souladu s publikovanými pokyny Amerických národních institutů zdraví (NIH) a Ústavního výboru pro péči o zvířata a jejich použití (IACUC) Tufts University a Tufts Medical Center. Bylo vynaloženo veškeré úsilí k omezení počtu použitých zvířat, aby se minimalizovalo používání a utrpení zvířat.

Složení dietní jídelny

Zvířata byla rozdělena do skupiny DIO kavárny (také popsané jako dietní obézní skupina níže) a laboratorní chow-fed group (normální hmotnostní skupina). Všechny skupiny byly krmeny podle libosti. Stravování v jídelně obsahovalo složky s vysokým obsahem tuků, jako je Crisco (33% zeleninový tuk, 67% Purina prášek), salám, sýr čedar a arašídové máslo; a složky s vysokým obsahem uhlovodíků, jako je slazené kondenzované mléko (značka Magnolia ve směsi s vodou, 1: 1), sušenky s čokoládovými kousky, mléčná čokoláda, banány, marshmallows a roztok 32% sacharózy. Ukázalo se, že tato vysoce chutná strava je velmi účinná při vyvolávání potravní obezity u potkanů ​​a napodobuje vývoj lidské obezity (Sclafani a Springer, 1976). Každá ze složek byla vždy k dispozici a měnila se čtyřikrát týdně. Byla také dána skupina jídelny DIO, kromě chutného jídla podle libosti přístup do laboratorní chiny Puriny. Pro identifikaci stravovacích preferencí byl příjem každé ze složek dietní jídelny měřen během dvou 48-h během jedenáctého týdne stravy. Tělesné hmotnosti byly zaznamenávány jednou týdně.

Stereotaxická chirurgie

Stereotaxická chirurgie byla provedena během týdne 7 studie (n= Krysy DIO 24 bufetu, n= Laboratorní krysy 32). Zvířata byla anestetizována ketaminem (60 mg / kg ip) a xylazinem (10 mg / kg ip) pro implantaci oboustranných vodicích kanyl 10 mm, mikrodialýzy z nerezové oceli zaměřené na oblast skořápky zadního jádra accumbens. Stereotaxické souřadnice byly 21 mm před interaurální nulou, 10 mm laterálně k střednímu sinu a 1.2 mm ventrálně k hladině lebky. Dialyzační vlákno sondy rozšířilo další ventrální 4 mm, aby dosáhlo cílového místa (Paxinos a Watson, 2007). Po operaci byla všechna zvířata vrácena do klecí a pokračovala ve svém dietním režimu.

Mikrodialýza a vysoce účinná kapalinová chromatografie s elektrochemickou detekcí (HPLC-EC)

Mikrodialýza byla prováděna během 14 studie v týdnu, aby se umožnilo odpovídající zotavení z chirurgického zákroku. Pro každou mikrodialýzu byla zvířata umístěna jednotlivě do mikrodialýzních klecí a sondy byly umístěny do mikrodialyzačních kanyl 12 – 15 h před odebráním prvního vzorku. Místo implantace (vlevo versus vpravo) bylo vyváženo. Mikrodialyzační sondy byly koncentrického typu, byly vyrobeny lokálně a prokázaly 10% zotavení neurochemikálií v in vitro testy popsané výše (Hernandez a kol., 1986). Sondy byly perfundovány Ringerovým roztokem (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl21.0 mM MgCl2, 1.4 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaN2PO4) rychlostí 1 ° ul / min. Dialyzát byl shromážděn v lahvičkách 40 ul obsahujících 5 ul konzervačního činidla (0.1 M HCI a 100 ° uM EDTA), aby se zpomalila oxidace monoaminů. Odběr vzorků začal uprostřed temného cyklu a veškerá potrava byla odebrána 3 h před odběrem vzorků pro všechna zvířata. Vzorky byly odebírány v 30minutových intervalech po dobu alespoň 2 h od základní linie, následované systémovou injekcí d- amfetamin (1.5 mg / kg ip; Sigma, St. Louis, MO, USA). Z každého vzorku byl 25 ul dialyzátu injikován do amperometrického systému Antec HPLC-EC (GBC, Inc., Boston, MA, USA) s kolonou 10 cm Rainin a fosfátovým mobilním fázovým pufrem, který odděluje a detekuje dopamin, a metabolity dopaminu dihydroxyfenyloctová kyselina (DOPAC) a kyselina homovanilová (HVA). Výsledné píky byly poté změřeny a zaznamenány. Umístění mikrodialyzační sondy do cílového místa bylo ověřeno na konci experimentu histologickým vyšetřením traktu sondy po fixaci mozku paraformaldehydem.

U zvířat, kterým byla namísto laboratorního krmení 30 min d- amfetamin, všechny skupiny byly před mikrodialyzačním experimentem zbaveny jídla 12 h, aby byla zajištěna dostatečná motivace k jídlu.

Elektrofyziologie řezu

Mozky potkanů ​​byly rychle umístěny do ledem chlazené umělé mozkomíšní tekutiny (aCSF) na vibrátoru Leica VT1000S (Leica Microsystems, Wetzlar, Německo) a nařezány na 300 um koronální řezy. Plášťová lázeň obsahovala aCSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.25 mM KH2PO42.0 mM MgSO425 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 11 mM glukóza, pH = 7.3). Po 1 h v aCSF se plátky přenesly do záznamové komory s perfuzí okysličeného aCSF nastaveného na 1 ml / min při 37 ° C. Elektrody z uhlíkových vláken o průměru 5 um, s čerstvě řezaným povrchem, byly umístěny do pláště jádra accumbens nebo dorzálního striatu 50 um do řezu, přičemž referenční elektroda (drát Ag / AgCl) byla vložena do lázně aCSF a nastavení napětí do + 700 mV (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc., Union City, CA, USA). Bipolární, kroucená drátová stimulační elektroda (průměr drátu 0.005 v: MS 303 / 3, Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) byla umístěna do 100 – 200 um elektrody z uhlíkových vláken. Konstantní monofázický proudový stimul 2 ms při + 500 uA byl dodán izolátorem stimulů Isoflex (AMPI, Inc., Jeruzalém, Izrael) spuštěným stimulátorem s konstantním proudem (Model S88; Grass Technologies, West Warwick, RI, USA). . Odezva amperometrické elektrody (změna výchozí hodnoty) byla monitorována a kvantifikována pomocí softwaru Superscope (GW Instruments, Inc., Somerville, MA, USA). Elektrody byly kalibrovány před a po použití voltamogramy s odečtením pozadí (pět vln se aplikovalo a zprůměrovalo se, 300 V / s, -400 na + 1000 mV, v záznamovém médiu a médium s 10 uM dopaminem). Amperometrické píky byly identifikovány jako události větší než 3.5 × efektivní rms šum základní linie. Šířka události byla doba mezi (a) průsečíkem maximálního sklonu od základní linie k prvnímu bodu, který překročil mezní hodnotu, a (b) prvním datovým bodem následujícím po maximální amplitudě, která zaznamenala hodnotu <0 pA. Maximální amplituda (imax) události byla nejvyšší hodnota v rámci události. Chcete-li zjistit celkový počet molekul (N), byl stanoven celkový náboj události mezi výchozími odchyty a počet molekul odhadnut na základě vztahu N= Q /nF, kde Q je poplatek, n počet elektronů darovaných na molekulu a F je Faradayova konstanta (96,485 C na ekvivalent). Odhady byly založeny na předpokladu dvou elektronů darovaných na oxidovanou molekulu dopaminu (Ciolkowski a kol., 1994).

Tkáňové mikročástice

Cafeteria DIO nebo laboratorní potkani krmení (n= 11 / skupina) byly eutanizovány jako v předchozím experimentu a údery hrudního striata a jádra accumbens o průměru 1 mm byly odebrány z mozkových řezů 300 um. Razidla byla poté vystavena působení 40 mM KCl po dobu 3 min, aby se stimulovalo uvolňování dopaminu. Hladiny extracelulárního dopaminu byly poté měřeny pomocí výše popsané metody HPLC.

Analýza dat

Pro analýzu údajů o mikrodialýze byla použita dvojitá ANOVA (skupina × čas) s opakovanými měřeními a Fisherova post hoc analýza podle potřeby. Jednosměrná ANOVA byla použita pro všechny ostatní testy. Pro experimenty s řezy byly výsledky z pěti různých stimulací na stejném řezu zprůměrovány na řez před spuštěním ANOVA. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ± standardní chyba průměru (SEM).

VÝSLEDKY

Dietní obézní krysy silně preferují vysoce chutné jídlo

Krysy Cafeteria DIO vykazovaly silnou preferenci pro sladké mléko (74.4 ± 6.4 g; 241 ± 21 kcal) a 32% roztok sacharózy (31.4 ± 4.1 g; 40 ± 5 kcal) (Obr. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Kromě toho tato zvířata snědla významně méně krmiva Purina (5.66 ± 1.02 g) ve srovnání se zvířaty krmenými laboratorními krmivy (54.7 ± 2.3 g; F(1,27) = 419.681, P<0.01). Po 14 týdnech stravování v jídelně získali krysy 53.7% své původní tělesné hmotnosti na konečnou hmotnost 444.9 ± 19.0 g. Po stejném období dosáhly krysy na laboratorních dávkách konečné hmotnosti 344.0 ± 10.8 (Obr. 2A).

Obr. 1 

Předvolby složky stravování u obézních potkanů. Průměrná spotřeba složek dietní stravy v gramech (A) a kcal (B) během dvou periody 48-h během týdne 11 dietního režimu ukazuje preferenci sladkého mléka a roztoku sacharózy (průměr ± SEM; ...
Obr. 2 

U obézních potkanů ​​v potravě jsou sníženy hladiny jádra accumbens vyvolané bazálním, amfetaminovým a laboratorním jídlem. (A) Tělesná hmotnost potkanů ​​DIO v jídelně během období 14 týdne byla významně vyšší než laboratorní krmení chow ...

Dietní obézní potkani mají nízké bazální dopamin a snížené uvolňování dopaminu stimulované amfetaminem

V týdnu studie 14 studie vykazovaly krysy DIO kavárny nižší hladiny extracelulárního dopaminu v nucleus accumbens ve srovnání s laboratorními potkani krmenými potkanem (vzorek 0.007 ± 0.001 pmols / 25 µL vs. vzorek 0.023 ± 0.002 pmol / 25 µL; Obr. 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), měřeno in vivo mikrodialýza. Bylo také zjištěno, že základní hladiny metabolitů dopaminu, DOPAC a HVA, jsou významně nižší u potkanů ​​DIO v jídelně. Hladiny DOPAC u potkanů ​​DIO v jídelně byly 3.13 ± 0.42 vs. 8.53 ± 0.56 pmol u laboratorních potkanů ​​krmených krmením (F(1,10) = 14.727, P<0.01). Hladiny HVA byly 1.0 ± 0.28 vs. 4.28 ± 0.33 pmol (v uvedeném pořadí)F(1,20) = 6.931, P<0.05). Po ustálení základní linie dopaminu byla krysám podána injekce amfetaminu v dávce 1.5 mg / kg. Celkové uvolnění stimulovaných hladin dopaminu bylo u potkanů ​​DIO v kavárně nižší ve srovnání s laboratorními krmenými zvířaty (Obr. 2B, F(9,162) = 2.659, P

Dietní obézní krysy uvolňují dopamin v jádru accumbens, když jí vysoce chutné jídlo, ne prostý laboratorní chow

Obr. 2D ukazuje, že hladiny extracelulárního dopaminu u potkanů ​​DIO v jídelně se nezjistitelně nezvýšily v reakci na jídlo laboratorního krmiva. Zvířata snědla v průměru 1.3 ± 0.4 g krmiva během 30 min. Nicméně, když podmnožina těchto zvířat (n= 8) byla poté krmena jídelní stravou po dobu 30 min, dopamin zvýšil 19.3% z 0.027 ± 0.003 na 0.033 ± 0.004 pmols / 25 µL vzorek (F(11,187) = 8.757, P<0.05). Hladiny DOPAC se také zvýšily o 17.13% ± 6.14%. Naproti tomu se hladiny dopaminu u laboratorních krmených zvířat zvýšily o 51.10% ± 17.31% (F(7,119) = 3.902, P<0.05) 1 hodinu po jídle (zvířata jedla průměrně 5.7 ± 0.8 g, výrazně více než zvířata DIO; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Neočekáváme však, že nižší příjem potravy zvířaty DIO je přímou příčinou nedostatečného uvolňování dopaminu u těchto zvířat, protože údajně příjem potravy 0.6 g stimuluje uvolňování dopaminu v nucleus accumbens potkanů ​​(Martel a Fantino, 1996). Jiné studie dále ukázaly, že rozdíly v množství uvolněného dopaminu nemusí nutně přímo korelovat s množstvím přítomné potravy, ale mohou být také ovlivněny jinými podněty, jako je úroveň sytosti zvířete, chutnost a novinový efekt předkládané potravy. (Hoebel a kol., 2007). Stravování v jídelnách nebylo výzvou pro laboratorní zvířata krmená chow, protože se očekávalo, že vyvolá novinkové účinky, které by zmást jakékoli srovnání se zvířaty DIO v kavárně.

Elektricky stimulované uvolňování dopaminu je oslabeno u akutních koronálních mozkových řezů z obézních krys

Obr. 3A ukazuje reprezentativní amperometrické stopy z plátek jádra accumbens slupek normálních vs. dietních obézních potkanů ​​(n= Stimulace 30 v sedmi řezech vs. stimulace 24 v pěti řezech). Krysy bufetu DIO měly nižší elektricky vyvolané uvolňování dopaminu než laboratorní potkany krmené chow (12 × 10)6± 4 × 106 vs. 25 × 106± 6 × 106 molekuly; Obr. 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Tento rozdíl ve vyvolaném uvolňování dopaminu odráží jak pokles amplitudy události (5.16 ± 1.10 pA u potkanů ​​DIO v kavárně oproti 7.06 ± 0.80 pA u laboratorních potkanů ​​krmených chow; Obr. 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) a šířka (2.45 ± 0.73 s u potkanů ​​DIO v kavárně vs. 4.43 ± 0.70 s u laboratorních potkanů ​​krmených chow, Obr. 3D, F(1,52) = 3.851, P

Obr. 3 

Evokované uvolňování dopaminu z jádra accumbens v řezech mozku (A) Reprezentativní stopy z akutních koronálních jader accumbens řezů zvířat krmených čau (nahoru; n= Stimulace 30 v sedmi řezech) a zvířata DIO kavárny (dole; n= 24 stimulace ...

Obr. 4 ukazuje, že stejné trendy byly přítomny u dorzálních striatálních plátků dietních obézních potkanů. Reprezentativní stopy z laboratorního krmiva (n= Stimulace 31 v sedmi řezech) a kavárna DIO (n= 15 stimulace ve čtyřech řezech) skupiny jsou zobrazeny v Obr. 4A. Elektricky vyvolané uvolňování dopaminu ze striata bylo 0.8 × 106± 0.1 × 106 v jídelnách potkanů ​​DIO vs. 44 × 106± 11 × 106 molekuly (Obr. 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) u laboratorních krmených zvířat. To opět odráží pokles amplitudy obou událostí (2.77 ± 0.42 vs. 9.20 ± 1.88 pA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) a šířka (0.22 ± 0.03 vs. 5.90 ± 0.98 s; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) ve skupině DIO v kavárně (Obr. 4C, 4D).

Obr. 4 

Evokované uvolňování dopaminu z dorzálního striatu v mozkových řezech. (A) Reprezentativní stopy z plátků akutního koronálního dorzálního striata u zvířat krmených čau (nahoře; n= Stimulace 31 v sedmi řezech) a zvířata DIO kavárny (dole; n= 15 stimulace v ...

Uvolňování dopaminu stimulovaného draslíkem v tkáňových mikročásticích je sníženo v nucleus accumbens a ve striatu obézních krys ve stravě

Hladiny extracelulárního dopaminu po stimulaci KCl byly měřeny pomocí HPLC-EC a jsou uvedeny v Obr. 5. Hladiny extracelulárního dopaminu byly 0.16 ± 0.08 pmol / vzorek v accumbens mikročásticích obézních zvířat (n= Mikrokapsle 10) ve srovnání s 0.65 ± 0.23 pmol / vzorek v mikrokapslích od kontrolních zvířat (n= 11 mikročástice; Obr. 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Hladiny extracelulárního dopaminu byly 5.9 ± 1.7 pmol / vzorek ve striatálních mikropuncích od obézních (n= 8 mikročástice) krysy a 11.3 ± 1.9 pmol / vzorek na stejném místě z kontroly (n= 11 mikročástice) krysy (Obr. 5B; F(1,17) = 7.5064, P

Obr. 5 

Hladiny extracelulárního dopaminu z tkáňových mikrokapslí stimulovaných draslíkem. Množství dopaminu uvolněného z (A) nucleus accumbens (n= 11 mikročástice z každé skupiny) a (B) dorzální striatum (n= 8 mikročástice obézních a n= 11 mikročástice z ovládacích prvků) ...

DISKUSE

V této studii měli krysy nadváhu v stravování v jídelně s preferencí pro potraviny s vysokým obsahem uhlohydrátů. Ve stavu s nadváhou měli v jádře accumbens nižší bazální extracelulární dopamin a také dopaminy stimulované čau nebo amfetaminem. Ve studiích užívajících drogy zneužívání budou zvířata pracovat na udržení hladin dopaminu v jádru accumbens nad určitou hladinou (Wise a kol., 1995a,b; Ranaldi a kol., 1999). V této studii je zneužívanou „látkou“ chutné jídlo, takže nízký extracelulární dopamin v accumbens vede ke zvýšené spotřebě chutného jídla.

Obézní potkani také vykazovali oslabené hladiny elektricky stimulovaného dopaminu v mozkových řezech a draslíkem stimulovaného dopaminu v tkáňových mikročásticích od jádra accumbens a dorzálního striata. Centrální presynaptický deficit v dopaminové exocytóze je proto patrný ve stravovací obezitě, protože je přítomna deprese vyvolaného uvolňování dopaminu. in vivo, v akutních striatálních a akumbálních řezech mozku a v tkáňových mikročásticích od obézních zvířat v potravě. Podobný efekt jsme viděli v genetickém modelu predispozice obezity. V tomto modelu je exprese regulátorů syntézy a exocytózy dopaminu mRNA a proteinů, včetně tyrosinhydroxylázy a neuronálního vezikulárního monoaminového transportéru (VMAT2), snížena ve dopovaných tegmentálních oblastech (VTA) dopaminových neuronů zvířat náchylných k obezitě (Geiger a kol., 2008). Dalším potenciálním místem předsynaptické alterace je transportér dopaminu zpětného vychytávání plazmatické membrány, DAT. Elektrofyziologické studie řezů nám umožňují rozlišovat mezi rozdíly v uvolňování dopaminu v závislosti na kinetice zpětného vychytávání. Rozdíl v šířce hrotu v zásadě naznačuje, že zvířata obézních zvířat v potravě mohou mít nejen méně evokované uvolňování, ale také změny v zpětném vychytávání v důsledku rozdílů v aktivních transportních místech DAT na plazmatické membráně. V Zucker mastné (fa / fa) u potkanů ​​byly ve VTA hlášeny zvýšené hladiny mRNA DAT transportéru (Figlewicz a kol., 1998). Možnost zvýšené clearance dopaminu je v této studii kompatibilní se sníženým evokovaným dopaminovým signálem u potkanů ​​DIO.

Měli bychom si uvědomit, že schopnost amfetaminu uvolňovat dopamin nebyla u obézních zvířat oslabena (vyjádřena procentuální změnou oproti výchozímu stavu), což může „spiknout“ spolu s nižšími absolutními hladinami dopaminu, aby se motivovala obézní zvířata k získání stimulací uvolňujících dopamin. Amfetamin je slabá báze, která vytlačuje dopamin z vezikul na cytosol a vede ke zvýšení extracelulárního dopaminu reverzním transportem (Sulzer a Rayport, 1990). V případě závažných deficitů v dopaminových vezikulárních zásobách, jako například v případě vezikulárního transportéru u myší s deficitem VMAT2, injekce amfetaminu přechodně stimuluje novou syntézu dopaminu v cytosolu (Fon et al., 1997). Amfetaminem vyvolané přechodné zvýšení cytosolického dopaminu může vysvětlit dočasné zvýšení procentuální změny accumbens dopaminu u obézních zvířat oproti tomu, které bylo pozorováno u zvířat s normální hmotností, a může přispět k náchylnosti obézních zvířat na stimuly uvolňující dopamin spolu s nižším absolutním extracelulárním hladiny dopaminu v accumbens.

Jaké by byly mechanismy, které pravděpodobně zprostředkují presynaptický deficit dopaminu u obézních zvířat a budou řídit jejich stravovací preference? Souvislost mezi preferencí potravy a jádrem accumbens dopamin je jasně patrná ve tupé reakci obézních zvířat na výživu na stravu, ale ne na chutnou stravu. Naše zjištění doplňují nedávnou práci, která ukazuje, že agonista receptoru dopaminového typu D1 (D1) zvýšil preferenci potkanů ​​pro vysoce chutné jídlo (Cooper a Al-Naser, 2006). Kromě toho se u potkanů ​​vyškolených k tomu, aby se spolkli na sacharóze, aktivuje jádro accumbens dopamin.Avena a kol., 2008), další podpora zapojení centrálního dopaminu do preference chutných potravin bohatých na uhlohydráty. Demonstrace centrálního dopaminu hlášené v této studii jsme prokázali na dalších modelech obezity, včetně ob / ob myš s deficitem leptinu a inbrední krysa náchylná k obezitě (Fulton a kol., 2006; Geiger a kol., 2008). Jedním možným signálem spojujícím chutnou spotřebu potravin a uvolňování dopaminu tedy může být leptin. U lidí s vrozeným deficitem leptinu, nahrazení leptinu snižuje jejich hyperfagii a mění aktivaci jejich ventrálního striatu s ohledem na vizualizaci chutného jídla (Farooqi a kol., 2007). U potkanů ​​bylo také prokázáno, že leptin sníží samodávkování sacharózy (Figlewicz a kol., 2006, 2007). Aktivace midamininového dopaminového systému se také podílí na jiných orexigenních vstupech, jako je ghrelin a orexin (Rada a kol., 1998; Helm a kol., 2003; Abizaid a kol., 2006; Narita a kol., 2006). Bylo by zajímavé dále zkoumat, zda by přechod obézních zvířat na normální laboratorní krmivo na chronickém základě zachoval jejich preferenci pro chutnou stravu a související odpověď dopaminu na ni nezávislou na očekávaných změnách v leptinu, ghrelinu nebo orexinu a dalších signálech. související s regulací chuti k jídlu.

ZÁVĚR

Závěrem lze říci, že zjištění v této studii ukazují, že mesolimbický dopaminový systém hraje rozhodující roli v preferování vysoceenergetických diet, hyperfagie a výsledné dietní obezity. U obézních potkanů ​​v potravě je deprese jádra accumbens a dorzálního striatum dopaminergní neurotransmise. Zvířata mohou dočasně obnovit hladiny dopaminu tím, že jí vysoce chutné jídlo s vysokou energií. Tyto výsledky naznačují, že selektivní cílení presynaptických regulátorů mezolimbického dopaminového systému představuje slibný přístup k léčbě dietní obezity.

Poděkování

Tato práce byla podporována DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), cenou Smith Family Foundation Award za vynikající výsledky v biomedicínském výzkumu (ENP) a P30 NS047243 (Centrum chomáčků pro výzkum neurologie).

Zkratky

  • aCSF
  • umělá mozkomíšní tekutina
  • DAT
  • dopaminový plazmatický membránový transportér
  • DIO
  • obezita vyvolaná dietou
  • DOPAC
  • kyselina dihydroxyfenyloctová
  • HPLC-EC
  • vysoce účinná kapalinová chromatografie s elektrochemickou detekcí
  • HVA
  • kyselina homovanillová
  • VMAT2
  • neuronální vezikulární monoaminový transportér
  • VTA
  • ventrální tegmentální oblast

REFERENCE

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin moduluje aktivitu a organizaci synaptických vstupů neuronů dopaminu midbrain a současně podporuje chuť k jídlu. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 3239. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  2. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Důkaz závislosti na cukru: behaviorální a neurochemické účinky přerušovaného nadměrného příjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  3. Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH. Individuální rozdíly v behaviorálních měřeních: korelace s jádrem accumbens dopaminem měřené mikrodialýzou. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39: 877 – 882. [PubMed]
  4. Ciolkowski EL, Maness KM, Cahill PS, Wightman RM, Evans DH, Fosset B, Amatore C. Disproporce během elektrooxidace katecholaminů na mikroelektrodách s uhlíkovými vlákny. Anal Chem. 1994; 66: 3611 – 3617.
  5. Cooper SJ, Al-Naser HA. Dopaminergní kontrola volby jídla: kontrastní účinky SKF 38,393 a chinpirolu na potravinářskou preferenci s vysokou chutností u potkanů. Neurofarmakologie. 2006; 50: 953 – 963. [PubMed]
  6. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin reguluje striatální oblasti a lidské stravovací chování. Věda. 2007; 317: 1355. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  7. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventrikulární inzulín a leptin u samců potkanů ​​snižují sacharózu. Physiol Behav. 2006; 89: 611 – 616. [PubMed]
  8. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulace odměny za jídlo signály adiposity. Physiol Behav. 2007; 91: 473 – 478. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  9. Figlewicz DP, Patterson TA, Johnson LB, Zavosh A, Israel PA, Szot P. Dopaminová transportní mRNA je zvýšena v CNS potkanů ​​Zucker mastných (fa / fa). Brain Res Bull. 1998; 46: 199 – 202. [PubMed]
  10. Fon EA, Pothos EN, Sun BC, Killeen N, Sulzer D, Edwards RH. Vesikulární transport reguluje ukládání a uvolňování monoaminu, ale není nezbytný pro působení amfetaminu. Neuron. 1997; 19: 1271 – 1283. [PubMed]
  11. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptinová regulace mezoaccumbensové dráhy dopaminu. Neuron. 2006; 51: 811 – 822. [PubMed]
  12. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, Pothos EN. Důkaz defektní mezolimbické dopaminové exocytózy u krys náchylných k obezitě. FASEB J. 2008; 22: 2740 – 2746. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  13. Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Cholecystokinin v kombinaci se serotoninem v mezích hypotalamu zvyšuje uvolňování dopaminu a zvyšuje acetylcholin: možný saturační mechanismus. Brain Res. 2003; 963: 290 – 297. [PubMed]
  14. Hernandez L, Hoebel BG. Krmení a hypotalamická stimulace zvyšují obrat dopaminu v accumbens. Physiol Behav. 1988; 44: 599 – 606. [PubMed]
  15. Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Malá vyjímatelná sonda pro mikrodialýzu. Life Sci. 1986; 39: 2629 – 2637. [PubMed]
  16. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens rovnováha dopaminu s acetylcholinem v přístupu a vyhýbání se. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  17. Kelley AE, Berridge KC. Neurověda o přirozených odměnách: význam pro návykové drogy. J Neurosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  18. Martel P, Fantino M. Vliv množství potravy požívané na aktivitu mezolimbického dopaminergního systému: mikrodialýza. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 55: 297 – 302. [PubMed]
  19. Mogenson GJ, Wu M. Neurofarmakologický a elektrofyziologický důkaz implikující mezolimbický dopaminový systém v odpovědích na výživu vyvolaný elektrickou stimulací mediálního předního mozkového svazku. Brain Res. 1982; 253: 243 – 251. [PubMed]
  20. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Přímé zapojení orexinergních systémů do aktivace mezolimbické dopaminové dráhy a navozené související chování morfinem. J Neurosci. 2006; 26: 398 – 405. [PubMed]
  21. Paxinos G, Watson C. Mozek potkana ve stereotaxických souřadnicích. Amsterdam: Academic Press; 2007.
  22. Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Galanin v hypothalamu zvyšuje dopamin a snižuje uvolňování acetylcholinu v nucleus accumbens: možný mechanismus pro hypotalamické zahájení chování při krmení. Brain Res. 1998; 798: 1 – 6. [PubMed]
  23. Radhakishun FS, van-Ree JM, Westerink BH. Plánované stravování zvyšuje uvolňování dopaminu v nucleus accumbens potkanů ​​zbavených potravy, jak bylo stanoveno pomocí online dialýzy mozku. Neurosci Lett. 1988; 85: 351 – 356. [PubMed]
  24. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Kolísání dopaminu v nucleus accumbens během udržování, zániku a obnovení intravenózního samoadministrace D-amfetaminu. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  25. Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol a nucleus accumbens vyčerpání dopaminu potlačují stisknutí páky na jídlo, ale zvyšují spotřebu volného jídla v novém postupu výběru potravin. Psychofarmakologie. 1991; 104: 515 – 521. [PubMed]
  26. Sclafani A, Springer D. Dietní obezita u dospělých potkanů: podobnost se syndromy hypotalamu a lidské obezity. Physiol Behav. 1976; 17: 461 – 471. [PubMed]
  27. Sulzer D, Rayport S. Amfetamin a další psychostimulanty snižují gradienty pH v dopaminergních neuronech midbrainu a granulích chromafinu: mechanismus účinku. Neuron. 1990; 5: 797 – 808. [PubMed]
  28. Moudrá RA, Leone P, Rivest R, Leeb K. Zvýšení hladiny jádra zvyšuje hladinu dopaminu a DOPAC během intravenózního podání heroinu. Synapse. 1995a; 21: 140 – 148. [PubMed]
  29. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice J. B. Psychofarmakologie (Berl) 1995b; 120: 10 – 20. [PubMed]