J Genet Syndr Gene Ther. 2013 únor 10; 4(121): 1000121. dva: 10.4172 / 2157-7412.1000121
Abstraktní
Po vstupu do éry genomiky s důvěrou v budoucnost medicíny, včetně psychiatrie, identifikování role DNA a polymorfních asociací s obvody odměňování mozků vedlo k novému chápání všech návykových chování. Je pozoruhodné, že tato strategie může poskytnout léčbu milionům lidí, kteří jsou oběťmi syndromu „Reward Deficiency Syndrome“ (RDS), genetické poruchy obvodů odměňování mozků. Tento článek se zaměří na drogy a potraviny, které jsou závislé na vzájemnosti a na roli genetiky dopaminu a funkce v závislostech, včetně interakce transportéru dopaminu a potravy sodíku. Stručně si představíme naši koncepci, která se týká genetických předků mnohonásobných závislostí (RDS). Studie také ukázaly, že hodnocení panelu zavedených odměnových genů a polymorfismů umožňuje stratifikaci genetického rizika pro RDS. Panel se nazývá „skóre genetického rizika závislostí (GARS)“ a je nástrojem pro diagnostiku genetické predispozice pro RDS. Využití tohoto testu, jak poukázali jiní, by prospělo lékařské komunitě tím, že by identifikovalo rizikové jedince ve velmi raném věku. Povzbuzujeme, v hloubce pracovat na zvířecích i lidských modelech závislosti. Podporujeme další zkoumání neurogenetických korelací společných rysů mezi závislostí na potravinách a drogách a potvrzujeme hypotézy dopředného myšlení jako „The Salted Food Addiction Hypesis“.
Úvod
Dopamin (DA) je neurotransmiter v mozku, který řídí pocity pohody. Tento pocit pohody vyplývá z interakce DA a neurotransmiterů, jako je serotonin, opioidy a další mozkové chemikálie. Nízké hladiny serotoninu jsou spojeny s depresí. Vysoké hladiny opioidů (opia v mozku) jsou také spojeny s pocitem pohody [1]. Kromě toho byly DA receptory, třída receptorů vázaných na G-proteiny (GPCR), zaměřeny na vývoj léčiv pro léčbu neurologických, psychiatrických a očních poruch [2]. DA byla označována jako „anti-stress“ a / nebo „potěšení“, ale o tom nedávno diskutovali Salamone a Correa.3] a Sinha [4].
Proto jsme argumentovali [5-8] že Nucleus accumbens (NAc) DA má úlohu v motivačních procesech a že mesolimbická DA dysfunkce může přispět k motivačním příznakům deprese, rysům zneužívání návykových látek a dalším poruchám [3]. Ačkoli to stalo se tradiční označit DA neurons jako odměny neurons, toto je přes generalizaci, a to je nutné zvažovat jak různé aspekty motivace jsou ovlivněny dopaminergic manipulacemi. Například, NAc DA se podílí na Pavlovovských procesech, a instrumentální učení apetitivně-přístupové chování, averzivní motivace, behaviorální aktivační procesy vytrvalé angažovanosti úkolů a snahy o úsilí, i když nezpůsobuje počáteční hlad, motivaci k jídlu nebo chuť k jídlu.3,5-7].
I když je pravda, že NAc DA se podílí na apetitivních a averzivních motivačních procesech, argumentujeme, že DA je také důležitým mediátorem v primární potravinové motivaci nebo chuti podobné drogám zneužívání. Přehled literatury poskytuje řadu článků, které ukazují důležitost DA v chování při chuti k jídlu a zprostředkování chuti k jídlu [6,7]. Gold propagoval koncept závislosti na potravinách [5-8]. Avena a kol. [9] správně argumentují tím, že protože návykové léky se vytrvají ze stejných neurologických cest, které se vyvinuly, aby reagovaly na přirozené odměny, závislost na potravinách se zdá být přijatelná. Kromě toho je cukr sám o sobě pozoruhodný jako látka, která uvolňuje opioidy a DA, a proto lze očekávat, že budou mít návykový potenciál. Specificky, neurální adaptace zahrnují změny vazby DA a opioidního receptoru, exprese enkefalinu mRNA a uvolňování DA a acetylcholinu v NAc. Důkazy podporují hypotézu, že za určitých okolností se krysy mohou stát závislými na cukru.
Práce Wanga et al. [10] zahrnující studie zobrazování mozku u lidí implikovalo okruhy modulované DA v patologickém stravovacím chování. Jejich studie naznačují, že DA v extracelulárním prostoru striata je zvýšena podněty potravy, což je důkaz, že DA se potenciálně podílí na neh hedonických motivačních vlastnostech potravy. Rovněž zjistili, že metabolismus orbitofrontálního kortexu je zvýšen podněty potravy, což naznačuje, že tato oblast je spojena s motivací k zprostředkování spotřeby potravin. U obézních subjektů je pozorováno snížení striatální dostupnosti receptoru DA D2, což je podobné snížení u subjektů závislých na drogách, takže obézní jedinci mohou být predisponováni k dočasnému použití potravy pro kompenzaci pod stimulovanými okruhy odměn.11]. Silné posilující účinky jak potravin, tak léků jsou v podstatě zprostředkovány náhlým zvýšením DA v mesolimbických centrech odměňování mozků. Volkow a kol. [11] poukazují na to, že náhlý nárůst DA může potlačit homeostatické kontrolní mechanismy v mozku zranitelných jedinců. Studie zobrazování mozku vymezily neurologickou dysfunkci, která generuje společné rysy potravinové závislosti a závislosti na drogách. Základním stavebním kamenem kořenů příčin závislosti jsou poruchy dopaminergních drah, které regulují neuronální systémy spojené s vlastní kontrolou, kondicionováním, reaktivitou stresu, citlivostí odměny a motivační motivací.11]. Metabolismus v prefrontálních oblastech je zapojen do inhibiční kontroly, u obézních subjektů neschopnost omezit příjem potravy zahrnuje ghrelin a může být výsledkem snížených receptorů DA D2, které jsou spojeny se sníženým prefrontálním metabolismem [12]. Limbické a kortikální oblasti s motivací, pamětí a sebeovládáním jsou aktivovány stimulací žaludku u obézních subjektů [10] a během touhy po drogách u drogově závislých subjektů. Zvýšená citlivost na smyslové vlastnosti potravy je doporučena zvýšeným metabolismem v somatosenzorické kůře obézních subjektů. Tato zvýšená citlivost na chuť k jídlu ve spojení s redukovanými receptory DA D2 by mohla učinit z potravy výrazné posílení pro nutkavé stravování a riziko obezity [10]. Tyto výsledky výzkumu ukazují, že četné mozkové okruhy jsou narušeny v obezitě a drogové závislosti a že prevence a léčba obezity mohou těžit ze strategií, které se zaměřují na zlepšení funkce DA.
Lindblom et al. [13] uvádí, že dieta jako strategie pro snížení tělesné hmotnosti často selhává, protože způsobuje chuť k jídlu vedoucí k prasknutí a opětovnému získání hmotnosti. Souhlasí také s tím, že důkazy z několika výzkumných směrů naznačují přítomnost sdílených prvků v nervové regulaci potravinové a drogové touhy. Lindblom et al. [13] kvantifikoval expresi osmi genů zapojených do DA signalizace v oblastech mozku souvisejících s mesolimbickým a nigrostriatálním DA systémem u samců potkanů podrobených chronické potravinové restrikci za použití kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase. Zjistili, že hladiny mRNA tyrosinhydroxylázy a transportér dopaminu ve ventrální tegmentální oblasti byly silně zvýšeny restrikčním omezením potravy a souběžná DAT up-regulace na úrovni proteinu v shellu NAc byla také pozorována pomocí kvantitativní autoradiografie. To, že tyto účinky byly pozorovány po chronickém spíše než akutním omezení potravy, naznačuje, že mohlo dojít k senzibilizaci mezolimbické dopaminové cesty. Senzibilizace možná v důsledku zvýšené clearance extracelulárního dopaminu z NAc shellu může být jednou ze základních příčin potravinové touhy, která ztěžuje dodržování potravy. Tato zjištění jsou v souladu s dřívějšími zjištěními Pattersona a kol. [14]. Ukázali, že přímá intracerebroventrikulární infuze inzulínu vede ke zvýšení hladin mRNA pro transportér DAT zpětného vychytávání DA. Ve studii 24-36-hodinová studie byla použita hybridizace in situ pro stanovení hladiny mRNA DAT u potkanů zbavených potravin (hypoinzulinemických). Hladiny byly ve ventrální tegmentální oblasti / substantia nigra pars compacta významně sníženy, což naznačuje, že zmírnění striatální funkce DAT může být ovlivněno nutričním stavem, hladovění a inzulínem. Ifland et al. [15] pokročilé hypotézy, že zpracované potraviny s vysokou koncentrací cukru a jiných rafinovaných sladidel, rafinovaných sacharidů, tuku, soli a kofeinu jsou návykové látky. Další studie hodnotily sůl jako důležitý faktor v chování při hledání potravy. Roitman a kol. [16] poukazuje na to, že zvýšený přenos DA v NAc je v korelaci s motivovaným chováním, včetně apetitů Na. DA přenos je modulován DAT a může hrát roli v motivovaném chování. Ve svých studiích in vivo robustní snížení příjmu DA prostřednictvím DAT u NAc u krys byly korelovány s apetitem Na indukovaným deplecí Na. Snížená aktivita DAT v NAc byla pozorována po in vitro Léčba Aldosteronem. Takže snížení aktivity DAT v NAc může být důsledkem přímého působení Aldosteronu a může být mechanismem, kterým deplece Na indukuje generování zvýšeného přenosu NAc DA během apetitu Na. Zvýšená NAc DA může být motivující vlastností pro potkany zbavené Na. Výsledkem další podpory úlohy solených potravin jako možné látky (potraviny) zneužívání je „Hypotéza solené potravinové závislosti“, jak ji navrhli Cocores a Gold [.17]. V pilotní studii, aby se zjistilo, zda solené potraviny fungují jako mírný agonista opiátů, který řídí přejídání a přibývání na váze, zjistili, že skupina závislá na opiátech se během odběru opiátů zvýšila o 6.6%, což svědčí o silné preferenci solených potravin. Na základě této a další literatury [18] naznačují, že Salted Food může být návykovou látkou, která stimuluje opiáty a DA receptory v odměně a centru potěšení mozku. Alternativně mohou být preferencí, hladem, nutkáním a touhou po „chutných“ solených potravinách příznaky stažení opiátů a opiátového účinku slaných potravin. Jak slané potraviny, tak opioidní abstinence stimulují chuť k jídlu, mají za následek zvýšený příjem kalorií, přejídání a onemocnění související s obezitou.
Dopaminergní funkce mozku
Dopaminový D2 receptorový gen (DRD2)
Když synaptické, DA stimuluje receptory DA (D1 – D5), jednotlivci pociťují snížení stresu a pocity pohody [19]. Jak již bylo zmíněno dříve, mezokortikolimbická dopaminergní cesta zprostředkovává posílení nepřirozených odměn a přirozených odměn. Přirozené pohony jsou posíleny fyziologické pohony, jako je hlad a reprodukce, zatímco nepřirozené odměny zahrnují uspokojení získaných naučených potěšení, hedonické pocity, jako jsou pocity odvozené z drog, alkoholu, hazardních her a jiných rizikových chování [8,20,21].
Jedním z významných genů DA je gen DRD2, který je zodpovědný za syntézu receptorů DA D2 [22]. Alelická forma genu DRD2 (A1 versus A2) určuje počet receptorů na post-spojovacích místech a hypodopaminergní funkci [23,24]. Nedostatek DA receptorů predisponuje jednotlivce k tomu, aby vyhledávali jakoukoliv látku nebo chování, které stimuluje dopaminergní systém [25-27].
Gen DRD2 a DA jsou již dlouho spojovány s odměnou [28] navzdory kontroverzi [3,4]. Ačkoli je alka Taq1 A1 genu DRD2 spojena s mnoha neuropsychiatrickými poruchami a zpočátku s těžkým alkoholismem, je také spojena s jinými závislostmi na látkách a procesech, stejně jako s Tourettovým syndromem, s vysokou novinkou, která vyhledává chování, poruchou pozornosti s hyperaktivitou. (ADHD), au dětí a dospělých, s ko-morbidními antisociálními symptomy poruchy osobnosti [28].
I když se tento článek zaměří na drogy a potraviny, které jsou závislé na vzájemnosti, a na roli genetiky a funkce DA v závislostech, pro úplnost budeme stručně zkoumat náš koncept, který se týká genetických předchůdců vícenásobných závislostí. “Syndrom odškodnění” byl poprvé popsán v 1996 jako teoretický genetický prediktor kompulzivního, návykového a impulzivního chování s vědomím, že genetická varianta DRD2 A1 je spojena s tímto chováním.29-32]. RDS zahrnuje mechanismy potěšení nebo odměny, které jsou založeny na DA. Chování nebo stavy, které jsou důsledkem DA rezistence nebo deplece, jsou projevy RDS [30]. Nedostatek biochemické odměny jedince může být mírný, důsledek nadměrné shody nebo stresu nebo závažnější, což je důsledek deficitu DA založeného na genetickém složení. RDS nebo anti-odměnové dráhy pomáhají vysvětlit, jak mohou určité genetické anomálie vyvolat komplexní aberantní chování. Tam může být obyčejná neurobiology, neuro-obvody a neuroanatomy, pro množství psychiatrických poruch a rozmanitých závislostí. Je dobře známo, že zneužívání, alkohol, sex, jídlo, hazardní hry a agresivní vzrušení, většina pozitivních zesilovačů, způsobuje aktivaci a uvolňování neuronů v mozku a může snížit negativní pocity. Abnormální chuť je spojena s nízkou funkcí DA [33]. Zde je příklad toho, jak mohou být komplexní chování vytvářena specifickými genetickými předchůdci. Nedostatek například D2 receptorů je důsledkem toho, že A1 má variantu genu DRD2 [34] mohou predisponovat jednotlivce k vysokému riziku toužení, které může být uspokojeno vícenásobným návykovým, impulzivním a kompulzivním chováním. Tento nedostatek by mohl být zvýšen, pokud by jedinec měl jiný polymorfismus například v DAT genu, což by vedlo k nadměrnému odstranění DA ze synapsy. Kromě toho, užívání látek a chování v domácnosti také vyčerpává DA. RDS se tedy může projevit v těžkých nebo mírných formách, které jsou důsledkem biochemické neschopnosti získat odměnu z běžných každodenních činností. Ačkoli mnoho genů a polymorfismů předurčuje jedince k abnormální funkci DA, nosiče alely Taq1 A1 genu DRD2 postrádají dostatek DA receptorových míst pro dosažení adekvátní DA senzitivity. Tento deficit DA v místě odměny mozku může mít za následek nezdravé chutě a touhu. V podstatě hledají látky jako alkohol, opiáty, kokain, nikotin, glukózu a chování; dokonce i abnormálně agresivní chování, o němž je známo, že aktivuje dopaminergní cesty a způsobuje preferenční uvolňování DA v NAc. Tam je nyní důkaz, že spíše než NAc, přední cingulate kortex může být zapojený do operant, úsilí-založené rozhodnutí [1].35-37] a místo relapsu.
Poškození genu DRD2 nebo jiných genů receptoru DA, jako je DRD1 podílející se na homeostáze a tzv. Normální funkci mozku, by mohlo nakonec vést k neuropsychiatrickým poruchám, včetně abnormálního chování léků a potravin. Ukázalo se, že prenatální zneužívání drog u těhotných žen má hluboké účinky na neurochemický stav potomků. Mezi ně patří ethanol [38]; konopí [39]; heroin [40]; kokain [41]; a zneužívání drog obecně [42]. Novak et al. [43] poskytl silný důkaz, že abnormální vývoj striatálních neuronů je součástí patologie, která je základem hlavních psychiatrických onemocnění. Autoři identifikovali nedostatečně rozvinutou genovou síť (časně) u potkanů, kteří postrádají důležité dráhy striatálního receptoru (signalizace). Ve dvou postnatálních týdnech je síť regulována a nahrazena sítí zralých genů exprimujících geny striatálních specifických genů včetně receptorů DA D1 a D2 a poskytujících těmto neuronům jejich funkční identitu a fenotypové charakteristiky. Tento vývojový přepínač jak u krys, tak u člověka má potenciál být bodem náchylnosti k narušení růstu faktory životního prostředí, jako je nadměrná shluk v potravinách, jako je sůl, a zneužívání drog.
Dopaminový transportér (DAT)
DA transportér (také DA aktivní transportér, DAT, SLC6A3) je membránový protein, který pumpuje neurotransmiter DA ze synapsy zpět do cytosolu, z něhož další známé transportéry sekvestrují DA a norepinefrin do neuronových váčků pro pozdější skladování a následné uvolňování [44].
DAT protein je kódován genem umístěným na lidském chromozomu 5, který je dlouhý asi 64 kbp a sestává z 15 kódujícího exonu. Specificky je gen DAT (SLC6A3 nebo DAT1) lokalizován na chromozomu 5p15.3. Kromě toho existuje VNTR polymorfismus v 3 coding nekódující oblasti DAT1. Genetický polymorfismus v genu DAT, který ovlivňuje množství exprimovaného proteinu, je důkazem asociace a poruch souvisejících s DA a DAT [.45]. Je dobře známo, že DAT je primárním mechanismem, který vylučuje DA ze synapsí, s výjimkou prefrontálního kortexu, kde DA reuptake zahrnuje norepinefrin [46,47]. DAT ukončí DA signál odstraněním DA ze synaptické štěrbiny a uložením do okolních buněk. Důležité je, že několik aspektů odměny a poznání jsou funkce DA a DAT usnadňuje regulaci DA signalizace [48].
Je pozoruhodné, že DAT je integrální membránový protein a je považován za symporter a ko-transportér pohybující se DA ze synaptické štěrbiny přes membránu fosfolipidových buněk spojením jejího pohybu s pohybem iontů NaN dolů po elektrochemickém gradientu (usnadněná difúze) a do buňky.
Navíc funkce DAT vyžaduje sekvenční vazbu a společný transport dvou iontů Na a jednoho chloridového iontu s DA substrátem. Hnací silou pro DAT-zprostředkované DA reuptake je gradient koncentrace iontů generovaný plazmatickou membránou Na + / K + ATPase [49].
Sonders a kol. [50] hodnotila úlohu široce akceptovaného modelu pro funkci monoaminového transportéru. Zjistili, že normální monoaminová transportní funkce vyžaduje nastavená pravidla. Například ionty Na se musí vázat na extracelulární doménu transportéru dříve, než se může DA navázat. Jakmile se DA váže, protein prochází konformační změnou, která umožňuje jak Na tak DA, aby se navázaly na intracelulární straně membrány. Řada elektrofyziologických studií potvrdila, že DAT transportuje jednu molekulu neurotransmiteru přes membránu s jedním nebo dvěma ionty Na, jako jsou jiné monoaminové transportéry. Negativní nabité chloridové ionty jsou nutné, aby se zabránilo nahromadění kladného náboje. Tyto studie používaly radioaktivně značené DA a také ukázaly, že rychlost transportu a směr jsou zcela závislé na gradientu Na [51].
Vzhledem k tomu, že je dobře známo, že mnoho návykových látek způsobuje uvolnění neuronálních DA [52], DAT může mít v tomto smyslu určitou roli. Kvůli těsnému spojení membránového potenciálu a gradientu Na mohou změny v polaritě vyvolané aktivitou dramaticky ovlivnit rychlost transportu. Navíc může transportér přispět k uvolnění DA, když neuron depolarizuje [.53]. V podstatě, jak zdůraznil Vandenbergh et al. [54] DAT protein reguluje DA-zprostředkovanou neurotransmisi rychlou akumulací DA, která byla uvolněna do synapsy.
Topologie membrány DAT byla zpočátku teoretická, stanovená na základě analýzy hydrofobní sekvence a podobnosti s transportérem GABA. Počáteční předpověď Kilty et al. [55] velké extracelulární smyčky mezi třetí a čtvrtou z dvanácti transmembránových domén bylo potvrzeno Vaughanem a Kuharem [56] když používali proteázy, aby štěpily proteiny do menších fragmentů a glykosylace, která se vyskytuje pouze na extracelulárních smyčkách, aby ověřila většinu aspektů struktury DAT.
DAT byl nalezený v oblastech mozku kde tam je dopaminergic obvody, tyto oblasti zahrnují mezokortikální, mesolimbic, a nigrostriatal cesty [1].57]. Jádra, která tvoří tyto cesty, mají odlišné vzorce exprese. DAT nebyl detekován v žádné synaptické štěrbině, což naznačuje, že striatální reuptake DA probíhá mimo synaptické aktivní zóny poté, co se DA rozptýlila ze synaptické štěrbiny.
Dvě alely, 9 opakování (9R) a 10 opakování (10R) VNTR mohou zvýšit riziko RDS chování. Přítomnost přípravku 9R VNTR souvisí s alkoholismem a poruchou užívání látky. Bylo prokázáno, že zvyšuje transkripci proteinu DAT, což má za následek zvýšenou clearance synaptické DA, což vede ke snížení DA a DA aktivaci postsynaptických neuronů [58]. Tandemové repetice DAT byly spojeny s citlivostí odměny a vysokým rizikem poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) u dětí i dospělých [59,60]. 10-opakující se alela má malou, ale významnou souvislost se symptomy hyperaktivity-impulsivity (HI) [61].
Mapování odměn genů a RDS
Podpora impulsivní povahy jedinců s dopaminergními genovými variantami a dalšími neurotransmitery (např. DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABAB) je odvozen z řady důležitých studií, které ilustrují genetické riziko chování při hledání drog na základě asociačních a vazebných studií, které implikují tyto alely jako rizikové předchůdce, které mají vliv na mezokortikolimický systém (Tabulka 1). Naše laboratoř ve spolupráci se společností LifeGen, Inc. a společností Dominion Diagnostics, Inc. provádí výzkum zahrnující dvanáct vybraných středisek po celých Spojených státech, aby potvrdila vůbec první patentovaný genetický test pro stanovení genetického rizika pro RDS s názvem Genetic Addiction Risk Score (Genetická závislost na riziku). GARS).
Poděkování
Autoři oceňují odborný redakční příspěvek Margaret A. Madiganové a Paula J. Edge. Oceňujeme komentáře Erica R. Bravermana, Raquel Lohmannové, Joan Borstenové, BW Downse, Rogera L. Waiteho, Mary Hauserové, Johna Femina, Davida E Smitha a Thomase Simpatica. Marlene Oscar-Berman je příjemcem grantů od National Institutes of Health, NIAAA RO1-AA07112 a K05-AA00219 a Lékařské výzkumné služby amerického ministerstva pro záležitosti veteránů. Uznáváme také vstup kazuistky Karen Hurleyové, výkonné ředitelky Národního institutu studií holistické závislosti, North Miami Beach Florida. Tento článek byl podpořen Grand Prize Foundation NY z Nadace Life Extension Foundation.
Poznámky pod čarou
Jedná se o článek s otevřeným přístupem, který je distribuován podle podmínek licence Creative Commons Attribution License, která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci v jakémkoli médiu za předpokladu, že původní autor a zdroj budou připsány.
Střet zájmů Kenneth Blum, PhD., Je držitelem řady amerických a zahraničních patentů týkajících se diagnostiky a léčby RDS, na které byla udělena výlučná licence společnosti LifeGen, Inc. Lederach, PA. Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island, spolu s LifeGen, Inc., se aktivně podílejí na komerčním vývoji GARS. John Giordano je také partnerem v LifeGen, Inc. Neexistují žádné další střety zájmů a všichni autoři si přečetli a schválili rukopis.