Dvojité role dopaminu v hledání potravin a drog: paradox pohonu a odměny (2013)

. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2014 Může 1.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

Abstraktní

Otázka, zda (nebo do jaké míry) obezita odráží závislost na potravinách s vysokou energií, se často zužuje na otázku, zda přejídání těchto potravin způsobuje stejné dlouhodobé neuroadaptace, jaké jsou identifikovány s pozdními stádii závislosti. Stejného nebo snad většího zájmu je otázka, zda společné mozkové mechanismy zprostředkovávají získávání a rozvoj stravovacích a návykových návyků. První důkaz o této otázce je zakořeněn v raných studiích odměny za stimulaci mozku. Boční hypotalamická elektrická stimulace může být za určitých podmínek posílena a v jiných může motivovat ke krmení. Tato stimulace stejné oblasti mozku by měla být jak posilovací, tak i navozující hnací silou, je paradoxní; proč by zvíře mělo pracovat tak, aby vyvolalo stav podobný pohonu, jako je hlad? Toto je známo jako „paradox„ odměny za pohon “. Nahlédnutí do substrátů paradoxu odměny za pohon naznačuje odpověď na kontroverzní otázku, zda je dopaminový systém - systém„ po proudu “od stimulovaných vláken laterálního hypotalamu - kritičtěji se podílejí na „chtění“ nebo „líbení“ různých odměn, včetně jídla a návykových látek. To, že stejné mozkové obvody se podílejí na motivaci a posilování potravin i návykových drog, rozšiřuje argument pro společný mechanismus, který je základem nutkavého přejídání a nutkavého užívání drog.

Klíčová slova: Stravování, obezita, hledání drog, závislost, odměna, paradox

V posledních letech se diskuse o závislostech zaměřovaly spíše na jeho terminální stádia, kdy opakované vystavení léku změnilo mozek způsoby, které mohou měřit buněční biologové, elektrofyziologové a neuroimagery. V předchozích letech byla pozornost zaměřena na návykové účinky návykových látek; Jak návykové drogy unesly mozkové mechanismy motivace a odměny? Otázka, zda je obezita výsledky z závislost na potravě nás přivádí zpět k dřívější otázce, jaké mozkové mechanismy jsou zodpovědné za vývoj nutkavého hledání potravy pro návykové potraviny a drogy, což nás zase přivádí zpět k problému rozborů příspěvků k motivačnímu chování motivace a vyztužení ().

Důkazy naznačující společný základ pro obezitu a závislost jsou z velké části důkazem, který implikuje dopamin v mozku do návykových účinků jídla () a návykových látek (). Zatímco dopaminový systém je aktivován potravou () a podle nejvíce návykových drog (), zůstává debata o tom, zda je role dopaminu primárně role při posilování účinků potravin a drog nebo role při motivaci k jejich získání (-); v hovorovém vyjádření, je dopamin důležitější pro „laskavost“ odměny nebo „touhu“ odměny ()? Řada relevantních důkazů, která se v posledních letech obecně nebere v potaz, je důkazem jevu nazvaného „paradoxní odměna za pohonné hmoty“. Zde popisuji paradox a vztahuji ho k důkazu, že dopamin má společné role při kompulzivním vyhledávání potravin a nutkavých lécích - Hledání a otázka, která z rolí - motivace nebo posílení - závisí na dopaminovém systému.

Boční hypotalamická elektrická stimulace

U 1950ů byl laterální hypotalamus označen některými () a hladové centrum ostatními (). Elektrická stimulace této oblasti byla přínosná; během několika minut by taková stimulace mohla vyvolat nutkavé stisknutí páky rychlostí dosahující několika tisíc odpovědí za hodinu (). Zkušenost s takovou stimulací také stanovila podmíněnou motivaci k přístupu k páce a tato motivace by mohla být dostatečná k překonání bolestivého šlapání nohou (). Tato stimulace tedy sloužila jako bezpodmínečný posilovač, návykové „návykové“ návyky a také stimulační asociace, které zavedly páku reakce jako podmíněný stimulační stimul, který vyvolával přístup a manipulaci. Z prvních studií bylo vyvozeno, že se potkanům stimulace líbila a že se jim líbilo, že je chtěli více (); studie stimulace u lidských pacientů potvrdily, že taková stimulace byla příjemná ().

Stimulace tohoto regionu by také mohla motivovat chování. Počáteční práce Hess odhalila, že elektrická stimulace mozku může vyvolat nutkavé krmení, charakterizované jako „bulimie“ (). Po objevení odměny za stimulaci mozku () bylo brzy objeveno, že stimulace laterálního hypotalamu může vyvolat takové krmení i odměnu (). Ve skutečnosti může stimulace na místech odměňování vyvolat řadu biologicky primitivních chování, která jsou typická pro různé druhy, jako je stravování, pití, dravý útok a kopulace (). V mnoha ohledech jsou účinky stimulace podobné účinkům stavů přirozených pohonů () a účinky stimulace a nedostatku potravin jsou shrnuty (). To byl tedy paradoxem odměny za řízení (); proč by krysa měla stisknout páku, aby vyvolala stav jako hlad?

Střední průchodová vlákna předního mozku

Historicky byla první otázkou, která byla vyvolána paradoxem odměny za pohon, to, zda stejné nebo odlišné postranní hypothalamické substráty jsou zapojeny do dvou účinků stimulace. Nebyla to snadná možnost vyloučit, protože elektrická stimulace aktivuje různé neurotransmiterové systémy spíše bez rozdílu. Efektivní zóna stimulace má průměr asi milimetr (, ) a v této zóně má stimulace tendenci aktivovat jakákoli vlákna obklopující hrot elektrody. Vlákna různé velikosti a myelinace však mají různé charakteristiky excitability a stimulační parametry použité pro obě chování byly poněkud odlišné (, ). Zatímco jádro postranního hypotalamu bylo původně považováno za primární zdroj hladu a odměny, vlákna průchodu mají mnohem nižší prahové hodnoty aktivace než buněčná těla a jádro postranního hypotalamu je překonáno přes Vláknový systém 50 skládající se ze středního svazku předního mozku (, ). Původ, bezprostřední cíl a neurotransmiter přímo aktivované dráhy (nebo cest) pro odměnu za stimulaci mozku a stimulaci indukované krmení zůstávají neidentifikované, ale průchodová vlákna jsou jasně zapojena a bylo stanoveno několik jejich charakteristik. Substráty hnací a prospěšné účinky laterální hypothalamické stimulace mají velmi podobné vlastnosti.

Za prvé, anatomické mapování odhalilo, že laterální hypothalamický substrát pro odměnu za stimulaci mozku a pro stravování vyvolané stimulací má velmi podobné mediální-laterální a dorzálně-ventrální hranice a jsou uvnitř těchto hranic homogenní (, ). Navíc, zatímco pouze postranní hypotalamická část mediálního předního mozkového svazku byla původně identifikována s krmením a odměnou, stimulace více kaudálních projekcí svazku ve ventrální tegmentální oblasti může být také prospěšná (-) a vyvolat krmení (-). V rámci ventrální tegmentální oblasti se hranice účinných stimulačních míst těsně shodují s hranicemi skupin dopaminových buněk, které tvoří mezokortikoidní a nigrostriatální dopaminový systém (). Stimulace mozkového peduncle (ještě více kaudální větev středního svazku předního mozku) může také podporovat jak self-stimulace tak krmení (, ). Pokud tedy dva chování zprostředkují oddělené substráty, mají tyto substráty pozoruhodně podobné anatomické trajektorie a možná podobné dílčí komponenty.

Ačkoli nedovolují diferenciaci obsahu neurotransmiterů, psychofyzikální metody - hodnocení behaviorálních účinků systematických variací stimulačního vstupu - umožňují významný stupeň rozlišení mezi axonálními charakteristikami. Metody nejsou široce diskutovány v literatuře závislostí nebo krmení.

Nejprve byla použita „párová-pulsní“ stimulace k odhadu refrakterních period a vodivých rychlostí vláken „prvního stupně“ (populace vláken, které jsou závislé na odměně a krmení, které jsou přímo aktivovány přiváděným proudem na špičce elektrody. ). Metoda pro odhad refrakterních period - doba potřebná k nabití neuronální membrány po depolarizaci akčního potenciálu - je založena na metodě používané elektrofyziology studujícími jednotlivé neurony. I když v praxi existuje několik jemností, metoda je v zásadě velmi jednoduchá. Při studiu jednotlivých neuronů člověk jednoduše stimuluje neuron dvakrát a mění interval mezi první a druhou stimulací, aby nalezl minimální interval, který stále umožňuje buňce reagovat na druhou stimulaci. Pokud druhá stimulace následuje první příliš rychle, neuron se nebude zotavovat z účinků prvního včas, aby reagoval na druhý. Pokud druhý puls přijde dostatečně pozdě, neuron se bude dostatečně zotavovat z palby způsobené prvním pulzem, aby znovu vystřelil v reakci na druhý. Minimální interval mezi impulsy pro získání odezvy na oba impulzy definuje „refrakterní periodu“ stimulovaného axonu.

Aby se dosáhlo behaviorálních reakcí na mírné úrovně elektrické stimulace, musí být stimulováno více než vlákno a musí být podán více než jeden stimulační impuls; vyšší úrovně stimulace se dostanou k dosažení mnoha vláken kolem elektrody a pro aktivaci těchto několikrát je zapotřebí „vlaků“ opakovaných stimulačních pulzů. V samostimulačních studiích se tradičně podávají stimulační vlaky 0.5 sekund; ve stimulačně indukovaných studiích krmení jsou uvedeny stimulační vlaky 20 nebo 30 sekund. Každý impuls ve vlaku obvykle trvá pouze 0.1 msec: dostatečně dlouhý na to, aby aktivoval blízké neurony jednou, ale ne dost dlouho na to, aby se zotavili a vystřelili podruhé během stejného pulzu. Impulzy jsou obvykle dány při frekvencích 25 – 100 Hz, takže i v půlsekundové stimulační soustavě jsou desítky opakovaných pulzů. Jednoduchý sled stimulačních pulzů je znázorněn v Obrázek 1A.

Obr. 1 

Ilustrace metod a dat z experimentů refrakterního období. A Na obr. 1 je znázorněno rozestupy pulzů v jednom impulzním stimulačním sledu s devíti zobrazenými pulzy. Typičtější příklad behaviorální stimulace by zahrnoval 25 pulsy ...

Pro stanovení refrakterních období neuronů v prvním stadiu, vlaky spárováno pulzy (Obr. 1B), spíše než vlaky jednotlivých pulzů (Obr. 1A). První impuls v každém páru se nazývá „C“ nebo „kondicionační“ impuls; druhý impuls v každém páru se nazývá „T“ nebo „testovací“ impuls (Obr. 1C). Pokud jsou C-pulzy sledovány příliš těsně svými příslušnými T-pulzy, T-pulzy budou neúčinné a zvíře bude reagovat, jako by dostalo pouze C-pulzy. Pokud je interval mezi C- a T-pulsy dostatečně prodloužen, T-puls se stane účinným a zvíře, které dostane větší odměnu, bude reagovat důrazněji. Protože populace neuronů prvního stádia má řadu refrakterních periody, behaviorální reakce na stimulaci začíná, když CT interval dosáhne refrakterní periody nejrychlejších relevantních vláken, a zlepšuje se, jak jsou intervaly CT prodlužovány, dokud nepřekročí refrakterní periodu nejpomalejší vlákna (Obr. 1D). Tato metoda nám tedy poskytuje charakteristiku refrakterní periody populace nebo populací neuronů prvního stádia pro dané chování.

Jak ukazuje tato metoda, absolutní refrakterní periody pro vlákna zprostředkující odměnu za stimulaci laterální hypotalamické mozkové stimulace se pohybují od přibližně 0.4 do přibližně 1.2 msec (-). Absolutní refrakterní periody pro stimulaci indukované krmení jsou také v tomto rozmezí (, ). Nejenže jsou refrakterní rozsahy období pro dvě populace podobné; obě distribuce mají podobnou anomálii: v každém případě nevykazují žádné zlepšení chování, když se intervaly CT mezi 0.6 a 0.7 msec (, ). To naznačuje, že přispívají dvě subpopulace vláken každý chování: malá subpopulace velmi rychlých vláken (refrakterní periody sahající od 0.4 do 0.6 msec) a větší subpopulace pomalejších vláken (refrakterní periody sahající od 0.7 do 1.2 ms nebo možná o něco delší). Je obtížné si představit, že různé populace zprostředkovávají odměny a stimulační účinky stimulace, když jsou profily refrakterního období tak podobné, každá s diskontinuitou mezi 0.6 a 0.7 msec.

Dalším důkazem společného substrátu pro stimulační a odměňující účinky stimulace je to, že stimulace na místech jinde podél středního svazku předního mozku může také vyvolat obě krmení (-, , ) a odměna (, -). Distribuce refrakterního období pro odměnu a stimulaci indukované krmení jsou stejné, ať už jsou stimulační elektrody na ventrálním tegmentalu nebo laterální hypothalamické úrovni mediálního předního mozkového svazku (). To silně naznačuje, že za obě chování jsou zodpovědná stejná dvě subpopulace vláken průchodu.

Dále, jakmile byla částečně identifikována trajektorie vláken zprostředkujících stimulační účinek, je možné stanovit a porovnat vodivé rychlosti vláken prvního stádia pro obě chování (). Metoda pro odhad vodivých rychlostí je podobná jako pro odhad refrakterních period, ale v tomto případě jsou C-pulzy dodávány na jednom stimulačním místě podél vláknité cesty (např. Laterální hypotalamus) a T-pulzy jsou dodávány na jiném (např. ventrální tegmentální oblast). To vyžaduje stimulační elektrody, které jsou vyrovnány pro depolarizaci stejných axonů ve dvou bodech po jejich délce (). Když se zjistí, že pár elektrod je optimálně vyrovnán podél vláken za úplatu, ukáže se, že jsou optimálně vyrovnány podél vláken pro stimulaci indukované napájení (). Zde, když jsou uvedeny párové impulsy, musí být před tím, než budou T-impulzy účinné, delší interval mezi C-impulzy a T-impulzy. Je tomu tak proto, že kromě času na zotavení z ohnivzdornosti musí být ponechán čas na vedení akčního potenciálu z jedné elektrodové špičky na druhou (, ). Odečtením refrakterní periody (stanovené stimulací jedné elektrody) od kritického intervalu CT u pulzů daných na různých elektrodách můžeme odhadnout rozsah vodivých časů a odvodit rozsah vodivých rychlostí pro populaci vláken prvního stupně. Studie používající tuto metodu ukázaly, že vlákna pro stimulaci indukovanou odměnu mají stejné nebo velmi podobné rychlosti vedení jako vlákna pro stimulaci indukované krmení (). Paradox hnací odměny tedy není snadno vyřešen na základě hranic, refrakterních period, vodivých rychlostí nebo dráhy vedení substrátů pro odměňující a indukující hnací účinky laterální hypotalamické elektrické stimulace; spíše se zdá, že mechanismus hnacích účinků vyvolaný mediální stimulací předního mozkového svazku je stejný nebo pozoruhodně podobný mechanismu pro zesílení účinků stimulace.

Farmakologické důkazy dále navrhují společný substrát pro odměnu za stimulaci mozku a stimulaci vyvolané krmení; tento důkaz naznačuje společné zapojení dopaminových neuronů, neuronů, které nemají refrakterní periodu a charakteristiku vodivosti vláken prvního stádia svazku předního mozku, ale pravděpodobně jsou to vlákna druhého stádia nebo třetího stádia za přímo aktivovanými vlákny. Zaprvé, stimulace vyvolaná výživa a laterální hypothalamická mozková stimulační odměna jsou každá oslabena antagonisty dopaminu (-). Kromě toho je každý usnadněn ventrálními tegmentálními injekcemi morfinu (, ) a opioidní agonisté mu a delta (, ) které aktivují dopaminový systém (). Podobně jsou obě usnadněny delta-9 tetrahydrokanabinolem (-). Zatímco amfetamin je anorexigenní droga, dokonce potencuje aspekty stimulace indukovaného krmení () a odměnu za stimulaci mozku (), zejména pokud je mikroinjektován do nucleus accumbens (, ).

Interakce s dopaminovým systémem

Jak interagují vlákna první fáze odměny za stimulaci mozku s dopaminovým systémem? Jiná dvouelektrodová stimulační studie naznačuje, že vlákna prvního stadia vyčnívají kaudálně od někde rostrálního k laterálnímu hypotalamu, směrem k nebo skrz ventrální tegmentální oblast, kde dopaminový systém pochází. Stimulace se opět aplikuje pomocí dvou elektrod uspořádaných tak, aby ovlivňovaly stejná vlákna v různých bodech po jejich délce, ale v tomto případě se jedna z elektrod používá jako katoda (vstřikování kladných kationtů) k lokální depolarizaci axonů na špičce elektrody a druhá je používá se jako anoda (shromažďování kationtů) k hyperpolarizaci stejných axonů v jiném bodě podél jejich délky. Protože nervový impuls zahrnuje pohyb dolů axonem zóny fázové depolarizace, impuls selže, pokud vstoupí do zóny hyperpolarizace. Když anodová stimulace blokuje behaviorální účinky katodové stimulace, znamená to, že anoda je mezi katodou a nervovým terminálem. Přepínáním katodové stimulace a anodické blokády mezi dvěma elektrodovými místy a určením, která konfigurace je behaviorálně účinná, můžeme určit směr vedení vláken prvního stupně. Tento test ukazuje, že většina stimulovaných vláken vede odměny ve směru rostral-caudal směrem k ventrální tegmentální oblasti (). Zatímco původ nebo původ systému musí být ještě stanoven, je jednou hypotézou, že sestupná vlákna prvního stupně končí ve ventrální tegmentální oblasti a tam dochází k synapování dopaminergních buněk (); další hypotéza je, že vlákna prvního stupně procházejí ventrální tegmentální oblastí a končí v pedunculopontinovém tegmentálním jádru, které se vrací zpět do dopaminových buněk (). Ať tak či onak, velké množství důkazů naznačuje, že stejné nebo velmi podobné subpopulace středních vláken předního mozku svazku () přinášejí jak prospěšné účinky, tak také hnací účinky laterální hypotalamické stimulace kaudálně směrem k ventrální tegmentální oblasti, a že dopaminové neurony ventrální tegmentální oblasti jsou kritickou vazbou v konečné společné cestě pro oba stimulační účinky.

Drogem indukované krmení a odměna

Paradox pohonu a odměny není jedinečný pro studie chování vyvolané elektrickou stimulací; další příklad zahrnuje chování vyvolané mikroinjekcemi léčiv. Například potkani budou při podávání mikroinjekcí morfinu tlačit pákou nebo nosem, ) nebo endogenní mu opioidní endomorfin () do ventrální tegmentální oblasti; také se naučí samopravovat selektivní opioidy mu a delta DAMGO a DPDPE do této oblasti mozku (). Opioidy mu a delta se odměňují úměrně svým schopnostem aktivovat dopaminový systém; mu opioidy jsou při aktivaci dopaminového systému více než 100krát účinnější než delta opioidy () a podobně jsou více než 100krát účinnější než odměny (). Takže opioidy mu a delta mají odměnující účinky přičítané aktivaci (nebo spíše disinhibici []) původu mezokortikoidického dopaminového systému. Přímé injekce opioidů do ventrální tegmentální oblasti také stimulují krmení saturovaných krys a zvyšují hladové. Krmení je indukováno ventrálními tegmentálními injekcemi buď morfinu (-) nebo opioidy mu nebo delta (, ). Stejně jako v případě jejich odměňujících účinků je mu opioid DAMGO 100 nebo vícekrát účinnější než stimulátor krmení delta opioid DPDPD (). Odměnu a krmení lze tedy opět stimulovat manipulací s běžným místem mozku, v tomto případě s použitím léků, které jsou mnohem aktivnější než elektrická stimulace pro aktivaci specifických nervových prvků.

Další příklad zahrnuje agonisty neurotransmiteru GABA. Mikroinjekce GABA nebo GABAA agonista muscimol do kaudalu, ale ne rostrální část ventrální tegmentální oblasti, vyvolává krmení u nasátých zvířat (). Obdobně se vyplatí injekce muscimolu do kaudálního, ale ne rostrálního ventrálního tegmentálního prostoru (). GABAA antagonisté jsou také odměňující () a způsobují zvýšení dopaminu v jádře accumbens (); v tomto případě je účinné místo injekce rostral a ne ocasní ventrální tegmentální oblast, navrhující protichůdné rostrální a kaudální GABAergické systémy. Krmení dosud nebylo zkoumáno s GABA-A antagonisty v těchto regionech.

Konečně systémové kanabinoidy () a kanabinoidy mikroinjektované do ventrální tegmentální oblasti () posilují samy o sobě a systémové kanabinoidy také zesilují krmení vyvolané laterální hypotalamickou elektrickou stimulací (). Znovu najdeme injekce, které jsou prospěšné i motivační pro krmení. Znovu je zapojen mezokortikoidní dopaminový systém; v tomto případě jsou kanabinoidy účinné (přinejmenším odměny) ve ventrální tegmentální oblasti, kde interagují se vstupy do dopaminového systému a vedou k jeho aktivaci (, ).

Výše uvedené studie naznačují sestupný systém ve středním svazku předních mozků v jin a jang motivace: motivace k akci slibem odměny dříve, než byla získána, a posílení nedávných reakcí a stimulačních asociací včasným přijetím odměna, jednou získaná. Tento systém kaudálně promítá z postranního hypotalamu do dopaminového systému - pravděpodobně na něj nebo na vstupech - což hraje významnou (i když možná není nutnou), )), role ve vyjádření obou těchto motivací () a toto posílení ().

Hypotéza

Jak může být dopaminový systém, systém zapojený do návykových návyků konzumace drogově závislých na návykových látkách, zapojen do předcházející motivace k získání těchto odměn? Nejviditelnější možností je, že různé dopaminové subsystémy mohou tyto různé funkce udržovat. To, že subsystémy mohou sloužit různým funkcím, je nejprve navrženo nominální diferenciací nigrostriatálních, mezolimbických a mezokortikálních systémů a subsystémů v nich. Nigrostriatální systém je tradičně spojován se zahájením pohybu, zatímco mezolimbický systém je tradičně spojován s odměnou (, ) a motivační () funkce (ale viz []). Mezokortikální systém je také zapojen do funkce odměn (-). Ventromediální (shell), ventrolaterální (jádro) a dorzální striatum - hlavní dopaminová koncová pole - reagují odlišně na různé druhy odměn a prediktory odměn (-). To, že různé subsystémy mohou sloužit různým funkcím, je dále naznačeno skutečností, že existují dvě obecné třídy dopaminového receptoru (D1 a D2) a dvě striatální výstupní cesty (přímé a nepřímé), které je selektivně vyjadřují. Další zajímavou možností je však to, že stejné dopaminové neurony by mohly podchytit různé stavy pomocí různých neuronálních signálních vzorců. Snad nejzajímavějším rozlišením zájmu je rozlišení mezi dvěma stavy aktivity dopaminových neuronů: tonickým kardiostimulátorem a fázovým stavem roztržení ().

Je to fázový stav roztržení dopaminových neuronů, který má dočasnou věrnost, aby signalizoval příchod odměn nebo prediktorů odměn (). Když jsou detekovány odměny nebo prediktory odměny, dopaminové neurony praskly s krátkou latencí. Protože neurony dopaminu reagují na odměny samy pouze tehdy, když jsou neočekávané a posouvají svou odpověď na prediktory, jakmile je predikce ustavena, je časté vidět odměnu a predikci odměny považovanou za nezávislé události (). Alternativním pohledem je, že prediktor odměny se díky Pavlovianovu kondici stává podmíněným posilovačem a podmíněnou součástí čisté odměny (): skutečně, že se stává hlavní hranou odměny (, ). Je to návykový efekt odměn - ať už jsou to nepodmíněné nebo podmíněné odměny (prediktory odměn) - to vyžaduje krátkodobé, fázové dodání závislé na odezvě. Odměny doručené ihned po odpovědi jsou mnohem účinnější než odměny doručené o jednu sekundu později; dopad odměny se rozkládá hyperbolicky jako funkce zpoždění po reakci, která si ho vydobyla (). Je známo, že fázová aktivace dopaminového systému je vyvolána dvěma excitačními vstupy: glutamát () a acetylcholin (). Každý z nich se podílí na odměňujících účincích získaného kokainu: glutamatergický a cholinergní vstup do dopaminového systému jsou spouštěny očekáváním odměny za kokain a každý z těchto vstupů přispívá k čistému odměnujícímu účinku samotného kokainu (, ).

Na druhé straně jsou to pomalé změny tonického kardiostimulátoru při dopaminových neuronech a změny extracelulární koncentrace dopaminu, které je doprovázejí a které jsou s větší pravděpodobností spojeny se změnami motivačního stavu, které doprovázejí touhu po jídle nebo drogách. Na rozdíl od posílení, motivační státy nezávisí na krátkém zpoždění a načasování závislém na reakci. Motivační stavy se mohou budovat postupně a mohou být udržovány po dlouhou dobu, a tyto časové charakteristiky s největší pravděpodobností odrážejí pomalé změny v rychlosti vypouštění stimulátorových neuronů a zpomalení změn v extracelulárních hladinách dopaminu. Motivační účinky zvyšování hladin dopaminu () jsou možná nejlépe ilustrovány v paradigmatu opětovného zavedení reakce na vlastní podávání potravin a drog (), kde zvířata, která prošla vyhynulým výcvikem, mohou být provokována mírným stresem v nohou, základním nátěrem na potraviny nebo drogy nebo smyslovými narážkami spojenými s potravinami nebo drogami, aby se obnovilo vyhledávání potravin nebo drog. Každá z těchto provokací - footshock stress (), potraviny () nebo drogy () zápalka a jídlo- () nebo drogy- (, , ) související podněty - zvyšují hladiny extracelulárního dopaminu na minuty nebo desítky minut. Změny v pacemakerovém odpalování dopaminergních neuronů jsou tedy pravděpodobně korelací motivace iniciovat naučené odpovědi na potraviny nebo návykové drogy.

I když vysvětlení paradoxu drive-odměna zůstávají nepotvrzené, výše uvedené studie silně naznačují, že funkce drive and odměny jsou zprostředkovány společným systémem sestupných mediálních předních mozkových vláken, který přímo nebo nepřímo aktivuje dopaminové systémy midbrain. Nejjednodušší hypotéza spočívá v tom, že dopamin plní obecnou funkci vzrušení, která je nezbytná jak pro pohon, tak pro posílení. To je v souladu se skutečností, že extracelulární dopamin je nezbytný pro veškeré chování, což potvrzuje akineze zvířat s téměř úplným vyčerpáním dopaminu (). Zvýšení extracelulárních hladin dopaminu nezávislé na reakci (spojené se zvýšeným tonickým vypalováním dopaminového systému) způsobuje zvýšení obecné pohybové aktivity, snad jednoduše zvýšením významu nových a podmíněných podnětů, které vyvolávají Pavlovianovy vyšetřovací a naučené instrumentální odpovědi (-). Z tohoto pohledu je zvýšení hladin tonického dopaminu vyvolané podněty na predikci jídla nebo léčiva častým korelátem subjektivních chtivostí nebo „touh.“ Závislé zvyšování momentálních hladin dopaminu spojené s fázovým odpalováním známky dopaminu v stimulu a přidružení odpovědí, pravděpodobně posílením konsolidace stále aktivní stopy, která zprostředkovává krátkodobou paměť těchto přidružení (, ). I když tento pohled tvrdí, že mimobuněčné fluktuace dopaminu zprostředkovávají jak hnací, tak zesílení účinky, platí, že zesílení je primární; pouze poté, co byl pohled na jídlo nebo páka odezvy spojena s posilujícími účinky této potraviny nebo návykové drogy, se jídlo nebo páka stane motivačním motivačním stimulem, který může sám stimulovat touhu a vyvolávat přístup. Tady se hovoří o tom, že právě včerejší posilující účinky určité potraviny nebo drogy vytvářejí dnešní touhu po dané potravě nebo drogě.

Závěrečné komentáře

Nejedná se pouze o to, aby se přejídání potravin s vysokou energií stalo nutkavým a aby se udržovalo v tvář negativním důsledkům, které naznačují, že přejídání nabývá vlastností závislosti. Je obtížné si představit, jak by přirozený výběr vedl k samostatnému mechanismu závislosti, když obohacené zdroje drog a schopnost kouřit nebo vstřikovat je ve vysoké koncentraci jsou relativně nedávnými událostmi v naší evoluční historii. Shánění potravy a hledání potravy vyžaduje stejné koordinované pohyby, a proto jejich mechanismy sdílejí konečnou společnou cestu. Každý z nich je spojen se subjektivními touhami a každý z nich podléhá momentální sytosti. Každý zahrnuje obvody předního mozku, které významně přispívá k motivaci i posílení, obvody silně zapojené do vytváření kompulzivních instrumentálních návyků (, -). I když existuje velký zájem o to, co se můžeme dozvědět o obezitě ze studií závislostí (), bude také zajímavé vidět, co se můžeme dozvědět o závislosti ze studií obezity a příjmu potravy. Například hypothalamické neurony orexin / hypocretin navrhly roli při krmení () a odměna () a je známo, že odměna za stimulaci mozku (), jako odměna za jídlo () mohou být modulovány leptinem periferního saturačního hormonu. Nové optogenetické metody () umožňují mnohem selektivnější aktivaci motivačních obvodů než elektrická stimulace a doufáme, že tyto metody mohou zlepšit naše chápání nutkavého užívání drog a nutkavého přejídání a vyřešení paradoxu odměny za pohon.

Poděkování

Příprava tohoto rukopisu byla ve formě platu podpořena programem intramurálního výzkumu, Národním ústavem pro zneužívání drog, Národními zdravotnickými instituty.

Poznámky pod čarou

 

Zveřejňování finančních informací

Autor nehlásí žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů.

 

 

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.

 

Reference

1. Berridge KC, Robinson TE. Parsování odměny. Trendy Neurosci. 2003; 26: 507 – 513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neurolepticky vyvolaná „anhedonie“ u potkanů: pimozid blokuje odměnu za kvalitu jídla. Věda. 1978; 201: 262 – 264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Zvýšený tlak páky na amfetamin po pimozidu u potkanů: důsledky pro dopaminovou teorii odměny. Věda. 1975; 187: 547 – 549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Odměna za jídlo a kokain zvyšují extracelulární dopamin v nucleus accumbens, měřeno mikrodialýzou. Life Sci. 1988; 42: 1705 – 1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Drogy zneužívané lidmi preferenčně zvyšují koncentrace synaptického dopaminu v mezolimbickém systému volně se pohybujících potkanů. Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
6. Wise RA. Neurobiologie touhy: implikace pro pochopení a léčbu závislosti. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118 – 132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Motivační pohledy na výztuž: důsledky pro pochopení behaviorálních funkcí jádra accumbens dopamine. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
8. Wise RA. Pohon, pobídka a posílení: předchůdci a důsledky motivace. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 159 – 195. [PubMed]
9. Berridge KC. Debata o roli dopaminu v odměně: důvod pro motivaci. Psychofarmakologie (Berl) 2007; 191: 391 – 431. [PubMed]
10. Olds J. Potěšení se soustředí v mozku. Sci Amer. 1956; 195: 105 – 116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Lokalizace „krmného centra“ v hypotalamu krysy. Proc Soc Exp Biol Med. 1951; 77: 323 – 324. [PubMed]
12. Olds J. Self-stimulace mozku. Věda. 1958; 127: 315 – 324. [PubMed]
13. Heath RG. Radost a mozková aktivita u člověka. J Nerv Ment Dis. 1972; 154: 3 – 18. [PubMed]
14. Hess WR. Funkční organizace diencephalonu. New York: Grune & Stratton; 1957.
15. Olds J, Milner PM. Pozitivní posílení vyvolané elektrickou stimulací oblasti septa a dalších oblastí mozku potkana. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Identické systémy „krmení“ a „odměňování“ v laterálním hypotalamu potkanů. Věda. 1962; 135: 374 – 375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Biologická teorie zesílení. Psychol Rev. 1967; 74: 81 – 109. [PubMed]
18. Wise RA. Boční hypotalamická elektrická stimulace: způsobuje hlad zvířatům? Brain Res. 1974; 67: 187 – 209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Síla elektrické stimulace laterálního hypotalamu, deprivace jídla a tolerance chininu v potravě. J Comp Physiol Psychol. 1964; 58: 55 – 62. [PubMed]
20. Wise RA. Psychomotorické stimulační vlastnosti návykových látek. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 228 – 234. [PubMed]
21. Wise RA. Šíření proudu z monopolární stimulace laterálního hypotalamu. Amer J Physiol. 1972; 223: 545 – 548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Vztah mezi vzdáleností a odměnou pro stimulaci mozku. Behav Brain Res. 1984; 14: 85 – 89. [PubMed]
23. Huston JP. Vztah mezi motivační a odměňující stimulací laterálního hypotalamu. Physiol Behav. 1971; 6: 711 – 716. [PubMed]
24. Míč GG. Hypotalamická sebep stimulace a krmení: Různé časové funkce. Physiol Behav. 1970; 5: 1343 – 1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. Mediální svazek krys předního mozku. I. Obecný úvod. J Comp Neurol. 1982; 206: 49 – 81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. Mediální svazek krys předního mozku. II. Autoradiografické studium topografie hlavních sestupných a vzestupných složek. J Comp Neurol. 1982; 206: 82 – 108. [PubMed]
27. Wise RA. Individuální rozdíly v účincích hypotalamické stimulace: role stimulačního lokusu. Physiol Behav. 1971; 6: 569 – 572. [PubMed]
28. Gratton A, Wise RA. Odměna za stimulaci mozku v laterálním hypothalamickém svazku předního mozku: mapování hranic a homogenita. Brain Res. 1983; 274: 25 – 30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Brainstem cesty odměny. J Comp Physiol Psychol. 1969; 68: 22 – 30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. Intracraniální samostimulace ve vztahu k vzestupným dopaminergním systémům středního mozku: studie mapování pohyblivých elektrod. Brain Res. 1980; 185: 1 – 15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine a mesencefální substráty samostimulace. Brain Res. 1985; 359: 246 – 259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Útok, stravování, pití a nahlodání vyvolané elektrickou stimulací mezencefalonu a ponků. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 200 – 212. [PubMed]
33. Gratton A, Wise RA. Porovnání konektivity a vodivých rychlostí pro mediální svazky vláken předního mozku, které podporují stimulaci indukované krmení a odměnu za stimulaci mozku. Brain Res. 1988; 438: 264 – 270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Bilaterální léze tegmentálního jádra pedunculopontinu ovlivňují krmení elektrickou stimulací ventrální tegmentální oblasti. Acta Neurobiol Exp. 1995; 55: 201 – 206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. Vláknové dráhy spojené s mozkovou autostimulací u potkanů: retrográdní a anterográdní sledovací studie. Behav Brain Res. 1982; 6: 167 – 184. [PubMed]
36. Míč GG, Micco DJ, Berntson GG. Cerebelární stimulace u potkanů: komplexní orální chování vázané na stimulaci a vlastní stimulace. Physiol Behav. 1974; 13: 123 – 127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Absolutní refrakterní periody samostimulačních neuronů. Physiol Behav. 1979; 22: 911 – 919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Refrakterní periody neuronů zprostředkujících stimulaci vyvolanou stravou a odměnou za stimulaci mozku: Měření intervalového měřítka a testy modelu neurální integrace. Behav Neurosci. 1983; 97: 416 – 432. [PubMed]
39. Gratton A, Wise RA. Hypotalamický odměnový mechanismus: dvě populace vláken prvního stupně s cholinergní složkou. Věda. 1985; 227: 545 – 548. [PubMed]
40. Gratton A, Wise RA. Porovnání refrakterních období pro mediální svazky vláken předního mozku podchycující stimulaci indukované krmení a odměnu za stimulaci mozku: psychofyzikální studie. Brain Res. 1988; 438: 256 – 263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Medulární mechanismus pro stravovací a pečovatelské chování u kočky. Exp Neurol. 1974; 44: 255 – 265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Absolutní a relativní refrakterní periody substituované pro laterální hypothalamickou a ventrální midbrainovou samostimulaci. Physiol Behav. 1982; 28: 125 – 132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Behaviorálně odvozená měření kondukční rychlosti v substrátu pro odměňování mediální stimulace svazku předního mozku. Brain Res. 1982; 237: 107 – 119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Substrát pro odměnu za stimulaci mozku v laterální preoptické oblasti: III. Spojení s laterální hypotalamickou oblastí. Behav Neurosci. 2001; 115: 900 – 909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Behaviorální metody pro odvození anatomické vazby mezi odměňovanými mozkovými stimulačními místy. J Comp Physiol Psychol. 1980; 94: 227 – 237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Přerušení mozku stimulované výživy blokádou dopaminového receptoru. Příroda. 1975; 258: 750 – 751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Účinky pimozidu a naloxonu na latenci při jídle vyvolaném hypotalamem. Brain Res. 1986; 375: 329 – 337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Extinkce vyvolaná pimozidy u potkanů: Kontrola stimulace odpovědi vylučuje motorický deficit. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 11: 71 – 75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neurolepticky indukovaný atenuace odměny za stimulaci mozku u potkanů. J Comp Physiol Psychol. 1978; 92: 661 – 671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. Pimozidem vyvolaná extinkce intrakraniální autostimulace: vzorce odpovědí vylučují motorické nebo výkonové deficity. Brain Res. 1976; 103: 377 – 380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Blokuje pimozid posilující účinek stimulace mozku? Pharmacol Biochem Behav. 1982; 17: 769 – 781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Separace inhibičních a stimulačních účinků morfinu na samostimulační chování pomocí intracerebrálních mikroinjekcí. Eur J Pharmacol. 1976; 36: 443 – 446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Opačné účinky ventrálních tegmentálních a periaquedukčních injekcí šedého morfinu na postranní hypothalamickou stimulaci indukovanou výživou. Brain Res. 1986; 399: 24 – 32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Podtypy opioidních receptorů spojené s ventrálním tegmentálním usnadněním odměny za stimulaci laterální hypothalamické mozku. Brain Res. 1987; 423: 34 – 38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Podtypy opioidních receptorů spojené s ventrální tegmentální facilitací a periaqueductální šedou inhibicí krmení. Brain Res. 1987; 423: 39 – 44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferenciální zapojení ventrálních tegmentálních mu, delta a kappa opioidních receptorů do modulace bazálního mezolimbického uvolňování dopaminu: mikrodialyzační studie in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236 – 1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Milling C, Cohen D, et al. Usnadnění odměny za stimulaci mozku pomocí D9-tetrahydrokanabinol. Psychofarmakologie (Berl) 1988; 96: 142 – 144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. Usnadňující účinek delta 9-tetrahydrokanabinolu na hypothalamicky indukované krmení. Psychofarmakologie (Berl) 1991; 103: 172 – 176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Self-stimulace a mechanismy odměňování za léky. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 192 – 198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Souběžné pomocné a inhibiční účinky amfetaminu na stimulaci vyvolané stravování. Brain Res. 1988; 459: 356 – 360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozide a amfetamin mají opačné účinky na funkci sčítání odměn. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 73 – 77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. Účinky jádra accumbens amfetamin na laterální hypothalamickou stimulaci mozku. Výzkum mozku. 1988; 459: 361 – 368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Usnadnění krmení pomocí jádra accumbens injekce amfetaminu: měření latence a rychlosti. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 769 – 772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Důkaz implikující sestupná vlákna v sebe-stimulaci středního předního mozkového svazku. J Neurosci. 1986; 6: 919 – 929. [PubMed]
65. Wise RA. Ano, ale!… Odpověď na Arbuthnotta. Trendy Neurosci. 1980; 3: 200.
66. Yeomans JS. Buňky a axony zprostředkující mediální odměnu předního mozku. In: Hoebel BG, Novin D, editoři. Neurální základ krmení a odměn. Brunswick, ME: Haer Institute; 1982. str. 405 – 417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Portrét substrátu pro samostimulaci. Psychol Rev. 1981; 88: 228 – 273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Wise RA. Intrakraniální podání morfinu do ventrální tegmentální oblasti u potkanů. Life Sci. 1981; 28: 551 – 555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Samostatné podávání malého množství morfinu skleněnými mikropipetami do ventrální tegmentální oblasti krysy. Neurofarmakologie. 1989; 28: 1017 – 1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Odměny a psychomotorické stimulační účinky endomorfinu-1: Přední zadní rozdíly uvnitř ventrální tegmentální oblasti a nedostatek účinku na nucleus accumbens. J Neurosci. 2002; 22: 7225 – 7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Samostatné podávání morfinu, DAMGO a DPDPE do ventrální tegmentální oblasti potkanů. J Neurosci. 1994; 14: 1978 – 1984. [PubMed]
72. Johnson SW, North RA. Opioidy excitují dopaminové neurony hyperpolarizací lokálních interneuronů. J Neurosci. 1992; 12: 483 – 488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Zvýšený příjem potravy po opioidních mikroinjekcích do jádra accumbens a ventrální tegmentální oblasti potkana. Brain Res. 1986; 397: 214 – 224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Chronické systémové podávání amfetaminu zvyšuje příjem potravy morfinu, ale ne U50-488H, mikroinjekovaným do ventrální tegmentální oblasti u potkanů. Brain Res. 1990; 527: 254 – 258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Ventrální tegmentální injekce morfinu, ale nikoli U-50,488H, zvyšují krmení potkanů ​​bez potravy. Brain Res. 1993; 632: 68 – 73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Infuze látky P, neurotensinu a enkefalinu do ventrální oblasti tegmentální oblasti: rozdílné účinky na chování při krmení. Neurovědy. 1986; 18: 659 – 669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Ventrální tegmentální injekce selektivního μ nebo opioidu zvyšují krmení potkanů ​​bez potravy. Brain Res. 1995; 673: 304 – 312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA ve ventrální tegmentální oblasti: rozdílné regionální účinky na lokomoce, agresi a příjem potravy po mikroinjekci agonistů a antagonistů GABA. Life Sci. 1979; 25: 1351 – 1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Regionální rozdíly ve ventrální tegmentální oblasti potkanů ​​u samovolných infuzí muscimolu. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 87 – 92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Vlastní infuze GABAA antagonisty přímo do ventrální tegmentální oblasti a sousedních oblastí. Behav Neurosci. 1997; 111: 369 – 380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. Blokáda receptoru GABA (A) v přední ventrální tegmentální oblasti zvyšuje extracelulární hladiny dopaminu v jádru accumbens potkanů. J Neurochem. 1997; 69: 137 – 143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Chování při vlastní aplikaci je udržováno psychoaktivní složkou marihuany u opic veverky. Nat Neurosci. 2000; 3: 1073 – 1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Odměny a psychomotorické stimulační účinky endomorfinu-1: Přední zadní rozdíly uvnitř ventrální tegmentální oblasti a nedostatek účinku na nucleus accumbens. J Neurosci. 2002; 22: 7225 – 7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. Pomocný účinek D9-tetrahydrokanabinol při hypothalamicky indukovaném krmení. Psychofarmakologie (Berl) 1991; 103: 172 – 176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Marihuana a kanabinoidní regulace obvodů odměňování mozku. Brit J. Pharmacol. 2004; 143: 227 – 234. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Nezávislé presynaptické a postsynaptické mechanismy regulují endokanabinoidní signalizaci na více synapsích ve ventrální tegmentální oblasti. J Neurosci. 2004; 24: 11070 – 11078. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Odměna bez dopaminu. J Neurosci. 2003; 23: 10827 – 10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Rozlišuje, zda dopamin reguluje vkus, touhu a / nebo učení o odměnách. Behav Neurosci. 2005; 119: 5 – 15. [PubMed]
89. Německý DC, Bowden DM. Katecholaminové systémy jako nervový substrát pro intrakraniální autostimulaci: Hypotéza. Brain Res. 1974; 73: 381 – 419. [PubMed]
90. Wise RA. Katecholaminové teorie odměny: kritická recenze. Brain Res. 1978; 152: 215 – 247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivace k akci: Funkční rozhraní mezi limbickým systémem a motorickým systémem. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
92. Wise RA. Role pro nigrostriatální - nejen mezokortikolimbický - dopamin jako odměna a závislost. Trendy Neurosci. 2009; 32: 517–524. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Self-stimulace v čelní kůře Rattus norvegicus. Behav Biol. 1972; 7: 567 – 572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Kortikální dopaminergní účast na posílení kokainu. Věda. 1983; 221: 773 – 775. [PubMed]
95. Vy ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Elektrická stimulace prefrontální kůry zvyšuje uvolňování cholecystokininu, glutamátu a dopaminu v nucleus accumbens: in vivo mikrodialyzační studie u volně se pohybujících potkanů. J Neurosci. 1998; 18: 6492 – 6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Habitotvorné účinky nomifensinu v nucleus accumbens. Psychofarmakologie (Berl) 1995; 122: 194 – 197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Rozdílná citlivost přenosu dopaminu na potravinové stimuly v jádrech accumbens kompartmentů shell / core. Neurovědy. 1999; 89: 637 – 641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Disociace v podmíněném uvolňování dopaminu v jádře accumbens jádro a shell v odezvě na podněty kokainu a během kokainu-hledat chování u krys. J Neurosci. 2000: 20: 7489 – 7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uvolňování dopaminu v dorzálním striatu během chování při hledání kokainu pod kontrolou podnětu spojeného s drogami. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Zapojení čichového tuberkulózy do odměny za kokain: studie intrakraniálního podání. J Neurosci. 2003; 23: 9305 – 9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, den JJ, Carelli RM, Wightman RM. Preferenční zesílení přenosu dopaminu ve skořápce nucleus accumbens kokainem lze připsat přímému nárůstu fází uvolňování dopaminu. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
102. Grace AA. Fázické versus tonické uvolňování dopaminu a modulace odezvy dopaminového systému: Hypotéza pro etiologii schizofrenie. Neurovědy. 1991; 41: 1 – 24. [PubMed]
103. Schultz W. Prediktivní signál odměny dopaminových neuronů. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
104. Wise RA. Obvody odměňování mozku: Statistiky od nepodněcených pobídek. Neuron. 2002; 36: 229 – 240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Zánik kokainového samo-podávání odhalí funkčně a časově odlišné dopaminergní signály v nucleus accumbens. Neuron. 2005: 46: 661 – 669. [PubMed]
106. Wise RA, Kiyatkin EA. Odlišení rychlých účinků kokainu. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 479 – 484. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
107. Wolfe JB. Vliv zpožděné odměny na učení u bílé krysy. J Comp Psychol. 1934; 17: 1 – 21.
108. Grace AA, Bunney BS. Kontrola vzplanutí vzoru v nigrálním dopaminovém neuronu: odpálení. J Neurosci. 1984: 4: 2877 – 2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hierarchická kontrola vzorců spalování neuronových dopaminů nikotinovými receptory. Neuron. 2006; 50: 911 – 921. [PubMed]
110. Vy ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. Role podmíněného uvolňování ventrálního tegmentálního glutamátu při hledání kokainu. J Neurosci. 2007; 27: 10546 – 10555. [PubMed]
111. Ty ZB, Wang B, Zitzman D, Wise RA. Uvolňování acetylcholinu v mezokortikoidním dopaminovém systému během hledání kokainu: podmíněné a nepodmíněné příspěvky k odměně a motivaci. J Neurosci. 2008; 28: 9021 – 9029. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens amfetamin zvyšuje podmíněnou motivační výhodu sacharózové odměny: zvýšení odměny „chtějí“ bez zesílení „líbení“ nebo posílení reakce. J Neurosci. 2000; 20: 8122 – 8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neurofarmakologie relapsu při hledání potravy: metodologie, hlavní nálezy a srovnání s relapsem při hledání drog. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18 – 45. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB. Zkušenost s kokainem zavádí kontrolu nad glutamátem a dopaminem midbrain faktorem uvolňujícím kortikotropin: roli v relapsu vyvolané stresem při hledání drog. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Stimulace orální sacharózy zvyšuje dopamin u potkanů. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2004; 286: R31 – 37. [PubMed]
116. Wise RA, Wang B, You ZB. Kokain slouží jako periferní interoceptivní podmíněný stimul pro uvolňování centrálního glutamátu a dopaminu. PLoS One. 2008; 3: e2846. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Obnovení funkce po poškození neuronů obsahujících centrální katecholamin: Neurochemický model laterálního hypotalamického syndromu. In: Sprague JM, Epstein AN, editoři. Pokrok v psychobiologii a fyziologické psychologii. New York: Academic Press; 1976. str. 121 – 188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Vliv vyčerpání dopaminu předního mozku na chování vyvolané novinkami u potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 36: 321 – 325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Regionální a časové rozdíly ve výtoku dopaminu v reálném čase v jádru narůstají během novinek s volbou výběru. Brain Res. 1997; 776: 61 – 67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Nově vyvolané zvýšení jádra accumbens dopaminu: závislost na impulzním toku z ventrálního subikula a glutamatergické neurotransmise ve ventrální tegmentální oblasti. Eur J Neurosci. 2001; 13: 819 – 828. [PubMed]
121. Bílý NM, Viaud M. Lokalizovaná intrakudátová aktivace dopaminového D2 receptoru v období po tréninku zlepšuje paměť pro vizuální nebo čichové podmíněné emoční reakce u potkanů. Behav Neural Biol. 1991; 55: 255 – 269. [PubMed]
122. Wise RA. Dopamin, učení a motivace. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Účinky dostupnosti prospěšné septální a hypotalamické stimulace na lisování tyčinek na jídlo v podmínkách deprivace. J Comp Physiol Psychol. 1965; 60: 158 – 161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Vlastní podávání psychomotorických stimulačních drog: Účinky neomezeného přístupu. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 45 – 51. [PubMed]
125. Bozarth MA, Wise RA. Toxicita spojená s dlouhodobým intravenózním podáním heroinu a kokainu u potkanů. J Amer Med Assn. 1985; 254: 81 – 83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Jak nám může drogová závislost pomoci pochopit obezitu? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. Receptory orexinů a orexinů: rodina hypothalamických neuropeptidů a receptorů spojených s G proteiny, které regulují chování při krmení. Buňka. 1998; 92: 573 – 585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Role pro postranní hypotalamické orexinové neurony při hledání odměny. Příroda. 2005; 437: 556 – 559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulace obvodů odměňování mozku leptinem. Věda. 2000; 287: 125 – 128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulace odměny za jídlo signály adiposity. Physiol Behav. 2007; 91: 473 – 478. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetika a psychiatrie: aplikace, výzvy a příležitosti. Biol Psychiatry. 2012; 71: 1030 – 1032. [PubMed]