Konzumace „nezdravého jídla“ vede k rychlému a dlouhodobému nárůstu NAc CP-AMPA receptorů; Důsledky pro zvýšenou motivaci vyvolanou tágem a závislost na jídle (2016)

Neuropsychopharmacology. 2016 Jul 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Abstraktní

Nutkání k jídlu jsou ovlivňovány podněty v prostředí, které jsou spojeny s jídlem (potravinové podněty). Obézní lidé jsou citlivější na narážky na jídlo, hlásí silnější touhu a konzumují větší porce po expozici narážce na jídlo. Nukleus accumbens (NAc) zprostředkovává narážky vyvolané motivačními reakcemi a aktivace v NAc spouštěné nástrahami jídla jsou silnější u lidí, kteří jsou náchylní k obezitě. To vedlo k myšlence, že změny funkce NAc podobné těm, které jsou základem drogové závislosti, mohou přispět k obezitě, zejména u jedinců citlivých na obezitu.

Motivační reakce jsou částečně zprostředkovány přenosem NAc AMPA receptoru (AMPAR) a nedávné práce ukazují, že u potkanů ​​náchylných k obezitě je po konzumaci „nezdravého jídla“ zvýšena motivace vyvolaná narážkou. Proto jsme zde určili, zda je exprese a funkce NAc AMPAR zvýšena konzumací „nezdravého jídla“ u populací náchylných k obezitě vs. rezistentních populací, a to pomocí outbredních i selektivně chovaných modelů citlivosti. Kromě toho byla jako obecné „čtení“ mezolimbické funkce po konzumaci „nezdravého jídla“ použita pohybová aktivita vyvolaná kokainem. Zjistili jsme senzibilizovanou lokomoční reakci na kokain u potkanů, kteří přibrali na váze „nezdravého jídla“, což odpovídá vyšší citlivosti mezolimbických obvodů u skupin náchylných k obezitě.

Kromě toho konzumace „nezdravého jídla“ zvýšila funkci NAc vápníku propustného AMPAR (CP-AMPAR) pouze u potkanů ​​náchylných k obezitě. K tomuto nárůstu docházelo rychle, přetrvávalo týdny po ukončení konzumace „nezdravých potravin“ a předcházelo rozvoji obezity.

Tato data jsou zvažována ve světle zvýšené motivace vyvolané narážkami a striatální funkce u krys citlivých na obezitu a role NAc CP-AMPAR ve zvýšené motivaci a závislosti.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Úvod

Přestože je nutkání k jídlu regulováno hladem, sytostí a energetickou náročností, jsou také silně ovlivněny podněty v prostředí, které jsou spojeny s jídlem (potravinové podněty). Například u osob, které nejsou obézní, vystavení potravinářským narážkám zvyšuje chuť na jídlo a množství spotřebovaného jídla (Fedoroff et al, 1997; Soussignan et al, 2012). Obézní lidé jsou citlivější na tyto motivační vlastnosti potravinových tág, hlásí silnější touhu vyvolanou touhu po jídle a konzumují větší porce po expozici tága (Rogers a Hill, 1989; Yokum et al, 2011). Tyto behaviorální podobnosti mezi touhou vyvolanou potravinami a drogami vedly k konceptu, že „závislost na jídle“ vyvolaná konzumací potravin s vysokým obsahem cukru a tuku může přispět k epidemii obezity (Carr et al, 2011; Epstein a Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers a Hill, 1989; Volkow et al, 2013).

Důkazy převážně ze studií na lidech naznačují, že touha vyvolaná touhou po jídle u obézních jedinců zahrnuje změny ve funkci nucleus accumbens (NAc), což je oblast, která je již dlouho známá jako zprostředkovatel motivace k odměnám za jídlo a léky, ale stále více se podílí na obezitě. . Například studie lidského fMRI ukazují, že u obézních lidí jsou aktivace v NAc vyvolané potravinovými narážkami silnější (Stice et al, 2012; Volkow et al, 2013; Malý, 2009). Kromě toho zvýšená citlivost NAc na potravinové podněty předpovídá budoucí přírůstek hmotnosti a potíže se ztrátou hmotnosti u lidí (Ukázky et al, 2012; Murdaugh et al, 2012). U potkanů ​​způsobuje obezita vyvolaná stravou zvýšenou motivační reakci na potravu, zejména u populací citlivých na obezitu (Hnědý et al, 2015; Robinson et al, 2015). Společně tato data naznačují, že konzumace mastných sladkých potravin způsobuje neuroadaptace ve funkci NAc, což může zlepšit motivační procesy.

U potkanů ​​i lidí může mít náchylnost k obezitě důležitou roli v účincích chutných „nezdravých potravin“ na nervovou funkci a chování (Albuquerque et al, 2015; houslista et al, 2008; Robinson et al, 2015; Stice a Dagher, 2010). Ačkoli je obtížné řešit roli citlivosti u lidí, studie na potkanech ukázaly, že změny mezolimbických systémů vyvolané dietou a změny motivace jsou výraznější u obezity citlivé vs -odolné krysy (houslista et al, 2008; Vollbrecht et al, 2016; Robinson et al, 2015; Valenza et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Nejnovější údaje tedy naznačují, že konzumace „nezdravých potravin“ může vést k výrazným nervovým změnám vnímavých vs rezistentní populace.

Receptory glutamátu typu AMPA (AMPAR) poskytují hlavní zdroj excitace pro NAc a schopnost potravinových podnětů vyvolat hledání potravy částečně závisí na aktivaci AMPAR v jádru NAc (Di Ciano et al, 2001). Navíc konzumace sladkých, mastných potravin a obezity může změnit excitační přenos v NAc (Tukey et al, 2013; Hnědý et al, 2015). Navíc nedávná práce naší laboratoře a dalších ukázala, že u populací citlivých na obezitu je zvýšena motivace vyvolaná narážkou (Robinson et al, 2015; Hnědý et al, 2015). Cílem této studie bylo zjistit, jak spotřeba nezdravých potravin u krys citlivých na obezitu a rezistentních potkanů ​​ovlivňuje expresi a přenos AMPAR v jádru NAc, protože NAc AMPAR zprostředkovala vyhledávání drog vyvolaných narážkou, ale nebyla zkoumána při dietě indukované modely obezity. Kromě toho byla lokomotorická aktivita indukovaná kokainem použita jako obecné „čtení“ mezolimbických funkcí, protože zvýšená citlivost mezolimbických obvodů zvyšuje motivační účinek potravinových podnětů (Wyvell a Berridge, 2000, 2001).

Ke stanovení role susceptibility v alteracích NAc AMPAR vyvolaných „nezdravým jídlem“ byly použity dva komplementární hlodavčí modely. Zaprvé, outbrední krysy Sprague-Dawley, kterým bylo podáno „nezdravé jídlo“, byly identifikovány jako „Gainers“ a „Non-Gainers“ (jako v Robinson et al, 2015), po kterém byly měřeny behaviorální a nervové rozdíly. Přestože je tento model poučný, vyžaduje indukci přírůstku hmotnosti a manipulace se stravou, aby bylo možné identifikovat vnímavé populace. Proto jsme také zkoumali účinky nezdravé potravy u potkanů ​​selektivně chovaných pro jejich sklon nebo odolnost vůči obezitě vyvolané stravou (Levin et al, 1997; Vollbrecht et al, 2015, 2016).

Na začátek stránky

Materiály a metody

Předměty

Potkani byli ustájeni v páru s reverzním světlem a tmou (12 / 12) s volným přístupem k potravě a vodě po celou dobu a na začátku experimentu stárli 60 – 70 dny. Samci krys Sprague-Dawley byli zakoupeni od Harlan. Krysy náchylné k obezitě a rezistentní krysy byly chovány v domě. Tyto linie byly původně založeny Levin et al (1997); chovatelé byli zakoupeni od společnosti Taconic. Zahrnutí outbredních potkanů ​​umožňuje srovnání s širší existující literaturou, zatímco selektivně vyšlechtěné potkany nám umožňují rozlišovat alterace v důsledku obezity vs manipulace se stravou. Hmotnost byla měřena 1 – 2 krát týdně. Všechny postupy byly schváleny Výborem UM pro používání a péči o zvířata.

Strava nezdravých potravin a identifikace obezity - citlivé a odolné outbrední krysy

„Nezdravé jídlo“ je rmutem: Ruffles, originální bramborové lupínky (40 g), Chips Ahoy, originální čokoládové lupínky (130 g), Jif hladké arašídové máslo (130 g), Nesquik v práškové čokoládě (130 g), v prášku Laboratorní dieta 5001 (200 g;% kalorií: 19.6% tuk, 14% protein, 58% sacharidů; 4.5 kcal / g) a voda (180 ml) kombinované v kuchyňském robotu. Složení stravy je založeno na předchozích studiích o stanovení subpopulace (Levin et al, 1997; Robinson et al, 2015). K- znamená shlukování založené na přírůstku hmotnosti po 1 měsíci nezdravé potravy bylo použito k identifikaci skupin náchylných k obezitě (Junk-Food-Gainer) a obezitě (Junk-Food-Non-Gainer). Tato statistická metoda poskytuje nezaujaté oddělení, které lze aplikovat jednotně ve studiích (MacQueen, 1967). Kromě toho jsme zjistili, že se jedná o optimální časový bod pro spolehlivou identifikaci subpopulací (Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016; nepublikovaná pozorování).

Kokainem vyvolaná lokomoce

Lokomotorická aktivita byla měřena v komorách (41cm x 25.4cm x 20.3 cm) vybavených světelnými paprsky. Krysy byly umístěny do komor na dobu 40 min. Habituace před podáním injekce fyziologického roztoku (1 ml / kg, ip), následně 1 h později kokainem (15 mg / kg, ip). Tato dávka byla vybrána na základě předchozích studií reakce na dávku (Oginsky et al, 2016; Ferrario et al, 2005).

povrch vs Intracelulární exprese proteinu

Tkáně z NAc (jádro / skořápka) a hřbetní mediální striatum (DMS) byly odebrány a zpracovány pomocí zavedeného BS3 zesíťovací přístupy (Boudreau et al, 2012), která umožňuje detekci buněčného povrchu vs expresi intracelulárního proteinu. Byly zahrnuty vzorky DMS k určení, zda byly rozdíly selektivní vůči NAc. Pro každou krysu byla tkáň izolována, nakrájena (McIllwain chopper; plátky 400 μm; St Louis, MO) a inkubována v aCSF obsahujícím 2 mM BS3 (30 min, 4 ° C). Síťování bylo ukončeno glycinem (100 mM; 10 min), plátky byly homogenizovány v lýzovacím pufru (400 μl; v mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fenylmethylsulfonylfluorid, 20 NaF, 1: 100: X sada koktejlů inhibitoru I (Calbiochem, San Diego, CA) a 0.1% Nonidet P-40 [v / v]; pH 7.4) a skladována při -80 ° C. Koncentrace proteinu byla stanovena pomocí BCA testu. Vidět Boudreau et al (2012) pro úplné metodické podrobnosti.

BS3 zesíťované vzorky byly zahřívány v Laemmliho pufru pro zpracování vzorků s 5% β-merkaptoethanolem (70 ° C, 10 min), naneseny (20 μg protein) a elektroforézovány na gelech 4-15% Bis-Tris za redukčních podmínek. Proteiny byly přeneseny na PVDF membrány (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Membrány byly opláchnuty, blokovány (1 h, RT, 5% (hm / obj) suchým mlékem v TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, objem / objem)) a inkubovány přes noc (4 ° C) ) s primárními protilátkami (1: 1000 v TBS) proti GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) nebo GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002). Membrány byly promyty v TBS-T, inkubovány s HRP-konjugovaným sekundárním (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT), promyty a ponořeny do chemiluminiscenčního detekčního substrátu (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Snímky byly získány na filmu a pro stanovení celkového proteinu byl použit Ponceau S (Sigma-Aldrich). Zájmové skupiny byly kvantifikovány pomocí obrázku J (NIH).

Elektrofyziologie

BS3 Postup zesíťování popsaný výše poskytuje informace o povrchové expresi (synaptických a extra synaptických) jednotlivých podjednotek AMPAR, zatímco elektrofyziologická data poskytují informace o funkčních synaptických AMPAR (tetramery). Celobuněčné záplaty se středním ostnatým neuronem (MSN) v jádru NAc byly provedeny po expozici nezdravé potravy u outbredních a selektivně vyšlechtěných potkanů. Před přípravou řezů byly krysy anestetizovány chloral hydrátem (400 mg / kg, ip), mozky byly rychle odstraněny a umístěny do ledově chladného okysličeného (95% O)2-5% CO2) aCSF obsahující (v mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 glukóza, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-askorbová kyselina, 0.5 CaCl23 MgCl2a 305 mOsm, pH 7.4. Koronální plátky (300 μm) obsahující NAc byly připraveny za použití vibračního mikrotomu (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA) a ponechány v okysličeném aCSF (40 min). Pro záznam aCSF (2 ml / min), CaCl2 byl zvýšen na 2.5 mM a MgCl2 byl snížen na 1 mM. Náplastové pipety byly vytaženy z borokřemičitých skleněných kapilár 1.5 mm (odpor WPI, Sarasota, FL; odpor 3 – 7 MΩ) a naplněny roztokem obsahujícím (v mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 a 285 mOsm. Záznamy byly prováděny v přítomnosti pikrotoxinu (50 μM). Evokované EPSC (eEPSC) byly vyvolány lokální stimulací (0.05–0.30 mA čtvercové pulzy, 0.3 ms, dodávané každých 20 s) pomocí bipolární elektrody umístěné ~ 300 μm laterálně od zaznamenaných neuronů. Bylo použito minimální množství proudu potřebné k vyvolání synaptické odpovědi s variabilitou amplitudy <15%. Pokud bylo požadováno> 0.30 mA, neuron byl vyřazen. AMPAR zprostředkované eEPSC byly zaznamenány při -70 mV před a po aplikaci CP-AMPAR selektivního antagonisty naspm (200 μM; jako v Conrad et al, 2008; Ferrario et al, 2011).

 

Statistika

Ocasem t- testy, jednosměrné nebo obousměrné opakované ANOVA, Sidakovy post-hoc byly použity vícenásobné srovnávací testy a plánovaná srovnání mezi skupinami citlivými na obezitu a rezistentními (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Na začátek stránky  

výsledky

experiment 1

Krysy Sprague Dawley dostaly nezdravé jídlo za použití přístupu, který vede k obezitě u některých potkanů ​​(Junk-Food Gainers), ale nikoli u jiných (Junk-Food Non-Gainers; Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Poté jsme změřili odpověď na jednu injekci kokainu (obecný údaj mezolimbické funkce), povrch vs intracelulární exprese podjednotek AMPAR a přenos zprostředkovaný AMPAR v jádru NAc za použití přístupů sevření celých buněk v těchto dvou populacích.

 
Větší lokomoce vyvolaná kokainem v Junk-Food-Gainers

 

Jak se očekávalo, když dostaly nezdravé jídlo, některé krysy získaly značné množství váhy (Junk-Food-Gainers, N= 6), zatímco ostatní ne (nezdravé jídlo-nezískané, N= 4; Obrázek 1a; obousměrný RM ANOVA: hlavní účinek skupiny: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; skupina × časová interakce: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Tyto krysy měly přístup k nezdravému jídlu po dobu celých 5 měsíců, aby umožnily maximální oddělení mezi skupinami. Poté byli vráceni do standardního laboratorního krmiva (Lab Diet 5001: 4 kcal / g; 4.5% tuku, 23% bílkovin, 48.7% sacharidů; procento kalorického obsahu) na 2 týdny období deprivace nezdravého jídla, aby se vyhodnotily rozdíly, které přetrvávají odstranění nezdravých potravin. Další krysy dostaly jednu injekci kokainu a byla sledována pohybová aktivita; účelem toho bylo získat obecný údaj o mezolimbické funkci. Odpověď na kokain byla větší u nezdravých potravinových zisků vs Nezdravé jídlo-nezískává (Obrázek 1b; obousměrná RM ANOVA: skupina × časová interakce: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Sidakův test, *p<0.05). Navíc, zatímco Junk-Food-Gainers vykazovali významně silnější pohybovou odezvu na kokain než fyziologický roztok (obousměrná RM ANOVA, interakce čas × injekce: F(6,30)= 2.39, p<0.05), nezdravé jídlo-nezískavače ne. Pohyb během návyku a po fyziologickém roztoku se mezi skupinami nelišil (Obrázek 1b vložené), v souladu s předchozími zprávami (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015).

 
Obrázek 1.

Obrázek 1 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

GluA1, ale ne GluA2, povrchová exprese je větší u nezdravých potravinových potravin než u nezískatelů. a) Nezdravé jídlo způsobuje podstatné zvýšení hmotnosti v podskupině vnímavých potkanů. (b) Konzumace nezdravého jídla, po kterém následuje nedostatek nezdravého jídla, je spojena se senzitizovanou reakcí na kokain u nezdravých potravinářských potravin (JF-G) ve srovnání s nezdravými potravinářskými potravinami (JF-N). Inset ukazuje lokomoce během návyku a po injekci fyziologického roztoku. (c) Reprezentativní blot exprese GluA1 ve zesítěných vzorcích NAc. (d, e) GluA1, ale nikoli GluA2, povrchová exprese je vyšší u nezdravých potravinářských zinkových látek ve srovnání s nezdravými potravinovými nezískávateli po deprivaci nezdravých potravin, což naznačuje přítomnost CP-AMPARů. Všechna data jsou uvedena jako průměr ± SEM; *p

Úplný údaj a legenda (132K)Stáhněte si snímek Power Point (365 KB)

 

 

GluA1, ale ne GluA2, NAc povrchová exprese je větší u nezdravých potravin

 

Dále jsme zkoumali povrchovou a intracelulární proteinovou expresi AMPAR podjednotek v Junk-Food-Gainers a Junk-Food-Non-Gainers. Většina AMPAR v NAc jsou GluA1 / GluA2 obsahující, s některými GluA2 / 3 AMPARy, a malý počet GluA2-chybějících CP-AMPAR (~ 10%; Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014). Soustředili jsme se tedy na expresní úrovně GluA1 a GluA2, protože to poskytuje dobrou indikaci změn v těchto různých populacích AMPAR. Množství povrchových a intracelulárních proteinů GluA1 a GluA2 bylo měřeno 1 týden po testování lokomotorické aktivity vyvolané kokainem (Obrázek 1c – e). Předchozí studie prokázaly, že jediná injekce kokainu nemění AMPAR v tuto chvíli (Boudreau a Wolf, 2005; Ferrario et al, 2010; Kourrich et al, 2007), což nám umožňuje interpretovat rozdíly AMPAR ve vztahu ke stravě (viz také níže). NAc povrchová exprese GluA1 byla vyšší u Junk-Food-Gainers vs Nezdravé jídlo-nezískává (Obrázek 1d; t8= 2.7, p= 0.03). Naproti tomu exprese NAc GluA2 se mezi skupinami nelišila (Obrázek 1e). Kromě toho byla exprese GluA1 a GluA2 v DMS těchto stejných krys mezi skupinami podobná (data neuvedena), což naznačuje, že ke změnám exprese AMPAR dochází selektivně v NAc. Zvýšení povrchové exprese NAc GluA1 v nepřítomnosti změn povrchové GluA2 naznačuje přítomnost CP-AMPAR (receptory obsahující GluA1 / 1 nebo GluA1 / 3). To však musí být potvrzeno pomocí elektrofyziologických metod. Proto jsme po expozici nezdravých potravin provedli celobunkové záplaty, abychom určili, zda je zvýšen příspěvek CP-AMPAR k synaptickému přenosu v NAc nezdravých potravinových zisků.

 
Přenos zprostředkovaný CP-AMPAR je v Junk-Food-Gainers zvýšen

 

Pro elektrofyziologické experimenty byla samostatná kohorta potkanů ​​podávána nezdravé jídlo po dobu 3 měsíců a záznamy byly prováděny po 3 týdnech zbavení nezdravého jídla. Tento postup byl zvolen tak, aby se minimalizovalo přetížení v klecích v důsledku přibývání na váze a aby se zkoumaly relativně dlouhodobé účinky nezdravého jídla. V této kohortě byly všechny potkany s nezdravým jídlem 'Gainers', které získaly ještě větší váhu než Junk-Food-Gainers v kohortě 1 (3-měsíční přírůstek: kohorta 1, 106.2 ± 9.7 g; kohorta 2, ~ 132 ± 5.4 g) . Proto bylo provedeno srovnání mezi Chow (N= 5 buňky, 3 krysy) a skupiny Junk-Food-Gainer (N= Buňky 10, krysy 7). K posouzení příspěvku CP-AMPAR k celkovému AMPAR-zprostředkovanému synaptickému přenosu jsme použili selektivní naspm antagonistu CP-AMPAR (200 μM). Naspm způsobil malé snížení amplitudy eEPSC v Chow-fed control (Obrázek 2a; Obousměrná ANOVA: hlavní účinek naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), v souladu s předchozími zprávami, že CP-AMPAR přispívají 5 – 10% z bazálního eEPSC zprostředkovaného AMPAR (např. Scheyer et al, 2014). Ve skupině nezdravých potravin však naspm způsobil výrazně větší snížení (Obrázek 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Tato data ukazují, že CP-AMPAR jsou u Junk-Food-Gainers zvýšeny ve srovnání s krysami krmenými Chow. Dále, protože kohorta použitá pro elektrofyziologii nebyla podána kokain, tato data silně naznačují, že biochemické změny v předchozím experimentu odrážely účinky nezdravé potravy, nikoli jednorázovou expozici kokainu.

 
Obrázek 2.

Obrázek 2 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

Příspěvek CP-AMPARů je větší v programu Junk-Food-Gainer vs krysy krmené žvýkáním po nedostatku junk potravin. (a) Normalizovaná amplituda před (BL) a po aplikaci naspm antagonisty CP-AMPAR (200 μM) po koupeli. Inset zobrazuje příklady eEPSC před (černý) a po naspm (červený). (b) Snížení naspm je větší u Junk-Food-Gainer vs potkani krmení chow. c) Umístění celobuněčných záznamů pro všechny experimenty. Stínovaná oblast označuje obecné umístění nahrávek pořízených v jádru NAc. Nahrávky klesly přibližně mezi 2.04 a 1.56 mm od Bregma; postava přizpůsobená z Paxinos a Watson (2007). Všechna data jsou uvedena jako průměr ± SEM; *p<0.05. Plně barevná verze tohoto obrázku je k dispozici na webu Neuropsychopharmacology deník online.

Úplný údaj a legenda (81K)Stáhněte si snímek Power Point (267 KB)

 

 

experiment 2

Výše uvedená data od outbredních potkanů ​​jsou v souladu s myšlenkou, že nezdravé jídlo přednostně zvyšuje CP-AMPAR u potkanů ​​citlivých na obezitu. Tento rozdíl však může být způsoben rozvojem obezity nebo již existujícími rozdíly u vnímavých potkanů. Pro řešení těchto možností jsme provedli podobné biochemické a elektrofyziologické studie u selektivně chovaných krys náchylných k obezitě a rezistentních s expozicí nezdravé potravy a bez ní. Protože víme priori které krysy jsou náchylné k obezitě, můžeme tento model použít k rozlišení existujících rozdílů vs změny vyvolané nezdravým jídlem.

 
Základní hladiny GluA1 jsou podobné, ale nezdravé jídlo zvyšuje expresi GluA1 u potkanů ​​náchylných k obezitě.

 

Nejprve jsme zkoumali expresi NAc AMPAR u krys náchylných k obezitě a rezistentních potkanů, kterým byla podávána strava nebo nezdravé jídlo. Tkáň NAc byla odebrána a zesíťována po 1 měsíci junk-food následovaném 1 měsícem junk-food deprivation. K zvýšení proveditelnosti experimentů se zde použila kratší expozice nezdravých potravin, protože selektivně chované krysy náchylné k obezitě mají tendenci přibírat na váze rychleji než outbrední populace. Exprese GluA1 byla podobná u krys náchylných k obezitě a rezistentních u potkanů ​​(Obrázek 3, plné tyče; N= 6 / skupina), což naznačuje, že základní hladiny AMPAR obsahujících GluA1 jsou podobné u vnímavých potkanů. To je v souladu s předchozími elektrofyziologickými výsledky, které ukazují, že bazální přenos zprostředkovaný AMPAR je u těchto krys podobný (Oginsky et al, 2016). Ve skupinách krmených nezdravým jídlem byla hojnost exprese povrchu GluA1 z povrchu na intracelulární (S / I) zvýšena u potkanů ​​náchylných k obezitě, ale ne rezistentních vůči obezitě, ve srovnání s kontrolami krmenými krmením z chow (Obrázek 3a: jednosměrná ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, OR-JF N= 6). Toto zvýšení S / I bylo způsobeno mírným zvýšením povrchové exprese GluA1 (Obrázek 3b) a mírné snížení intracelulárního GluA1 (Obrázek 3c). Opět nebyly nalezeny žádné rozdíly ve expresi GluA2 (data nejsou uvedena). Výsledky jsou v souladu s výše uvedenými biochemickými výsledky u outbredních potkanů ​​a ukazují, že rozdíly v expresi AMPAR u potkanů ​​náchylných k obezitě jsou výsledkem nezdravé potravy a nikoli kvůli bazálním rozdílům mezi skupinami náchylnými k obezitě a rezistentními skupinami.

 
Obrázek 3.

Obrázek 3 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

Relativní hojnost povrchu NAc GluA1 vs Exprese intracelulárního (S / I) proteinu je po konzumaci nezdravých potravin a deprivaci zvýšena pouze u potkanů ​​náchylných k obezitě. Bylo to způsobeno změnami v expresi povrchových i intracelulárních proteinů. (a) Poměr povrchu k intracelulárnímu povrchu, (b) povrchová plocha a (c) intracelulární exprese proteinu GluA1 u krys odolných vůči obezitě (OR) a krysám náchylných k obezitě (OP), kterým byla podávána strava nebo nezdravé jídlo. Všechna data jsou uvedena jako průměr ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Úplný údaj a legenda (82K)Stáhněte si snímek Power Point (278 KB)

 

 

Nezdravé jídlo zvyšuje přenos zprostředkovaný NAc CP-AMPAR u potkanů ​​náchylných k obezitě v případě neexistence rozdílů v hmotnosti nebo spotřebě nezdravých potravin

 

Dále jsme určili, zda spotřeba nezdravých potravin při absenci přírůstku hmotnosti je dostatečná pro zvýšení NAc AMPAR. Samostatná kohorta selektivně vyšlechtěných potkanů ​​byla podávána žrádlo nebo nezdravé jídlo po dobu 9 – 10 dní (pro minimalizaci rozvoje obezity), následované 2 týdny deprivace nezdravé potravy a měření přenosu zprostředkovaného CP-AMPAR, jak je popsáno výše. Naspm snížil amplitudu eEPSC zprostředkovanou AMPAR ve všech skupinách (Obrázek 4a; Obousměrná RM ANOVA: hlavní účinek naspm: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; skupina × léková interakce: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF a OR-JF: N= Buňky 7, krysy 5; OP-Chow: N= Buňky 4, krysy 3; OR-Chow N= Buňky 5, krysy 3). Účinek naspmu byl však významně vyšší u potkanů ​​náchylných k obezitě, kterým bylo podáváno nezdravé jídlo ve srovnání se všemi ostatními skupinami (Obrázek 4b: obousměrná RM ANOVA, skupina × časová interakce: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs všechny ostatní skupiny; Obrázek 4c: jednosměrná ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF a OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Účinek naspm byl navíc podobný ve skupinách OP-Chow, OR-Chow a OR-JF a byl srovnatelný s účinkem pozorovaným u outbredních potkanů ​​(výše) a s dříve hlášeným bazálním přenosem CP-AMPAR (Conrad et al, 2008; Scheyer et al, 2014). Kromě toho byl přírůstek hmotnosti, hmotnost v den záznamu a množství spotřebovaného nezdravého jídla podobné mezi skupinami náchylnými k obezitě a rezistentními skupinami (Obrázek 4d a e). Tato data tedy ukazují, že konzumace nezdravého jídla přednostně zvyšuje CP-AMPAR u krys náchylných k obezitě před začátkem rozdílu v přírůstku hmotnosti.

Obrázek 4.

Obrázek 4 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

K vyvolání upregulace CP-AMPAR u potkanů ​​náchylných na obezitu, ale nikoli u potkanů ​​rezistentních na obezitu, stačí pouze 10 dní nezdravé potravy, po které následují týdny NNNX deprivace nezdravé stravy. K tomuto nárůstu došlo při absenci rozdílů v příjmu potravy a přírůstku hmotnosti. a) Normalizovaná amplituda před a po naspm (2 μM). Vložení: Příklad eEPSC od potkanů ​​krmených nezdravým jídlem před (černý) a po naspm (červený). (b) Časový průběh eEPSC před a po aplikaci naspm. (c) Redukce naspm je zvýšena po nezdravé potravě u krys náchylných k obezitě, ale nikoli proti obezitě. (d) Přírůstek hmotnosti je mezi skupinami podobný. e) Spotřeba nezdravých potravin je mezi skupinami podobná. Všechna data jsou uvedena jako průměr ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs všechny ostatní skupiny. Plná barevná verze tohoto obrázku je k dispozici na internetu Neuropsychopharmacology deník online.

Úplný údaj a legenda (158K)Stáhněte si snímek Power Point (416 KB)

 

 

Jednou z možností je, že nezdravé jídlo vyvolává upregulaci CP-AMPAR u potkanů ​​odolných proti obezitě, ale že tento účinek odezní po 2 týdnech odbytu nezdravého jídla. Za tímto účelem byly provedeny nahrávky po dni 1 deprivace nezdravé potravy v jiné skupině potkanů ​​náchylných k obezitě a rezistentních potkanů, které byly vystaveny stejné expozici nezdravé potravě (9 – 10 dny; OR-JF: N= Buňky 7, krysy 4; OP-JF: N= Buňky 6, krysy 3). Znovu jsme zjistili, že účinek naspm byl mnohem větší ve skupině OP-JF (Obrázek 5a; obousměrný RM ANOVA: hlavní účinek naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; interakce skupina × naspm: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Obrázek 5b: hlavní účinek naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; interakce skupina × naspm: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, po testu *p<0.05; Obrázek 5c: nepárové t-test: p= 0.001). Kromě toho byla velikost účinku naspm ve skupině OR-JF srovnatelná s kontrolami chow. Společně tato data ukazují, že zvýšení CP-AMPAR vyvolaná nezdravým jídlem u krys rezistentních na obezitu chybí po časném i pozdním deprivačním období. Kromě toho byl přírůstek hmotnosti a příjem potravy opět podobný u krys náchylných k obezitě a rezistentních (Obrázek 5d a e). Zvýšení CP-AMPAR vyvolaná nezdravým jídlem u krys náchylných k obezitě tedy není způsobeno přírůstkem hmotnosti nebo rozdíly v množství spotřebovaného nezdravého jídla. Nakonec nebyly nalezeny žádné rozdíly ve výchozí amplitudě eEPSC ve všech studovaných skupinách (Obrázek 5f jednosměrné amplitudy základní linie ANOVA: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Rozdíly v citlivosti naspm výše tedy nejsou způsobeny rozdíly v základní odpovědi. Nezpracované amplitudy před a po naspm pro všechna data jsou zobrazeny v Obrázek 5f.

Obrázek 5.

Obrázek 5 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

Zvýšení CP-AMPAR vyvolaná nezdravým jídlem je přítomna již po 1 deprivaci nezdravého jídla u potkanů ​​náchylných k obezitě, ale nikoli proti obezitě. a) Normalizovaná amplituda před (základní linie) a po naspm (200 μM). Vložení: Příklad eEPSC od potkanů ​​krmených nezdravým jídlem před (černý) a po naspm (červený). (b) Časový průběh před a po aplikaci naspm. (c) Snížení naspm je větší u náchylnosti k obezitě vs krysy odolné vůči obezitě, kterým bylo podáváno nezdravé jídlo. (d) Přírůstek hmotnosti je mezi skupinami podobný. e) Spotřeba nezdravých potravin je mezi skupinami podobná. Všechna data jsou uvedena jako průměr ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Souhrn jednotlivých amplitud eEPSC ve všech studiích (BL = výchozí hodnota, N = + naspm; otevřené symboly = skupiny chow, uzavřené symboly = skupiny nezdravého jídla, trojúhelníky = outbrední krysy, kruhy = krysy rezistentní na obezitu a čtverce = krysy náchylné k obezitě). Plně barevná verze tohoto obrázku je k dispozici na webu Neuropsychopharmacology deník online.

Úplný údaj a legenda (175K)Stáhněte si snímek Power Point (444 KB) 

Diskuse

Zlepšení nutkání k jídlu vyvolané narážkou a změny mezolimbické funkce přispívají k lidské obezitě. Zde jsme zjistili, že obecná citlivost mezolimbických obvodů je zvýšena u potkanů, které jsou citlivé na obezitu vyvolanou stravou. Kromě toho nezdravé jídlo zvýšilo funkci NAc CP-AMPAR u krys citlivých na obezitu. Toto zvýšení bylo přítomno po dnech 1, 14 nebo 21 po nedostatku nezdravého jídla, což naznačuje, že k upregulaci CP-AMPAR dochází rychle a přetrvává dlouho po ukončení spotřeby nezdravého jídla. Dále trvání expozice nezdravé potravy neodpovídalo velikosti zvýšení CP-AMPAR u potkanů ​​citlivých na obezitu. Konečně k této upregulaci došlo snadněji u krys náchylných k obezitě a předcházelo rozvoji obezity.

Větší citlivost mezolimbických systémů u krys citlivých na obezitu

Po deprivaci nezdravého jídla byla lokomoce vyvolaná kokainem větší u nezdravých potravin než nezískává, tj. Nezdravé potraviny byly senzibilizovány ve srovnání s nezískanými. Lokomotorická senzibilizace svědčí o změnách ve funkci mezolimbických obvodů, které zvyšují motivaci k odměnám za jídlo a léky (Robinson a Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf a Ferrario, 2010). Senzitizovaná odpověď zde nalezená je tedy v souladu se zvýšenou mezolimbickou funkcí a zvýšenými motivačními odpověďmi dříve uvedenými u potkanů ​​citlivých na obezitu (Robinson et al, 2015; Hnědý et al, 2015). Důležité je, že rozdíly v lokomoce vyvolané kokainem nejsou pravděpodobně způsobeny rozdíly v dosažených hladinách kokainu. Konkrétně jsme pomocí stejné dávky jako v současné studii ukázali, že koncentrace kokainu ve striatu je podobná u krys náchylných k obezitě a rezistentních krys bez ohledu na rozdíly v hmotnosti (Vollbrecht et al, 2016) a obézní vs neobézní plemenné krysy, které se podstatně liší hmotností, vykazují stejnou lokomotorickou odpověď na kokain před deprivací nezdravých potravin (Oginsky et al, 2016).

Senzibilizace u nezdravých potravin může být způsobena odlišnými účinky nezdravého jídla na mezolimbické systémy u krys citlivých na obezitu nebo může odrážet již existující rozdíly. V souladu s již existujícími rozdíly jsou selektivně vyšlechtěné krysy náchylné k obezitě citlivější na lokomotor-aktivující účinky kokainu než krysy odolné vůči obezitě před jakoukoli manipulací se stravou (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016). Navíc, když jsou testovány po expozici nezdravým potravinám, ale bez deprivace nezdravých potravin, jsou lokomoce vyvolané amfetaminem a kokainem podobné mezi nezdravými potravinami a nezdravými potravinami, ale ve srovnání s kontrolami krmenými potravou jsou vylepšeny (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015). Tyto údaje společně naznačují, že mezolimbické systémy jsou senzibilizovány u krys citlivých na obezitu před manipulací se stravou a že konzumace nezdravého jídla vyvolává neuroadaptace, které mohou dále zvýšit reaktivitu v mezolimbických systémech (viz viz. Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016 pro další diskusi).

Nezdravé jídlo selektivně zvyšuje přenos zprostředkovaný NAc CP-AMPAR u potkanů ​​náchylných k obezitě

Když rozdíly v povrchu vs Byla zkoumána intracelulární exprese NAc AMPAR podjednotek, zjistili jsme zvýšení GluA1, ale nikoli GluA2, povrchové exprese u krys citlivých na obezitu. Tento vzor byl nalezen u outbredních krys identifikovaných jako Junk-Food-Gainers a u selektivně chovaných krys náchylných k obezitě, které mají volný přístup k nezdravé potravě. Důležité je, že biochemické a elektrofyziologické údaje z kontrol ukazují, že bazální hladiny exprese a funkce AMPAR jsou podobné u selektivně chovaných skupin náchylných k obezitě a rezistentních, což je v souladu s předchozími elektrofyziologickými údaji (Oginsky et al, 2016). Rozdíly v expresi podjednotek AMPAR jsou tedy pravděpodobně způsobeny manipulací se stravou a nikoli bazálními rozdíly mezi skupinami citlivými na obezitu a rezistentními skupinami (viz také níže).

Jak je uvedeno výše, většina NAc AMPAR je GluA1 / GluA2 nebo GluA2 / GluA3 obsahující, s GluA2 bez CP-AMPAR, které obsahují pouze ~ 10% AMPAR (Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014; viz také Wolf a Tseng, 2012 pro kontrolu). Zvýšení povrchové exprese GluA1 beze změn exprese GluA2 po konzumaci nezdravé potravy u vnímavých potkanů ​​tak naznačovalo zvýšení CP-AMPAR vyvolané dietou. K přímému měření přenosu zprostředkovaného CP-AMPAR jsme použili přístupy k celulární buněčné záplatě v jádru NAc a změřili rozdíly v citlivosti vůči selektivnímu antagonistovi CP-AMPAR, naspm, ve skupinách s nezdravým jídlem a krmením chow. Zjistili jsme, že spotřeba nezdravých potravin zvýšila citlivost na naspm u krys citlivých na obezitu, ale ne rezistentních na obezitu. Konkrétně CP-AMPARs přispěly k ~ 10% současného stavu u junk-food-non-Gainers a u potkanů ​​krmených obezitou náchylných a rezistentních potkanů, v souladu s předchozími zprávami, ale byl výrazně upregulovaný u Junk-Food-Gainers a krysy náchylné k obezitě vystavené nezdravému jídlu. Je zajímavé, že podobná velikost upregulace CP-AMPAR byla zjištěna bez ohledu na dobu expozice (3 měsíce, 1 měsíce nebo 10 dny). Kromě toho bylo toto zvýšení přítomno po 1, 14 nebo 21 dnech po nedostatku nezdravého jídla, což naznačuje, že k upregulaci CP-AMPAR dochází rychle a přetrvává dlouho po ukončení konzumace nezdravého jídla.

Dále jsme určili, zda přírůstek hmotnosti nebo konzumace nezdravého jídla je zodpovědný za toto dlouhodobé zvýšení CP-AMPAR. Tento experiment vyžaduje použití selektivně vyšlechtěných potkanů, protože k identifikaci vnímavých outbredních potkanů ​​se používá přírůstek hmotnosti indukovaný dietou. Krysy náchylné k obezitě a rezistentní krysy dostaly nezdravé jídlo pouze 9 – 10 dní před provedením záznamů. To vedlo k podobnému přírůstku hmotnosti a příjmu nezdravých potravin v obou skupinách. Přenos zprostředkovaný CP-AMPAR byl však stále významně zvýšen pouze u potkanů ​​náchylných k obezitě. Nezdravé jídlo tak snadněji zvýšilo přenos zprostředkovaný CP-AMPAR u potkanů ​​náchylných k obezitě. Navíc skutečnost, že toto zvýšení předchází rozvoji obezity, naznačuje, že tato nervová změna může vést k následným behaviorálním rozdílům (viz také níže). To samozřejmě nevylučuje možnost, že k rozvoji obezity může doprovázet další plasticita.

Přestože roli susceptibility zkoumalo jen málo studií, jedna studie využívající „inkubaci“ cue-indukovaného sacharózového „craving“ modelu zjistila snížení poměru NAc AMPA / NMDA 21 dní po poslední relaci samo-podávání sacharózy (Counotte et al, 2014). Naproti tomu samostatná studie ukázala, že spotřeba sacharózy vyvolala okamžité (v rámci 24 h), ale mírné zvýšení CP-AMPAR v NAc (Tukey et al, 2013). I když pravděpodobně přispěje několik procedurálních rozdílů, jedním pozoruhodným rozdílem je to Counotte et al (2014) používaly sagitální sekce, ve kterých byly převážně stimulovány vstupy PFC do NAc, zatímco současná studie a studie Tukey et al (2013) použili koronální řezy, ve kterých byla stimulována směs glutamatergických vstupů. To zvyšuje zajímavou možnost, že upregulace CP-AMPAR může být omezena na odlišné glutamatergické vstupy do NAc (viz také Závětří et al, 2013; Ma et al, 2014). To by se mělo řešit v budoucích studiích.

Mechanismus (mechanismy), které indukují dlouhodobé zvýšení NAc CP-AMPAR, jsou špatně pochopeny. Nedávno jsme však zjistili, že vnitřní excitabilita MSN v jádru NAc je zvýšena u náchylnosti k obezitě vs - odolné krysy (Oginsky et al, 2016). To může snížit práh pro vyvolání plasticity u jedinců náchylných k obezitě. Například aktivace D1-dopaminových receptorů zvyšuje povrchovou expresi AMPAR (Vlk et al, 2003) a chutné potraviny zvyšují hladinu dopaminu NAc. Zvýšení dopaminu vyvolané nezdravým jídlem tedy může přispět k upregulaci CP-AMPAR, i když stále není jasné, co řídí selektivní dlouhodobé zvýšení CP- vs non-CP-AMPAR.

Pokud je nám známo, žádné studie nezkoumaly změny v AMPAR ve skořápce NAc po manipulaci se stravou srovnatelné s těmi, které se zde používají. Jedna studie však zjistila, že dieta s vysokým obsahem tuků nemění dendritickou hustotu páteře ve skořápce NAc (Dingess et al, 2016). Jádro a skořápka mají při hledání potravy různé role vs jíst a přijímat zřetelné glutamatergické vstupy (Sesack a Grace, 2010). V budoucnu by proto měla být prozkoumána možnost, že se účinky v těchto podoblastech mohou lišit.

Jaký je funkční význam upregulace CP-AMPAR?

Kromě ovlivnění následné plasticity (Cull-Candy et al, 2006), AMPAR zprostředkovávají chování při hledání potravy vyvolané narážkou (Di Ciano et al, 2001) a CP-AMPAR v jádru NAc zprostředkovávají vylepšené vyhledávání kokainu vyvolané podnětem v inkubaci modelu „touhy“ (Wolf a Tseng, 2012; Wolf, 2016). Nedávno jsme zjistili, že krysy citlivé na obezitu vykazují zlepšený přístup, větší osvícení při hledání potravy (PIT) a větší podmíněné posílení v reakci na podnět potravy po konzumaci nezdravých potravin (Robinson et al, 2015; a nepublikovaná pozorování). Tato chování jsou částečně zprostředkována glutamatergickým přenosem v NAc. Spekulujeme tedy, že zvýšení NAc CP-AMPAR vyvolané konzumací sladkých jídel může přispět k lepšímu hledání potravy u populací citlivých na obezitu. Tato hypotéza musí být samozřejmě přímo testována, ale je to v souladu s úlohou CP-AMPAR při vyhledávání kokainu vyvolaného podnětem.

Mezi pozoruhodnou regulací CP-AMPAR indukovanou potravou a kokainem jsou některé významné rozdíly. Kolacinem vyvolané zvýšení NAc jádra CP-AMPARs vyžaduje delší expozici intravenóznímu kokainu a nejméně 3 týdnů od vysazení (Wolf a Tseng, 2012). Naproti tomu k nárůstu zde došlo po pouhých 1 dnu deprese junk potravin a pouze 9 – 10 dnech expozice junk potravin. Schopnost nezdravého jídla vyvolat okamžité a dlouhodobé změny CP-AMPAR je poněkud překvapující, protože opakovaný ip kokain nebo amfetamin nebo omezený přístup k vlastnímu užívání kokainu nezvyšují CP-AMPAR (Nelson et al, 2009; Wolf a Tseng, 2012). Kromě toho je velikost CP-AMPARů vyvolaných nezdravým jídlem srovnatelná se zvýšením zjištěným po dlouhodobém samopodávání a odběru kokainu, které zprostředkují zvýšené hledání kokainem vyvolaného podnětu (~ 40% zde a ~ 30% po vysazení kokainu) . Ačkoli je přímé srovnání s kokainem obtížné, zdá se, že nezdravé jídlo může snadněji indukovat upregulaci CP-AMPAR než kokain a / nebo může toto zvýšení vyvolat různými mechanismy.

Souvisí regulace AMPAR se zvýšenou lokomotivou vyvolanou kokainem u potkanů ​​citlivých na obezitu?

Přestože větší lokomoce vyvolaná kokainem u krys citlivých na obezitu je v souladu se zvýšenou mezolimbickou funkcí, je nepravděpodobné, že je to způsobeno změnami exprese nebo funkce AMPAR. Za prvé, citlivost na kokainem indukovanou lokomoce je zvýšena u selektivně chovaných krys náchylných k obezitě, pokud se mezi těmito skupinami neliší exprese a funkce AMPAR (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016; aktuální výsledky). Navíc předchozí studie ukázaly, že lokomotorická senzibilizace indukovaná opakovanou injekcí kokainu vede ke zvýšení exprese a funkce AMPAR, ale že tato změna přímo nezprostředkovává expresi lokomotorické senzibilizace (Ferrario et al, 2010). Zkušenosti vyvolané zvýšení exprese a funkce NAc AMPAR jsou spíše těsně spojeny se zvýšenou motivací (Wang et al, 2013; Ferrario et al, 2010; Wolf a Ferrario, 2010).

Shrnutí a budoucí pokyny

Ukazujeme, že konzumace nezdravého jídla snadněji zvyšuje expresi a funkci NAc CP-AMPAR u krys citlivých na obezitu. Spekulujeme, že upregulace CP-AMPAR přispívá k dříve pozorovaným zvýšením motivace vyvolané narážkami u populací citlivých na obezitu a u obézních populací (např. Robinson et al, 2015), ačkoli by se v budoucnu měly provádět přímé testy. Vzhledem k probíhající diskusi o přínosu „potravinové závislosti“ k obezitě (Hnědý et al, 2015; Carr et al, 2011; Epstein a Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow et al, 2013), bude důležité určit, do jaké míry mohou být tyto změny striatální funkce vyvolané potravinami součástí běžných adaptivních procesů vs maladaptivní, „návykové“ chování.

Na začátek stránky

Financování a zveřejňování informací

Kokain byl poskytován programem NIDA pro dodávku drog. Tato práce byla podporována NIDDK R01DK106188 do CRF; MFO byl podporován NIDA T32DA007268. Výzkumnou podporu PBG zajišťovalo Výzkumné centrum Michigan Diabetes (NIH Grant P30 DK020572) a Výzkumné středisko výživy a obezity v Michiganu (P30 DK089503). Autoři prohlašují, že nedochází ke střetu zájmů.

Na začátek stránky

Reference

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Aktuální přehled genetiky lidské obezity: od molekulárních mechanismů k evoluční perspektivě. Mol Genet Genomics 290: 1190–1221. | Článek |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Proteinový zesíťovací test pro měření exprese buněčných povrchových expresí glutamátových receptorových podjednotek v mozku hlodavců po in vivo ošetření. Curr Protoc Neurosci Kapitola 5: Jednotka 5.30.1 – 5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Senzibilizace chování na kokain je spojena se zvýšenou povrchovou expresí receptoru AMPA v nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ et al (2015). Synaptické poruchy závislé na stravě u obezity vyvolané dietou. Biol Psychiatry (e-pub před tiskem).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Patologie zesílení a obezita. Curr Drug Abuse Rev 4: 190–196. | Článek | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al (2008). Tvorba accumbens GluR2 postrádající AMPA receptory zprostředkovávají inkubaci touhy po kokainu. Nature 454: 118–121. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Časově závislé snížení poměru AMPA / NMDA v nucleus accumbens a inkubace touhy po sacharóze u dospívajících a dospělých potkanů. Psychopharmacology 231: 1675–1684. | Článek | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Regulace AMPA-propustných receptorů Ca2 +: synaptická plasticita a další. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Individuální rozdíly v aktivitě nucleus accumbens k jídlu a sexuální obrazy předpovídají přírůstek hmotnosti a sexuální chování. J Neurosci 32: 5549–5552. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, kardinál RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Diferenciální zapojení NMDA, AMPA / kainátových a dopaminových receptorů v jádru accumbens jádra při získávání a výkonu chování pavlovianského přístupu. J Neurosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Vystavení dietě s vysokým obsahem tuku zeslabuje dendritickou hustotu páteře ve střední prefrontální kůře. Funkce Brain Structure (e-pub před tiskem).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Krysy pojídající tvarohový koláč a otázka závislosti na jídle. Nat Neurosci 13: 529–531. | Článek | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Účinek předexpozice jídlu naráží na stravovací chování zdrženlivých a neomezených jedlíků. Chuť k jídlu 28: 33–47. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Nervová a behaviorální plasticita spojená s přechodem od kontrolovaného k eskalovanému užívání kokainu. Biol Psychiatry 58: 751–759. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Role redistribuce glutamátových receptorů při lokomoční senzibilizaci na kokain. Neuropsychopharmacology 35: 818–833. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ et al (2011). Změny v podjednotkách receptoru AMPA a TARP v nucleus accumbens potkana související s tvorbou receptorů AMPA propustných pro Ca (2) (+) během inkubace touhy po kokainu. Neuropharmacology 61: 1141–1151. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG et al (2008). Důkazy o defektní mezolimbické dopaminové exocytóze u potkanů ​​náchylných k obezitě. FASEB J 22: 2740–2746. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Společné buněčné a molekulární mechanismy v obezitě a drogové závislosti. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Zkušenost s kokainem řídí obousměrnou synaptickou plasticitu v nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M et al (2013). Zrání tichých synapsí v projekci amygdala-accumbens přispívá k inkubaci touhy po kokainu. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Selektivní chov pro obezitu a rezistenci vyvolanou stravou u potkanů ​​Sprague-Dawley. Am J Physiol 273 (2 Pt 2): R725 – R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R et al (2014). Obousměrná modulace inkubace touhy po kokainu tichou přestavbou prefrontální kůry na bázi synapse na projekce accumbens. Neuron 83: 1453–1467. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Některé metody klasifikace a analýzy vícerozměrných pozorování. Sborník 5. Berkeleyho sympozia o matematické statistice a pravděpodobnosti. University of California Press: Berkeley, CA, 1966, pp 281 – 297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3., Weller RE (2012). Reaktivita fMRI na vysoce kalorické obrázky potravin předpovídá krátkodobý a dlouhodobý výsledek v programu hubnutí. Neuroimage 59: 2709–2721. | Článek | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Senzibilizace chování na amfetamin není doprovázena změnami povrchové exprese glutamátového receptoru v potkaních nucleus accumbens. J Neurochem 109: 35–51. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Zvýšená lokomotorická senzibilizace vyvolaná kokainem a vnitřní excitabilita středních ostnatých neuronů NAc u dospělých, ale ne u dospívajících potkanů ​​náchylných k obezitě vyvolané dietou. Psychopharmacology 233: 773–784. | Článek | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJThe Brain Rat in Stereotaxic Coordinates, 6th edn. Academic Press: Burlington, MA, USA, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Kvantitativní analýza složení podjednotky receptoru AMPA v oblastech mozku souvisejících se závislostí. Brain Res 1367: 223–233. | Článek | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ et al (2015). Individuální rozdíly v motivaci vyvolané narážkou a striatálních systémech u potkanů ​​náchylných k obezitě vyvolané stravou. Neuropsychopharmacology 40: 2113–2123. | Článek | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Posouzení. Teorie pobídkové senzibilizace závislosti: některé aktuální problémy. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | Článek |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Rozdělení omezení v dietě po pouhém vystavení potravinovým stimulům: vzájemné vztahy mezi omezením, hladem, slinením a příjmem potravy. Addict Behav 14: 387–397. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). Mechanismus závislý na syntéze bílkovin udržuje přenos AMPA receptoru propustného pro vápník v synapsech nucleus accumbens během odvykání od samopodávání kokainu. J. Neurosci 34: 3095–3100. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Síť odměn kortiko-bazálních ganglií: mikroobvod. Neuropsychopharmacology 35: 27–47. | Článek | PubMed | ISI |
  34. Malý DM (2009). Individuální rozdíly v neurofyziologii odměny a epidemii obezity. Int J Obezita 33: S44 – S48. | Článek |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofaciální reaktivita na zrak a vůni potravinových podnětů. Důkazy o předvídavém vkusu souvisejícím s podněty k odměně u dětí s nadváhou Chuť k jídlu 58: 508–516. | Článek | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Genetická variace dopaminergní odměny u lidí. Fórum Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). Příspěvek mozkových odměn k epidemii obezity. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047–2058. | Článek | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S et al (2013). Požití sacharózy indukuje rychlé obchodování s AMPA receptory. J Neurosci 33: 6123–6132. | Článek | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Dieta vyvolaná obezita a potkany odolné vůči dietě: rozdíly v odměňujících a anorektických účincích D-amfetaminu. Psychopharmacology 232: 3215–3226. | Článek | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Senzibilizace reaktivity neuronů na dopaminové neurony středního mozku a samopodávání psychomotorických stimulantů Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Obezita a závislost: neurobiologické přesahy. Obes Rev 14: 2–18. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Pre-existující rozdíly a diety vyvolané změny ve striatálních dopaminových systémech potkanů ​​náchylných k obezitě. Obezita 24: 670–677. | Článek | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Již existující rozdíly v motivaci k jídlu a citlivosti na pohyb vyvolaný kokainem u potkanů ​​náchylných k obezitě. Physiol Behav 152 (Pt A): 151–160. | Článek | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z et al (2013). Kalirin-7 zprostředkovává kokainem indukovanou AMPA receptor a plasticitu páteře, což umožňuje stimulační senzibilizaci. J Neurosci 33: 11012–11022. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  45. Vlk ME (2016). Synaptické mechanismy, které jsou základem přetrvávající touhy po kokainu. Nat Rev Neurosci 17: 351–365. | Článek | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). Plastickost AMPA receptoru v nucleus accumbens po opakované expozici kokainu. Neurosci Biobehav Rev 35: 185–211. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Mechanismy, kterými mohou dopaminové receptory ovlivňovat synaptickou plasticitu. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | Článek | PubMed | CAS |
  48. Vlk ME, Tseng KY (2012). Receptory AMPA propustné pro vápník ve VTA a nucleus accumbens po expozici kokainu: kdy, jak a proč? Přední Mol Neurosci 5: 72. | Článek | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Amfetamin v rámci accumbens zvyšuje podmíněný motivační význam odměny za sacharózu: zvýšení odměny „chtění“ bez posílení „lajku“ nebo posílení odpovědi. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Motivační senzibilizace předchozí expozicí amfetaminu: zvýšená touha po „odměně“ za odměnu za sacharózu. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Pozornost na obrázky potravin spojené se zvýšenou hmotností a budoucím přírůstkem hmotnosti: studie fMRI. Obezita (Silver Spring) 19: 1775–1783. | Článek | PubMed |