Brain Res Bull. Srpna 2009 14;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.
Stoeckel LE1, Kim J, Weller RE, Cox JE, Cook EW 3rd, Horwitz B.
Abstraktní
Přehnaná reaktivita na potravinové podněty u obézních žen se zdá být částečně zprostředkována systémem hyperaktivní odměny, který zahrnuje jádro accumbens, amygdala a orbitofrontální kůru. Tato studie použila funkční zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) ke zkoumání, zda rozdíly mezi obézními ženami 12 a 12 s normální hmotností v aktivaci mozku související s odměnou v reakci na obrázky potravin lze vysvětlit změnami funkčních interakcí mezi klíčovými oblastmi odměňování sítě.
Ke zkoušení, zda existují skupinové rozdíly v síťových spojeních mezi jádrovými accumbens, amygdalami a orbitofrontální kůrou v reakci na obrázky s vysokým a nízkým obsahem kalorií, byl použit přístup ve dvou krocích. Ve skupině obézních byla abnormální konektivita v reakci na vysoce a nízkokalorické potravinové podněty ve srovnání s kontrolami s normální hmotností.
Ve srovnání s kontrolami měla obézní skupina relativní nedostatek v modulaci aktivace amygdaly jak v orbitofrontální kůře, tak v nucleus accumbens, ale nadměrný vliv modulace aktivace v orbitofrontal cortex v nucleus accumbens. Deficitní projekce z amygdaly by se mohly týkat suboptimální modulace afektivních / emocionálních aspektů hodnoty odměny jídla nebo související motivační význačnosti, zatímco zvýšená spojitost orbitofrontální kůry a jádra accumbens by mohla přispět ke zvýšené snaze jíst v reakci na jídlo tágo.
Je tedy možné, že nejen větší aktivace systému odměňování, ale také rozdíly v interakci regionů v této síti mohou přispět k relativně zvýšené motivační hodnotě potravin u obézních jedinců.
Zdá se, že etiologie obezity je částečně vysvětlena přehnanou reaktivitou vůči narážkám spojeným s potravinami, zejména s vysokotučnými, energeticky hustými potravinami (např. [12]). Mechanismus pro zvýšenou motivaci těchto podnětů u obézních jedinců může být systém hyperaktivní odměny, který zahrnuje nucleus accumbens / ventral striatum (NAc), amygdala (AMYG) a orbitofrontální kůru (OFC). Předchozí studie zobrazování funkční magnetické rezonance (fMRI) zjistila zvýšenou aktivaci těchto oblastí v reakci na vysoce kalorické snímky potravin u obézních ve srovnání s jedinci s normální hmotností ([77]; Obr. 1). Jiné studie vystavující obézní jednotlivce nebo osoby s vyššími BMI potravinovým stimulacím také zjistily abnormální vzorce aktivace v těchto regionech ([22], [23], [28], [43], [68]), stejně jako další ([40], [68]). Podněty spojené s vysoce kalorickými potravinami mohou vyvolat nadměrnou motivaci k ne homeostatickému stravování těchto druhů potravin ([10], [11], [53]). Tato nadměrná nehomostatická touha konzumovat potraviny se nazývala motivační význačnost nebo „chtění“ a zdá se, že je do značné míry regulována mezokortikolimbickým dopaminovým systémem, který zahrnuje NAc, AMYG a OFC (např. [6]).
Většina studií lidského fMRI používá hromadný univariační statistický analytický přístup k rozpoznání funkčních charakteristik různých makroskopických oblastí mozku. Vyšetřovatelé často integrují informace o funkční specializaci skupiny regionů, aby vysvětlili, jak tyto regiony mohou interagovat při plnění dané funkce. Jediné platné empiricky založené závěry, které lze z těchto analýz vyvodit, se však týkají rozsahu a rozsahu aktivace v dané sadě oblastí mozku, nikoli toho, jak tyto oblasti funkčně interagují. Analýzy konektivity umožňují vyšetřovatelům studovat, jak sítě mozkových oblastí interagují při provádění kognitivních a behaviorálních funkcí (např. [34]). Je důležité si uvědomit, že závěry z tradičních aktivačních studií se nepřevádějí přímo do studií připojení. To znamená, že mohou být měřeny rozdíly v rozsah mozkové aktivace mezi skupinami, ale žádné skupinové rozdíly v připojenía naopak (např. [52]).
Path analýza, typ modelování strukturální rovnice, je multivariační přístup založený na hypotéze aplikovaný na funkční neuroimaging k prozkoumání směrových vztahů mezi daným souborem propojených mozkových oblastí ([51]). Toto je jedna metoda pro analýzu efektivní konektivity, v tomto případě znamenající změny v aktivaci jedné oblasti mozku vyplývající ze změn v aktivaci v jiné oblasti. Cesty jsou vyvíjeny na základě priori hypotézy a předpokládat kauzální strukturu, kde A → B znamená, že změny v oblasti A jsou předpokládány způsobit změny v oblasti B (např. [69]). Mozkové oblasti v síťovém modelu jsou obvykle vybírány na základě předchozích funkčních neuroimagingových studií a spojení mezi těmito regiony jsou obvykle definována na základě známých neuroanatomických spojení, většinou ze zvířecí literatury, za předpokladu homologie v mozkových oblastech mezi druhy (např. [69]). Odhadované hodnoty parametrů vypočítané pomocí analýzy cest představují kvantifikaci směrových drah mezi regiony v modelu. Tyto koeficienty cesty pak mohou být použity k porovnání mezi vazbami uvnitř subjektů v reakci na změny podmínek úkolu nebo mezi subjekty a skupinami v rámci obecného lineárního modelu (GLM) (např. [44], [64]).
NAc, AMYG a OFC fungují společně jako součást systému odměn. Mezi těmito regiony existuje silná anatomická spojení (viz Obr. 2; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71] a OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). I když je zřejmé, že NAc, AMYG a OFC jsou silněji aktivovány u obézních ve srovnání s kontrolami s normální hmotností při prohlížení potravin, zejména obrázků s vysokou kalorickou hodnotou ([77]), není jisté, zda se aktivace v těchto regionech týká nějakého běžného základního procesu odměňování (např. motivace nebo motivace k přístupu a spotřebě odměny) nebo zda existují různé procesy (např. hedonika nebo složka odměny a / nebo potěšení) nebo učení) tento účet pro tento vzor aktivace (viz [8] pro diskusi o těchto různých procesech odměňování). Každý z NAc, AMYG a OFC má řadu funkčních vlastností. NAc / ventrální striatum funguje jako rozhraní mezi zpracováním souvisejícím s odměnami, homeostatickými mechanismy a výkonem motoru (např. [41]), ale může také kódovat hodnotu odměny ([57]). OFC může kódovat multimodální smyslové reprezentace potravin a potravinových podnětů ([10], [11]). Společně mohou AMYG a OFC zprostředkovat asociativní procesy, díky nimž stimuly související s potravinami získávají motivační význam nebo jiné motivační vlastnosti (např. [6], [31]), ale také kód pro hedonickou hodnotu, AMYG prostřednictvím postupu zdola nahoru a OFC prostřednictvím procesů shora dolů ([7]).
V této studii jsme použili údaje fMRI Stoeckel et al. [77] a dvoustupňovou analýzu cest plus přístup GLM k prozkoumání interakcí klíčových struktur odměn (NAc, AMYG a OFC) v jednoduché síti, aby se určilo, zda tyto struktury fungují společně v reakci na obrázky potravin s vysokým a nízkým obsahem kalorií. jinak u obézních jedinců a jedinců s normální hmotností. Očekávali jsme, že nalezneme efektivní spojení mezi oblastmi mozku, jak je uvedeno v našem modelu, u kontrol s normální hmotností v reakci na obrázky s vysokým a nízkým obsahem kalorií. Kromě toho jsme očekávali, že v naší obézní skupině najdeme řadu pozměněných efektivních spojení, která by mohla pomoci vysvětlit, proč jídlo pro tyto jedince zvyšuje motivační potenciál.
Materiály a metody
Data použitá pro analýzu cesty byla stejná data uvedená ve Stoeckel et al. [77]. S výjimkou oddílu diskutujícího o metodách analýzy cest jsou níže uvedené informace podrobněji uvedeny v Stoeckel et al. [77].
Účastníci
Účastníky bylo 12 obézních (Body Mass Index, BMI = 30.8 - 41.2) a 12 pravorukých žen s normální hmotností (BMI = 19.7 - 24.5) rekrutovaných z komunity University of Alabama v Birminghamu (UAB). Nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly týkající se průměrného věku (obézní: 27.8, SD = 6.2; kontrola: 28, SD = 4.4), etnického původu (obézní: 7 afroameričanů, 5 kavkazských; kontrola: 6 afroameričanů, 6 kavkazských), vzdělání (obézní: 16.7 let, SD = 2.2; kontrola: 17.2, SD = 2.8), nebo průměrný den menstruačního cyklu (obézní: den 6.8, SD = 3.1, kontrola: den 5.7, SD = 3.3, vše ve folikulární fázi ). Účastníci byli přijati s reklamami umístěnými v novinách UAB a letáky umístěnými na různých místech kampusu UAB. Byli informováni, že účelem studie bylo podívat se na vzorce mozkové aktivity u „hladových“ účastníků různých BMI v reakci na vizuální obrazy různých předmětů, jako jsou potraviny a kontrolní obrázky. Jednotlivci byli vyloučeni na základě více zdravotních kritérií, včetně pozitivní anamnézy poruchy příjmu potravy, aktivní diety nebo účasti na programu hubnutí, nebo hmotnosti> 305 liber (138 kg) s obvodem> 64 palců (163 cm), druhé kvůli omezením skeneru. Po vysvětlení postupů studie a souvisejících rizik podepsali všichni účastníci písemný informovaný souhlas. Všechny postupy byly zkontrolovány a schváleny Institucionální kontrolní komisí pro humánní použití při UAB.
Stimuly
Podněty používané během zobrazovací relace byly tvořeny barevnými obrázky 252, všechny se stejnou velikostí, rozlišením a jasem ([77]). Obrázky potravin 168 byly rozděleny do nízkokalorických a vysoce kalorických kategorií, z nichž každá sestávala z jedinečných obrázků 84. Obrazy s nízkokalorickým jídlem sestávaly z takových nízkotučných předmětů, jako je dušená zelenina a ryby na grilu. Potraviny s vysokým obsahem kalorií byly především předměty s vysokým obsahem tuku, jako je tvarohový koláč nebo pizza. Kontrolní podněty sestávaly z obrazů automobilů, které se značně lišily co do značky, modelu, věku a barvy. Obrázky vozu byly zamýšleny jako středně zajímavé kontrolní podněty, které na základě výsledků Stoeckel et al. [77], s vysoce kalorickými potravinami hodnocenými vyšší.
Postup
Po důkladném screeningu za účelem ověření platnosti BMI a ověření dalších kritérií studie byli účastníci naplánováni na relaci fMRI. Dostali pokyn k jídlu mezi 7 – 8 AM normální snídani, ale aby přeskočili oběd a konzumovali pouze vodu tak, aby se postili přibližně 8 – 9 h před tím, než byli zobrazeni mezi 3 – 5 PM. Nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v subjektivním hodnocení hladu.
Zatímco účastníci byli v magnetu, vizuální podněty byly prezentovány ve formátu blokového designu s celkem šesti 3: 09 min. Běhů za zobrazovací relaci. Každá jízda se skládala ze dvou epizod 21, z nichž každý byl prezentován účastníkům aut (C), nízkokalorických potravin (LC) a vysoce kalorických potravin (HC). V každé epizodě 21 s obrázky potravin nebo automobilů bylo pro 2.5 prezentováno sedm samostatných snímků. Mezery 0.5 oddělily obrázky a mezery 9 oddělily epochy. Všechny mezery byly tvořeny šedou prázdnou obrazovkou s fixačním křížem. Každá série se skládala z objemů 63 pro celkem 378 objemů v šesti sériích, z nichž objemy 84 byly získány během každého vystavení vozu, nízkokalorickým potravinám a vysoce kalorickým potravinám. Vizuální obrázky byly prezentovány přenosným počítačem se softwarem VPM ([18]). Obrazy byly promítnuty na obrazovku za hlavou účastníka a prohlíženy pomocí jednodílného zpětného vyčnívajícího zrcadla 45 ° připojeného k hlavové cívce. Účastníci byli finančně kompenzováni za svou účast. Všechny postupy byly přezkoumány a schváleny Radou pro institucionální přezkum UAB pro lidské použití.
Pořízení a zpracování MRI
Funkční data MRI byla získána pomocí ultra krátkého děrového magnetu Philips Intera 3T vybaveného hlavicí cívkou s kódováním citlivosti (SENSE). Snímky byly získány za použití jednorázové pulzní sekvence EPI s gradientem a ozvěnou typu T2 *. Použili jsme TE = 30 msec, TR = 3 s a úhel překlopení 85 ° pro axiální řezy 30 o tloušťce 4 mm s mezerou mezerou 1, rozlišení skenování 80 × 79, rekonstruované na 128 × 128 a 230 × 149 × 230 mm FOV. První čtyři snímky byly vyřazeny, aby magnet mohl dosáhnout magnetizace v ustáleném stavu.
Data byla předzpracována (korekce pohybu, normalizace na souřadnicový systém MNI pomocí šablony SPM2 EPI a vyhlazení 6 mm FWHM Gaussovým filtrem) pomocí softwarového balíčku SPM2 (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, Londýn, Velká Británie). Žádné soubory dat nesplnily kritéria pro zahrnutí pohybu, tj. Pohyb před korekcí byl <2 mm v translačním pohybu a <2 ° v rotačním pohybu (podrobnosti v [77]).
Analýza dat
fMRI data
Blokové odpovědi závislé na hladině krevního kyslíku (BOLD) byly analyzovány v kontextu obecného lineárního modelu na bázi voxel podle voxelu, jak je implementováno v SPM2 ([27]). Časový průběh aktivace mozku byl modelován pomocí funkce boxcar konvolvované s funkcí kanonické hemodynamické odpovědi (HRF) a funkcí časové derivace. Data byla filtrována horní propustí (1 / 128 Hz) pro odstranění nízkofrekvenčních posunů. Autoregresní model prvního řádu byl také implementován pro korekci autokorelací v chybovém termínu modelu fMRI.
Pro statistickou analýzu byl použit dvoufázový postup náhodných účinků, který zohledňoval variabilitu v rámci subjektu i mezi subjekty. Nejprve byly údaje fMRI od každého jednotlivého účastníka použity ke generování statistických kontrastů odhadů parametrů, aby se testovaly rozdíly mezi časovými body odpovídajícími potravinám s vysokým a nízkým obsahem kalorií. Výsledky předchozí studie ([77]) našel skupinové rozdíly ve vzorcích aktivace související s odměnou, přičemž obézní skupina vykazovala větší aktivaci u vysoce kalorických potravin a kontroly u nízkokalorických potravin. Kontrast potravinových kontrolních stimulů byl poté zadán do analýz t-testu druhé úrovně s jedním vzorkem pro srovnání v rámci skupiny, aby bylo možné lokalizovat skupinová maxima pro naše oblasti zájmu (ROI): bilaterální NAc, AMYG a střední OFC (p <05, neopraveno).
ROI pro AMYG a OFC byly definovány pomocí atlasů WFU Pickatlas a AAL a Talairach Daemon ([47], [49], [79]). Protože NAc nebyl v těchto knihovnách k dispozici, nakreslili jsme kouli 6 mm v poloměru s Pickatlasem WFU vystředěným na místě voxelu určeném průměrováním rozměrů polohy voxelu z příslušných studií fMRI ([1], [54], [58]). Klasifikace regionálního umístění aktivovaných voxelů byla ověřena pomocí Pickatlasu WFU a vizuální kontrolou dat pomocí atlasu lidského mozku ([48]).
Analýza cesty
Path analýza byla použita k určení síly a směru vztahů (efektivní spojení) mezi pozorovanými proměnnými (ROI), odhadovanými pomocí simultánních regresních rovnic pomocí odhadu maximální pravděpodobnosti. Toto je jeden z nejčastějších přístupů modelování používaných ke studiu efektivní konektivity ([69]). Použili jsme dvoustupňovou analýzu cest / GLM, podobným způsobem jako Kim et al. [44]. Pro každého účastníka: (1) ROI byly vybrány pro zahrnutí do modelu, (2) byla data časových řad rozdělena do dvou skupin spojených s objemy pro dvě podmínky úkolu (potraviny s vysokým a nízkým obsahem kalorií), (3), shrnutí data byla extrahována pro každou podmínku pro každou ROI, (4) byl určen model, který specifikoval interakce ROI, (5) byla vypočítána matice rozptylu (počet skenovaných objemů X počet ROI) pro každou podmínku a (6) koeficienty dráhy pro propojení mezi ROI v modelech byly odhadnuty pomocí odhadu maximální pravděpodobnosti. ANOVA s opakovanými měřeními byla poté použita k určení rozdílů v rámci skupiny (tj. Stavu) a mezi skupinami ve spojeních modelu pomocí koeficientů dráhy z modelů pro každého jednotlivce.
Specifikace modelu
Regiony zahrnuté v modelu (OFC, AMYG a NAc) jsou komponenty toho, co bylo nazváno „motivační obvod“ ([63]) zahrnující mezokortikoidní dopaminový systém ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). Spojení v modelu byla definována částečně na základě známé anatomické konektivity struktur v této síti, ale také s ohledem na metodická omezení (např. Časové rozlišení fMRI a problém identifikace s nerekurzivními modely pomocí modelování strukturální rovnice; [7], [30], [38], [60], [65], [71]; Obr. 2). Aby bylo možné odhadnout spolehlivé hodnoty koeficientů cest, byl model omezen na rekurzivní (tj. Do modelu nebyly zahrnuty žádné reciproční cesty).
Pro každý předmět byl sestrojen stejný model cesty. Abychom umožnili interindividuální variabilitu, definovali jsme přesné souřadnice každé oblasti pro každou hemisféru z lokálního maxima statistické mapy každého účastníka do 12 mm od maxima skupiny (ve stejné anatomické oblasti) vyplývajícího z kontrastu potraviny> auta ( p <05, neopraveno; [52]). Souřadnice MNI regionů byly NAc, vlevo (x, y, z): -6, 10, -10 [ovládání] a -10, 14, -6 [obézní]; NAc vpravo, (x, y, z): 6, 10, −10 [ovládání] a 6, 12, −10 [obézní]; AMYG, vlevo (x, y, z): −26, −2, −20 [ovládání] a −20, 0, −24 [obézní]; AMYG, vpravo (x, y, z): 22, 0, −20 [ovládání] a 24, 2, −24 [obézní]; OFC, vlevo (x, y, z): −22, 36, −10 [ovládání] a −22, 30, −14 [obézní]; OFC, vpravo (x, y, z): 26, 36, −14 [ovládání] a 26, 30, −4 [obézní]. Pro každou oblast byl hlavní vlastní časová řada extrahována z koule 4-mm vystředěné na lokálním maximu specifickém pro daný subjekt. Ředitel (tj. 1st) eigenvariate je souhrnná míra podobná váženému průměru robustního vůči odlehlým hodnotám, založená na rozptylu všech voxelů obsažených v kouli 4 mm v poloměru.
Údaje regionálních časových řad (hlavní vlastní hodnoty) byly poté rozděleny do dvou datových souborů: časové body spojené s (1) vysoce kalorickými potravinami a (2) nízkokalorickými potravinami. Pro zohlednění hemodynamického zpoždění jsme předpokládali fyziologické zpoždění 6 s (2 TR) mezi počátkem a kompenzací našich dvou podmínek a upravili jsme údaje, které jsme podle toho extrahovali ([32]). To vedlo ke dvěma maticím 84 (počet skenovaných objemů) X 6 (počet návratností investic) pro každou podmínku (potraviny s vysokým a nízkým obsahem kalorií) pro každého účastníka.
Odhady parametrů cesty
Trasový model byl vhodný pro datovou matici pro vysoce kalorické i nízkokalorické potraviny nezávisle pro každého účastníka. Koeficienty volné dráhy byly odhadnuty minimalizací rozdílu mezi korelační maticí pozorovanou z dat fMRI a korelační maticí předpovězenou modelem pomocí softwaru LISREL (verze 8, SSI Scientific Software). Standardizované odhady parametrů (podobné β v regresi) nebo koeficienty dráhy pro každé připojení (AMYG → OFC, OFC → NAc a AMYG → NAc) v rámci každé hemisféry (vlevo a vpravo) z obou modelů (vysoké i nízké) kalorické potraviny) pro každého účastníka byly importovány do SPSS pro následné analýzy. U každého ze tří spojení byla provedena smíšená ANOVA, ve které byly faktory skupina (obézní versus kontrola), kategorie potravin (vysoce versus nízkokalorické) a hemisféra. Protože se jednalo o průzkumnou studii, testovali jsme význam specifických koeficientů dráhy, pokud souhrnné modely vykazovaly alespoň téměř významné účinky (p <0.10). Pro každou skupinu byl použit jeden vzorek t-testů k testování, zda se koeficienty dráhy ve vysoce a nízkokalorických potravinářských modelech významně lišily od nuly, což naznačuje konektivitu, jak je uvedeno. K testování rozdílů v dráhových koeficientech pro každou hemisféru (vlevo a vpravo) pro skupinu (vysoce kalorické vs. nízkokalorické potraviny) a mezi skupinami (obézní vs. kontroly pro vysoce kalorické a nízké) byla použita párová srovnání - kalorické potraviny, samostatně). Párové t-testy byly použity pro srovnání v rámci skupiny a nezávislé vzorky t-testy byly použity pro srovnání mezi skupinami.
výsledky
Všechny odhadované koeficienty dráhy se významně lišily od nuly u obézní skupiny a kontrol pro obě hemisféry u potravinářských modelů s vysokou i nízkou kalorií, v souladu se specifikovaným modelem připojení (hodnoty p <0.001; Tabulka 1).
Porovnání mezi skupinami
OFC → NAc
Neexistoval žádný hlavní účinek skupiny pro spojení OFC → NAc, i když došlo k trendu (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), což naznačuje větší konektivitu u obézní skupiny (0.53 ± 0.06) ve srovnání s kontrolami (0.41 ± 0.06). Nebyly zjištěny žádné významné interakce laterality ve skupině X ani ve skupině X v kategorii X, i když byl trend směrem k interakci laterality ve skupině X (p = 0.059). Levostranné koeficienty dráhy z OFC → NAc byly významně vyšší ve skupině obézních pro vysoce i nízkokalorické potraviny (hodnoty p <03; Obr. 3).
AMYG → OFC
Byl zde hlavní účinek skupiny, takže průměrná konektivita z AMYG → OFC byla u obézních účastníků nižší (0.64 ± 0.07) ve srovnání s kontrolami (0.84 ± 0.07), což naznačuje relativně silnější směrový vztah v aktivaci mozku mezi těmito strukturami v reakci na potraviny v kontrolních skupinách (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). Nebyly zjištěny žádné významné skupiny podle kategorií nebo skupiny podle interakcí laterality, i když byl trend (p = 0.066) směrem ke skupině podle interakce laterality kategorie X. Následné analýzy ukázaly, že koeficienty dráhy byly významně vyšší u kontrol pro vysokokalorické potraviny bilaterálně a od pravého AMYG → pravý OFC pro nízkokalorické potraviny (hodnoty p <05; Obr. 3).
AMYG → NAc
Hlavní účinek skupiny pro střední spojení AMYG → NAc byl takový, že u obézní skupiny byla slabší konektivita (0.35 ± 0.05) ve srovnání s kontrolními účastníky (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023 ). Nebyly zjištěny žádné významné interakce laterality skupiny X nebo skupiny X kategorie X, ačkoli byl trend směrem k interakci laterality skupiny X (p = 0.09). Párová srovnání ukázala, že koeficienty levostranné dráhy byly významně vyšší u kontrol jak pro vysoce kalorické, tak pro nízkokalorické potraviny (hodnoty p <05; Obr. 3).
Srovnání skupin potravin s vysokým a nízkokalorickým obsahem v rámci skupiny
Koeficienty dráhy z AMYG → OFC bilaterálně byly významně vyšší pro srovnání kategorie potravin s vysokým obsahem kalorií v kontrolách (vlevo: p = 0.007, vpravo: p = 0.002; viz. Obr. 4). Žádný z koeficientů dráhy se významně nelišil mezi podmínkami potravy s vysokým a nízkým obsahem kalorií v obézní skupině.
Diskuse
Předchozí výzkum ukázal, že potravinové podněty, zejména ty, které jsou spojeny s vysoce kalorickými potravinami, vyvolávají hyperaktivitu v mozkových oblastech, včetně NAc, AMYG a OFC, o kterých se uvažuje, že zprostředkovávají nebo alespoň kódují motivační a emoční procesy u obézních jedinců (např. [68], [77]). V této studii jsme testovali, zda existují rozdíly v síťových připojeních mezi NAc, AMYG a OFC v reakci na obrázky s vysokým a nízkým obsahem kalorií v rámci obézních skupin a skupin s normální hmotností a mezi nimi. Je důležité si uvědomit, že toto je první studie lidské konektivity využívající funkční neuroimaging k měření interakce mozkových oblastí v síti odměn. Ve skupině obézních pacientů jsme zjistili odchylnou konektivitu v reakci na vysoce a nízkokalorické potravinové podněty ve srovnání s kontrolami s normální hmotností. Konkrétně se zdá, že obézní skupina má relativní deficit v AMYG-modulované aktivaci jak OFC, tak NAc, ale má tendenci k nadměrnému vlivu OFC modulace aktivace NAc. Je tedy možné, že nejen větší aktivace systému odměn, ale také rozdíly v systému odměňování interakce regionů v této síti může přispět k relativně zvýšené motivační hodnotě potravin u obézních jedinců.
Model odměny
Všechna spojení cest mezi NAc, AMYG a OFC byla významná pro potravinové modely s vysokým i nízkým obsahem kalorií u obézních skupin i u kontrol s normální hmotností, což odpovídá známým anatomickým souvislostem mezi těmito regiony ([7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Tato síť je inervována ventrální tegmentální oblastí, která uvolňuje dopamin do tohoto obvodu v reakci na motivačně významné události ([9], [39], [71]). Projekce mezi NAc, AMYG a OFC, jak je znázorněno v Obr. 2 jsou glutamatergické ([39], [71]).
Tato síť odměn NAc, AMYG a OFC je subcircuitem většího „motivačního obvodu“, který má aktivovat a řídit chování v reakci na motivačně relevantní podněty ([39], [63]). Zejména NAc, AMYG a OFC mají důležité funkce související s odměnami, které pravděpodobně přispívají k obecným i potravinovým motivačním procesům ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). NAc / ventrální striatum bylo pojato jako rozhraní „limbický motor“ ([55]) a zdá se, že se podílí na zpracování týkajícím se Pavlovianova kondicionování, motivace a dostupnosti odměn, hodnoty a kontextu ([13], [15], [21]). Tato oblast, ve spojení s ventrálním pallidem prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných opioidy, může také kódovat hedonickou hodnotu ([9], [10], [11], [74], [75]). Zdá se, že kód NAc / ventral striatum kóduje také obecné motivační prostředí (např. [14]), což by umožnilo hierarchickou organizaci příchozích signálů souvisejících s odměnami. Pokud jde o odměnu za jídlo, zdá se, že NAc / ventrální striatum vykazuje preferenční zapojení do kódování podnětů spojených s potravinami (versus konzumace potravin) a může integrovat homeostatické a non-homeostatické signály pro modulaci motivačního stavu ([42], [76]). Tato oblast by také mohla kódovat hodnotu relativní odměny dostupných potravinových podnětů ([57]). Zdá se, že AMYG se podílí na motivačně relevantních asociačních procesech ([61], [62]). Kromě kódování obecnějších afektivních a motivačních vlastností může aktivita AMYG souviset se specifickými vlastnostmi podnětů souvisejících s potravinami ([2]). OFC se jeví jako klíčový region pro převod hodnoty odměny na hedonické zážitky ([46]), zpracování časových a jistých charakteristik odměny ([14]) a podílí se na procesech učení souvisejících s motivací ve spojení s AMYG ([24], [59]). OFC ukazuje multimodální reakce na podněty k jídlu ([67]) a byl označen jako „terciární chuťová oblast“ po zpracování chutí v ostrovní kůře ([10], [11]).
Význam skupinových rozdílů v konektivitě
OFC → NAc
Obézní ženy vykazovaly větší konektivitu levé hemisféry OFC → NAc než kontroly u vysoce a nízkokalorických potravin. Tato cesta mohla být u obézní skupiny posílena kombinací zvýšené aktivace OFC pomocí obrazů potravin a zvýšené funkce dopaminu (DA) v NAc u těchto jedinců. Horvitz [33] navrhl, že DA se snaží bránit glutamatergickým odměnám od OFC k NAc. V důsledku tohoto hradlování se v přítomnosti vysoké DA funkce v NAc stává vysoká úroveň aktivity v OFC účinnější při dalším zvyšování aktivity NAc. Ačkoli role DA v obezitě je kontroverzní ([20], [29], [81]), nepřímé důkazy naznačují zvýšenou funkci DA v systému odměn mírných až středně obézních jedinců (např. [20]), jako jsou ty v našem vzorku. Předpokládáme, že cesta OFC → NAc může být klíčem k navrhovaným pozitivním vztahům mezi reaktivitou potravinového tága, vyšším příjmem a vysokým BMI ([25], [78]) kvůli silnému propojení přehnané subjektivní hodnoty odměn potravinových tág zprostředkovaných OFC s výstupními cestami přístupnými NAc. Konečně kvůli navrhovaným paralelám mezi obezitou a drogovou závislostí (např. [82]), je pozoruhodné, že vyšetřovatelé závislosti navrhli, že dysregulovaný přenos PFC (včetně OFC) → NAc synaptický glutamát vysvětluje zvýšenou motivaci pro drogy v reakci na narážky související s drogami ([37], [39]).
AMYG → OFC a AMYG → NAc
U obézních účastníků ve srovnání s kontrolami jsme zjistili snížené koeficienty dráhy od AMYG k OFC i NAc. Tyto rozdíly byly významné pro AMYG → OFC bilaterálně pro vysoce kalorická jídla a na pravé polokouli pro nízkokalorická jídla. Konektivita AMYG → NAc byla nižší u obézní skupiny na levé hemisféře u vysoce kalorických i nízkokalorických potravin. Ačkoli význam těchto skupinových rozdílů pro obezitu není jasný, je možné, že snížená konektivita z AMYG k těmto strukturám může narušit flexibilitu při aktualizaci hodnoty odměny. V AMYG se může objevit základní učení, kde podněty spojené s primárními odměnami získávají motivační hodnotu ([[5]). Projekce AMYG → OFC může přenést základní motivačně relevantní asociativní informace na OFC, který využívá informace z AMYG ke stanovení subjektivní hodnoty a ovlivňuje následné chování při výběru instrumentů ([15]). Jako příklad důležitosti této cesty pro úpravu hodnoty odměny Baxter a jeho kolegové [3] zjistili, že makak rhesus nezměnil své chování během úkolu devalvace odměny poté, co bylo přerušeno spojení mezi AMYG a OFC. V paradigmatu cue-result learning Schoenbaum a jeho kolegové [70] zjistili, že narušení dráhy AMYG → OFC lézemi vedlo k aktivaci selektivnější neuronové neuronové reakce OFC v reakci na smysly, na rozdíl od asociativních vlastností tága. S ohledem na požité chování může nedostatečné spojení AMYG → OFC u obézních účastníků naznačovat suboptimální přenos základní afektivní / emocionální hodnoty týkající se potravin a podnětů potravin důležitých pro aktualizaci subjektivní hodnoty odměny těchto podnětů, aby se usnadnila flexibilita v chování při příjmu potravy. Ve srovnání s jednotlivci s normální hmotností může být hodnota odměny za potraviny a podněty silněji ovlivňována smyslovými vlastnostmi potravin a podnětů obézních jedinců. Kromě toho smyslová hodnota odměny u potravin a potravin může být méně poddajná vzhledem k měnícím se podmínkám odměňování.
Podobně jako připojení AMYG → OFC, nedostatečné spojení obézních z AMYG → NAc může naznačovat, že základní hedonický signál, který slouží k modulaci hodnoty odměn potravin nebo potravinových podnětů (AMYG), není vhodně vyvážen jinými signály (např. Motivačními) , homeostatický) před stanovením vhodného požití ([[84]).
Omezení a upozornění
- Stanovení modelu pomocí analýzy cest v fMRI může být výzvou, protože počet a kombinace spojení mezi regiony se podstatně zvyšuje s každou další oblastí zahrnutou do modelu, což spolehlivě odhaduje tyto koeficienty cesty a interpretaci zjištění obtížnější. Například v této studii s regiony 3 na hemisféru (celkem 6 regiony) existují k = N(N + 1) / 2 = 21 stupňů volnosti pro sadu dat (k = 42 stupňů volnosti pro dva testované modely) přidělené k odhadu účinků zájmu. Dvanáct stupňů volnosti se používá k odhadu odchylek souvisejících s každou oblastí v obou modelech (regiony 6 na model × 2). S minimální datových bodů 5 nezbytných k spolehlivému odhadu hodnot parametrů pro každou cestu v modelu ([4]), ponechává to maximum odhadnutelných cest 30 pro dva modely s každým regionem 6 (odhadnutelné cesty 15 na model). To omezuje složitost modelu, který lze testovat pomocí analýzy cest, a to je jeden z důvodů, proč jsme se rozhodli nezahrnout do našich modelů interhemispherická spojení.
- Vybrali jsme dvoustupňový přístup SEM / GLM, abychom přímo testovali rozdíly ve skupinách mezi spoji v hypotetickém modelu a nezajímali jsme se o srovnání srovnání modelu mezi skupinami samy o sobě. Tento přístup je odlišný od tradiční metodiky fMRI a analýzy cest, která se nazývá „skládaný modelový přístup“ a který porovnává modelové přizpůsobení mezi úkoly nebo skupinami (50]). Protzner a McIntosh však [64] nedávno uvedli, že absolutní informace o přizpůsobení modelu není nutná k vytvoření spolehlivých odhadů parametrů pomocí analýzy cest.
- Další omezení této studie se týká schopnosti detekovat rozdíly mezi koeficienty dráhy odhadovanými v našich modelech v důsledku malých velikostí vzorků použitých pro každou skupinu. Při větších velikostech skupin by naše zjištění na úrovni trendu pravděpodobně dosáhly statistické významnosti.
- Nezahrnuli jsme ventrální tegmentální oblast (VTA), zdroj dopaminu v mezokortikolimbickém obvodu navržený pro zprostředkování mnoha procesů spojených s odměnou ([26], [35], [72]), v našem modelu kvůli metodologickým omezením souvisejícím s BOLD fMRI, které ztěžují detekci aktivace v oblastech mozkového kmene, jako je VTA ([19]).
Závěry a shrnutí
Stručně řečeno, naše neuroimagingová studie našla aberantní připojení sítě odměn u obézních jedinců ve srovnání s kontrolami, se sníženou konektivitou od AMYG k OFC a NAc a zvýšenou konektivitou v OFC → NAc u těchto účastníků. Tyto výsledky přispívají k předchozím zprávám a ukazují, že u obézních jedinců dochází nejen k nadměrné aktivaci systému odměňování v reakci na potraviny, ale také k abnormální interakci mezi regiony v této síti. Zejména si myslíme, že přejídání u obézních jedinců může být ovlivněno dvěma mechanismy: (1) zvýšená konektivita OFC → NAc může přispět ke zvýšené snaze konzumovat potraviny a (2) nedostatečná konektivita od AMYG může vést k suboptimální modulaci afektivního / emočního aspekty odměny za potraviny nebo tága. Bez vhodných afektivních / emocionálních informací, které signalizují devalvaci potravin nebo potravinových návyků po příjmu potravy, může zvýšená jízda přemoci homeostatické mechanismy vedoucí k hyperfagii a zvýšenému přírůstku na váze. Je pravda, že jsme testovali jednoduchou síť odměn. Jsou nutné další studie, aby se prozkoumalo propojení v systému odměňování a jak tyto regiony mohou interagovat s homeostatickými mechanismy v hypotalamu a mozkovém kmeni, jakož i kognitivní mechanismy kontroly příjmu potravy v prefrontální kůře. Bude také zajímavé určit, jak jednotlivé rozdíly a interoceptivní a exteroceptivní faktory modulují tuto síť odměn, aby lépe pochopily, jak mechanismy odměňování ovlivňují požité chování.
Poděkování
Program GCRC, podporovaný intramurálním výzkumným programem NIH-NIDCD, poskytuje grant M01 RR-00032 od Národního centra pro výzkumné zdroje, společnosti Procter and Gamble Co. a zdrojů Centra pro rozvoj funkčního zobrazování (CDFI) UAB.
Poznámky pod čarou
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
Střet zájmů
Autoři prohlašují, že nemají konkurenční finanční zájmy.
Reference
;