Obezita (Silver Spring). 2011 Aug; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Únor 24.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
Zdroj
Lékařské oddělení, Brookhaven National Laboratory, Upton, New York, USA. [chráněno e-mailem]
Abstraktní
Subjekty s poruchou příjmu potravy (BED) pravidelně konzumují velká množství jídla v krátkých časových obdobích. Neurobiologie BED je špatně pochopena. Mozkový dopamin, který reguluje motivaci k příjmu potravy, je pravděpodobně zapojen. Posoudili jsme zapojení mozku dopaminu do motivace ke konzumaci potravy u jedlých lidí. Pozitronová emisní tomografie (PET) skenuje pomocí [11C] racloprid byl proveden u obézních jedinců 10 obézních BED a 8 bez BED.
Změny extracelulárního dopaminu ve striatu v reakci na stimulaci potravy u jedinců bez potravy byly hodnoceny po placebu a po perorálním methylfenidátu (MPH), což je lék, který blokuje transportér zpětného vychytávání dopaminu, a tak zesiluje dopaminové signály. Neutrální podněty (s MPH nebo bez) ani potravinové podněty při podávání placeba nezvýšily extracelulární dopamin.
Potravní podněty při podávání s MPH významně zvýšily dopamin v kaudátu a putameny v jedlících, ale ne v jedlíkus.
Zvýšení dopaminu v kaudátu významně korelovalo se skóre příjmu potravy, ale ne s BMI. Tyto výsledky identifikují dopaminovou neurotransmise v kaudátu jako relevantní pro neurobiologii BED.
Nedostatek korelace mezi změnami BMI a dopaminu naznačuje, že se dopamin uvolňuje samo o sobě nepředpovídá BMI ve skupině obézních jedinců, ale že předpovídá nadměrné stravování.
ÚVOD
Porucha příjmu potravy (BED) je charakterizována epizodami konzumace objektivně velkého množství jídla a pocitem ztráty kontroly. Vyskytuje se přibližně u 0.7 – 4% obecné populace a přibližně u 30% obézních subjektů navštěvujících programy pro kontrolu hmotnosti (1). Obézní nadšenci jedí podstatně více kalorií než obézní nonbinge jedlíci, když jsou požádáni, aby jedli do extrémně plných, nadýchali a normálně jedli (2). Obézní nadšenci mají vysokou míru recidivy během programů kontroly hmotnosti a pociťují jejich poruchu po dlouhou dobu.
Příjem potravy reguluje více faktorů, včetně kalorických požadavků a posílení odpovědí na jídlo, mezi něž patří chutnost i podmíněné reakce (3). Dopamin je jedním z neurotransmiterů zapojených do chování při krmení a jeho farmakologická manipulace má výrazný vliv na příjem potravy (4). Mozkové zobrazovací studie s pozitronovou emisní tomografií (PET) a [11C] racloprid ukázal, že touha po jídle během prezentace chutných potravinových podnětů, bez konzumace, byla spojena s uvolněním striatálního dopaminu (5). Množství uvolňování dopaminu také korelovalo s hodnocením příjemnosti jídla po konzumaci oblíbeného jídla (6). Tyto zobrazovací studie jsou v souladu s úlohou dopaminu při regulaci spotřeby potravin prostřednictvím modulace prospěšných vlastností potravin a motivace a touhy po konzumaci potravin (4). Předpokládalo se, že u lidí může nízká dopaminová aktivita předisponovat člověka k patologickému přejídání, což kompenzuje sníženou dopaminergní aktivitu (7). Ve skutečnosti, ve studii provedené u morbidně obézních jedinců jsme hlásili snížené hladiny striatálních dopaminových D2 receptorů, u nichž se předpokládá, že povedou k útlumu dopaminových signálů. (8). Abnormální dopaminergní aktivita byla také prokázána u geneticky inbredních hlodavců na obezitu a předpokládá se, že se podjedla přejídání (9). Dopamin moduluje motivační a odměnovací obvody, a tedy nedostatek dopaminu u obézních jedinců může udržovat patologické stravování jako prostředek pro kompenzaci snížené aktivace těchto obvodů.
Jednotlivci s BED se vyznačují nutkavým přejídáním a impulzivitou (10), který sdílí podobnosti s nutkavým a impulzivním lékem využívajícím chování zneuživatelů návykových láteks (11). Food je silný přírodní posilovač a půst může dále zlepšit jeho prospěšné účinky (12). Dopamin hraje důležitou roli při signalizaci významnosti pro celou řadu potenciálních podnětů, které předpovídají výběr odměn během fasting (13). Některé přísady v chutném jídle, jako je cukr a kukuřičný olej, mohou mít za následek impulzivní požití ve vzorcích připomínajících ty, které se projevují při příjmu drog ve závislosti (4,14). Stejně jako v případě zneužívání drog zvyšuje konzumace cukru dopamin v nucleus accumbens (14). Například, když je potkanům poskytován intermitentní přístup k roztokům cukru, pijí binge-like způsobem a uvolňují dopamin v nucleus accumbens, podobně jako u zvířecích modelů drogové závislosti (14). Sladká chuť cukru bez složky výživy může také vyvolat uvolňování dopaminu (15).
Pomocí PET a [11C] racloprid, ukázali jsme, že vizuální a čichová expozice chutnému jídlu zvýšila extracelulární dopamin v dorzálním striatu u zdravých kontrol s normální hmotností, kterým byla potravina zbavena 16 h (5). Uvolňování dopaminu významně korelovalo se zvýšením sebevědomí hladu a touhy po jídle. Tyto výsledky poskytly důkaz o podmíněném odezvě v dorzálním striatu.
Zde vyhodnocujeme hypotézu, že obézní jedinci s BED by vykazovali silnější podmíněné odpovědi na potravní podněty ve srovnání s obézními jedinci bez BED. K měření změn dopaminu vyvolaných podněty podmíněnými jídlem jsme použili PET a [11C] raclopride se zobrazovacím paradigmatem, které jsme uvedli dříve (5). Porozumění neurobiologickým mechanismům, které jsou základem potravinové stimulace, může poskytnout cíle pro zásahy, které jednotlivcům pomohou regulovat jejich neobvyklé stravovací chování.
ZPŮSOBY A POSTUPY
Účastníci
Protokol schválily institucionální revizní komise na Stony Brook University (Stony Brook, NY) / Brookhaven National Laboratory (Upton, NY) a nemocnice St. Luke's-Roosevelt Hospital (New York, NY). Po vysvětlení experimentálního postupu byl získán písemný informovaný souhlas. Deset zdravých jedinců s BMI (kg / m2)> 30 a DSM IV (Diagnostický a statistický manuál duševní poruchy - čtvrté vydání) pro BED byly přijaty do studie. Kontrolní skupina (n = 8) zahrnovalo obézní subjekty (BMI> 30), které neodpovídaly kritériím pro BED. Kritéria pro vyloučení pro obě skupiny byla: anamnéza chirurgické / lékařské léčby pro kontrolu hmotnosti, závislost na alkoholu nebo jiných návykových látkách (s výjimkou kofeinu <5 šálků denně nebo nikotinu <1 balení / den), neurologická nebo psychiatrická porucha (jiná než nadměrné stravování pro skupinu BED), užívání léků na předpis (nepsychiatrických), které mohou ovlivnit funkci mozku, v posledních 2 týdnech zdravotní stav, který může změnit mozkové funkce, kardiovaskulární onemocnění a cukrovku, poranění hlavy se ztrátou vědomí > 30 min. Byly provedeny screeningové testy na přítomnost psychoaktivních drog (včetně fencyklidinu, kokainu, amfetaminu, opiátů, barbiturátů, benzodiazepinů a tetrahydrokanabinolu), aby se potvrdilo nedostatečné užívání drog.
Psychologická diagnostika
Kandidáti byli přijati a psychologicky podrobeni screeningu v nemocnici sv. Lukáše - Roosevelta na BED pomocí vyšetření poruchy příjmu potravy, strukturovaného klinického pohovoru, který byl upraven pro BED (16). Dokončili také stupnici Zung Depression Scale (17,18) a Gormally Binge E Scale Scale (19), což odráží chování a postoje související s přejídáním.
Studovat design
Subjekty byly požádány o vyplnění dotazníku, který obsahoval následující informace v den screeningu: hodnocení celkového zájmu o jídlo; seznam oblíbených potravin; seznam potravinových pachů, které stimulovaly chuť k jídlu; seznam potravinových pachů, které snížily chuť k jídlu; a hodnocení seznamu potravin podle jejich preferencí na stupnici od 1 do 10, přičemž 10 je nejvyšší. Potraviny s nejvyššími hodnotami byly předávány subjektu během stimulace jídla.
Subjekty byly skenovány čtyřikrát pomocí [11C] racloprid dva různé dny za následujících podmínek (Obrázek 1): První den studia, první [11C] raclopridové skenování bylo zahájeno 70 min po perorálním placebu (tableta fosforečnanu vápenatého) s neutrální intervencí (neutrální)placebo). Druhý [11C] raclopridové skenování bylo zahájeno 70 min. Po perorálním podání methylfenidátu (MPH: 20 mg) s potravinovou intervencí (jídloMPH) asi 2 ha 20 min. po injekci první radioizotopy. Druhý den studia, první [11C] raclopridové skenování bylo zahájeno 70 min po perorálním placebu (tableta fosforečnanu vápenatého) s potravinovým zásahem (jídloplacebo). Druhý [11C] raclopridové skenování bylo zahájeno 70 min po perorálním podání MPH (20 mg) s neutrální intervencí (neutrální)MPH) asi 2 hs a 20 min. po injekci první radioizotopy. Vybrali jsme dávku MPH (20 mg perorálně), u které jsme dříve prokázali, že během stimulace potravin indukuje významné zvýšení hladiny striatálního dopaminu u jedinců s normální hmotností (5). Jak potravní, tak neutrální intervence začaly přibližně 10 min před injekcí radioaktivního indikátoru a pokračovaly celkem přibližně 40 min. Subjekty nevěděly, zda dostaly placebo nebo MPH. Kromě toho se pořadí studijních dnů měnilo a vyvážilo napříč subjekty.
Vývojový diagram studie. PET, pozitronová emisní tomografie.
Pro podmínku stimulace jídla bylo jídlo zahřáté, aby se zlepšil zápach, a subjekty byly s ním prezentovány tak, aby je mohly vidět a cítit. Vatový tampon napuštěný jídlem byl umístěn na jejich jazyky, aby ho mohli ochutnat. Daná položka jídla byla prezentována na 4 min a poté vyměněna za novou. V průběhu stimulací pokračovala chuť, vůně a pohled na jídlo. Subjekty byly požádány, aby popsaly své oblíbené potraviny a jak je chtěly jíst, zatímco jim byly předkládány potraviny, které uváděly jako své oblíbené. Pro neutrální stimulaci byly předměty prezentovány obrázky, hračkami a oděvními předměty, aby je mohly prohlížet, cítit a diskutovat o nich během stimulace. Použili jsme také vatový tampon napuštěný neutrální chutí (jako je kov nebo plast), který byl umístěn na jejich jazyky. Interakce s jídlem a neutrálem byly zahájeny 10 min před injekcí radioaktivního indikátoru a pokračovaly celkem 40 min. Po oba studijní dny byly subjekty požádány o poslední jídlo v 7: 00 pm večer před dnem studie a nahlášeny zobrazovacímu centru v 8: 30 am.
Chování a kardiovaskulární opatření
Během studií PET byli účastníci instruováni, aby ústně odpověděli na každý deskriptor pomocí celého čísla mezi 1 a 10 pro vlastní hlášení „hladu“ a „touhy po jídle“, které byly získány před stimulací potravou / neutrálem a poté v intervalech 4 min. celkem 40 min. Kromě toho byly pulzy a krevní tlak získány před placebem / MPH, 30 min, 60 min (před stimulací neutrálem / potravou), poté každých 3 min během stimulace potravou / neutrálem, celkem 42 min.
PET skenování
Subjekty byly skenovány pomocí [11C] raclopride pomocí skeneru Siemens HR + PET. Byly zveřejněny podrobnosti o postupech pro umisťování arteriální a žilní katetrizace subjektů, kvantifikace rentgenového a transmisního a emisního skenování (5). Krátce, dynamické snímky byly pořízeny ihned po bolusové intravenózní injekci 3 – 7 mCi [11C] racloprid celkem 60 min. Vzorky krve byly získány pro měření koncentrace MPH v plazmě před a v 30, 60, 90 a 120 min po MPH. Plazmatická koncentrace MPH byla analyzována v laboratoři dr. Thomase Coopera (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).
Analýza obrazu
Oblasti zájmu v dorzálním striatu (caudát, putamen), ventrálním striatu a mozečku byly nastíneny překrýváním hranic z neuroanatomického atlasu pomocí šablony, kterou jsme dříve publikovali (5). Stručně řečeno, oblasti zájmu byly původně nastíneny na sumarizované základní linii jednotlivce [11C] snímek raclopridu (obrázky získané mezi 15 a 54 min) a poté byly promítnuty do dynamického [11C] raclopridové obrazy pro generování křivek čas-aktivita pro striatální oblasti (caudate, putamen a ventral striatum) a mozeček. Tyto křivky časová aktivita pro koncentraci tkáně spolu s křivkami časová aktivita pro nezměněný indikátor v plazmě byly použity pro výpočet [11C] přenosová konstanta raclopridu z plazmy do mozku (K1) a celkový objem distribuce tkáně (VT), což odpovídá rovnovážnému měření poměru koncentrace tkáně k plazmatické koncentraci ve striatu a mozečku za použití techniky grafické analýzy pro reverzibilní systémy (20). Poměr VT ve striatu s tím VT v mozečku odpovídá neodvratitelnému vazebnému potenciálu (BPND) + 1, kde BPND je in vivo vazebný potenciál, který je úměrný počtu dostupných vazebných míst Bavail / Kd. Je nepravděpodobné, že by BPND pro racloprid je ovlivněn změnami průtoku krve během skenování, ale pro kontrolu této možnosti K1 (což je funkce průtoku krve) byl odhadnut pro základní studie a studie MPH, u kterých byl odběr arteriální krve proveden úpravou údajů podle modelu s jedním oddílem (21). Pro oblasti mozečku a D2, které jsou předmětem zájmu, byl použit model s jedním oddílem.
Odezva na stimulaci jídla (s placebem nebo s MPH) byla kvantifikována jako rozdíl v Bmax/Kd s ohledem na neutrálplacebo podmínka, což byla podmínka použitá jako výchozí hodnota. Podobně byla reakce na MPH s neutrální stimulací (použitá jako měřítko účinků MPH) kvantifikována jako rozdíl v BPND s neutrálním / placebovým stavem.
Analýza dat
Rozdíl v hodnotách K1 mezi placebem a MPH byl testován pomocí párování t-test. Rozdíly v BPND mezi podmínkami byly testovány s použitím faktorového návrhu 2 × 2 (typ léku × tága) a porovnání skupiny pomocí smíšeného návrhu ANOVA. V modelu ANOVA byly brány v úvahu relativní příspěvky pohlaví, věku a BMI. Post hoc t-testy byly poté použity k určení, pro které podmínky se účinky lišily od výchozího stavu (neutrálníplacebo). Post hoc energetické analýzy párových vzorků tbyly provedeny testy s vícenásobnou testovací korekcí a pro opakovaná měření ANOVA. Účinky potravinové stimulace na behaviorální vlastní zprávy byly testovány porovnáním skóre získaných před stimulací a průměrných skóre získaných mezi 15 a 40 min po zahájení intervence pomocí opakovaných měření ANOVA. Účinky potravinové stimulace na kardiovaskulární odpovědi byly testovány porovnáním opatření před placebem / MPH, před stimulací (60 min po placebu / MPH) a průměrných měření získaných mezi 3 a 42 min po zahájení stimulace pomocí opakování měří ANOVA. K posouzení vztahu mezi změnami BP vyvolanými stimulací potravin byly použity Pearsonovy momentové korelaceND a parametry, jako jsou behaviorální účinky stimulace potravy, kardiovaskulární reakce (tepová frekvence a krevní tlak), skóre na stupnici příjmu potravy, věku a BMI, jakož i mezi změnami BP vyvolanými MPHND a parametry, jako jsou kardiovaskulární reakce, věk a BMI. Pearsonovy momentové korelace produktu byly také provedeny mezi změnami v dopaminu vyvolaném MPH, když byly podány s neutrální stimulací, a změnami, když byly podány se stimulací potravy, a parametry, jako jsou behaviorální účinky potravinové stimulace, skóre na stupnici příjmu potravy, kardiovaskulární reakce, věk a BMI.
VÝSLEDKY
Do studie bylo přijato deset jedlých příšer a osm nesedících jedlíků. Obě skupiny byly podobné ve věku, BMI, Zungově depresi, letech vzdělání a sociálně ekonomickém zázemí (Tabulka 1). Příjemci nárazů měli výrazně vyšší skóre pro stupnici Gormally Binge E Scale (P <0.000001).
Charakteristika účastníků studie
Stimulace jídla zvýšila hlad a touhu po jídle v příšerných jedlících (P <0.001, P <0.001) a nonbinge jedlíci (P <0.05, nevýznamné, v uvedeném pořadí) v placebu i v perorálním MPH (přejídače: P <0.05, nevýznamné; nonbinge jedlíci: P <0.05, P Podmínky <0.05) (Tabulka 2). Zvýšení parametrů auto-reportu během stimulace jídla (s MPH nebo bez MPH) se však nelišilo mezi jedly z příboje a nonbinge jedlíky.
Self-reportovat pocity hladu a touhy po jídle po stimulaci jídla (FS) v jedlíci a nonbinge jedlíci
Stimulace potravy zvýšila systolický tlak u jedlíků (+ 6 ± 7%, P = 0.04) a jedlíci (+ 2 ± 2%, P = 0.02) ve stavu placeba (Tabulka 3). Porovnání změn systolického tlaku během stimulace potravy a neutrální stimulace se nelišilo u jedlých a nekonečných jedlíků (měřeno stimulační interakcí). Během stimulace jídla se frekvence pulzů snížila u jedlíků bez stravování (P = 0.02) v placebové skupině, ale nikoliv ve stravovacích návycích. Krevní tlak měřený v 60 min (před neutrální stimulací) po perorálním MPH u jedlých jedinců vykazoval zvýšení systolického tlaku (P = 0.002), který přetrvával během neutrální stimulace (P = 0.004). Nicméně systolický tlak u jedlíků se nezměnil, když byl měřen před stimulací potravy (60 min po orálním MPH) a systolický tlak se mezi studiemi významně nelišil (měřeno interakcí studie).
Skupinová průměrná míra tepové frekvence a krevního tlaku pro čtyři testovací podmínky pro základní linii, před stimulací neutrálem / potravou a během neutrální stimulace / stimulace potravin
Průměrná koncentrace MPH v krvi se během neutrálního období nelišila mezi oběma skupinami subjektůMPH (jedlíci: 6.75 ± 2.33, jedlíci: 6.07 ± 2.72) a jídloMPH (jedlíci: 6.6 ± 2.83, jedlíci: 6.03 ± 2.48).
K1 hodnoty průměrných striatálních oblastí pro podmínky placeba a MPH byly 0.101 ± 0.02 a 0.11 ± 0.026 (binge eaters - jídlo), 0.09 ± 0.014 a 0.0927 ± 0.02 (binge eaters - neutrální), 0.107 ± 0.029 a 0.106 ± 0.03 —Potraviny), 0.093 ± 0.012 a 0.098 ± 0.011 (neutrální stravitelé). Průměrné% změn skupin bylo + 8%, + 4%, -0.6% a + 5%. Rozdíly K1 hodnoty byly významné pro ty, kdo jedli, jídloplacebo vs. jídloMPH (P <0.01) a nonbinge jedlíci: neutrální placebo vs. neutrálníMPH (P <0.03).
Základní linie (neutrálníplacebo) dostupnost dopaminového D2 receptoru se nelišila mezi jedlíky s periferií a jedlíky bez korelace a nebyla korelována se skóre deprese BMI nebo Zung. Neutrální podněty ani potravinové podněty, pokud byly podány s placebem, nezvyšovaly extracelulární dopamin u nonbinge jedlíků. Neutrální stimulace daná MPH (neutrálníMPH, droga pomocí interakce s narážkou, P = 0.003; odhadovaná velikost účinku Cohenova d = 1.63 s výkonem = 99.99% na hladině významnosti 0.05 a výkon = 99.96% na hladině významnosti 0.05 / 3 s vícenásobnou testovací korekcí), ale ne potravinové stimuly podávané s MPH (jídlo)MPH), významně zvýšené uvolňování dopaminu v caudate u nonbinge jedlíků. U jedlíků s nárazem neutrální stimulace ani s MPH, ani bez ní (neutrálníMPH) výrazně zvýšilo uvolňování dopaminu. Potravní podněty podávané s MPH (jídloMPH) ve srovnání se základní hodnotou (neutrálníplacebo) vykazovalo významné uvolňování dopaminu u jedlých lidí v kaudátu (P = 0.003; odhadovaná velikost účinku, Cohenův d = 1.30) a putamen (P = 0.05; odhadovaná velikost účinku = 0.74). Potravní stimuly podávané s placebem (jídloplacebo) nevyvolaly signifikantní rozdíly mezi jedly z binge a nonbinge jedlíky (skenování pomocí stimulace interakce). Přestože MPH s neutrální stimulací (neutrálníMPH) vyvolané významné uvolňování dopaminu caudátu u jedlíků, kteří se nezakoukli, ale ne u jedlíků, interakce nebyla významná (skenování pomocí diagnostiky). Pro srovnání potravinových podnětů podaných s MPH (jídloMPH) vs. základní hodnota (neutrálníplacebo), jedlíci s lehkým přejezdem měli v kaudátu podstatně více uvolňování dopaminu než nonbinge jedlík (skenování pomocí diagnostiky, P = 0.026, Tabulka 4 a Obrázek 2 odhadovaná velikost účinku = 0.79). Rozdíly v putamenu nebo ventrálním striatu však nebyly významné.
Obrázek poměru distribuce objemu [11C] racloprid na úrovni striata pro jeden z nadšených jedlíků a jeden z nonbingových jedlíků pro čtyři skenovací podmínky: neutrální stimulace perorálním placebem, neutrální stimulace orálním methylfenidátem (MPH), jídlo ...
Skupinová průměrná míra vazebného potenciálu (BPND) pro čtyři testovací podmínky a procento změn neutráluplacebo stav pro jádro kaudátu, putamen a ventrální striatum
Mezi jídlem nebyly žádné korelaceplacebo stav a parametry auto-zprávy, kardiovaskulární odpovědi, skóre na stupnici příjmu potravy, věku nebo BMI. Ve srovnání se všemi subjekty měli subjekty s větším BMI nižší koncentraci MPH v plazmě (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Zvýšení striatálního uvolňování dopaminu u všech subjektů pro neutrálMPH stav nebyl korelován se skóre sebehodnocení, kardiovaskulárními odpověďmi, skóre na stupnici příjmu potravy, koncentrací MPH v plazmě, věkem a BMI. Zvýšení uvolňování dopaminu u všech jedinců v kaudátu pod potravouMPH stav byl korelován se závažností v Gormally Binge E Scale Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Obrázek 3), ale ne s BMI, koncentrací MPH v plazmě, parametry sebe hlášení, kardiovaskulárními odpověďmi a věkem. U těchto parametrů nebyly pozorovány žádné genderové účinky.
Korelace mezi uvolňováním dopaminu (změny v nenahraditelném vazebném potenciálu (BPND)) v kaudátovém jádru všech subjektů pod potravouMPH stav se skóre Gormally Binge E Scale Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, methylfenidát. ...
DISKUSE
Tato studie ukázala, že obézní jedlíci s nadsazením měli větší zvýšení hladin extracelulárního dopaminu v jádru caudate během stimulace potravy, když byly dopaminové transportéry blokovány podáváním MPH, než ne-jedlíci. Na rozdíl od toho, ventrální striatum, kde se nachází nucleus accumbens, se mezi skupinou nelišilos. Bylo zjištěno, že dopamin v nucleus accumbens ovlivňuje motivaci pro behaviorální produkci vůči drogám a stimulacím spojeným s drogami (22). Studie na zvířatech ukázaly, že předvídání blížící se odměny za příjem potravy aktivované mesotelencefalickými dopaminovými neurony a aktivace dopaminu v nucleus accumbens byla vyšší v přítomnosti podmíněných podnětů, které signalizovaly příjem potravy, než po skutečném dodání neočekávaného jídla (23). Jádro accumbens integruje konvergující vstup z limbických míst souvisejících s chutí k jídlu a odměny za iniciaci přístupur (24). Jeho aktivace předpovídá okamžitou odměnu. Naproti tomu dorzální striatum je důležité pro tvorbu behaviorálních návyků a ukázalo se, že je hlavním prostředníkem v chování při zneužívání drog (25). Dorsální striatum přispívá k učení návykové odpovědi, kde se chování stává automatickým a již není poháněno vztahem výsledku akce (26). Když podmíněné podněty předpovídají nadcházející odměnu, k odpalování dopaminových neuronů dochází po stimulu předpovídajícím odměnu, nikoli po samotné odměně (27). Elektrofyziologické záznamy u opic v jádru caudate naznačují, že jeho aktivita může záviset na očekávaném důsledku výkonu (28). Předpokládá se však, že jádro caudate se podílí na posílení akce, která může potenciálně vést k odměně, ale nikoli ke zpracování odměny. samo o sobě (29).
V této studii se BMI nelišilo mezi těmi, kteří se nestěžují, a těmi, kteří jedou po boku. Skóre na stupnici konzumace binge byla však vyšší pro jedlíky, jak se očekávalo. Skóre Gormally Binge Eating Scale byla spojena s extracelulárním zvýšením dopaminu v kaudátu během stimulace potravou. Subjekty s vyšším sklonem k jídlu měly během stimulace potravy větší zvýšení extracelulárního dopaminu v kaudátu než osoby s nižším skóre. Předchozí zobrazovací studie ukázaly, že obézní jedlíci s periferií měli více aktivace v čelních a prefrontálních kortikálních oblastech než obézní jedlíci v průběhu stimulace cue (30,31). Příšerní jedlíci prokázali větší odezvy v mediální orbitofrontální kůře při prohlížení potravinových obrazů, což korelovalo s jejich citlivostí na odměnu (30). V předchozí studii používající PET-18F-fluorodeoxyglukóza a stejné paradigma stimulace jídla jsme ukázali, že u jedinců s normální hmotností nalačno byla orbitofrontální aktivace spojena se zvýšenou touhou po jídle (32). Mesoaccumbens / mezokortikální dopaminová vlákna, která většinou pocházejí z ventrální tegmentální oblasti, inervují limbické a kortikální oblasti včetně prefrontálních a orbitofrontálních kortexů (33). Aktivace v těchto frontálních oblastech by tedy mohla odrážet downstream účinky dopaminergní striatální aktivace.
Na rozdíl od obézních jedlých binge, obézní nonbinge jedlíci nezvyšovali extracelulární hladinu dopaminu ve striatu během stimulace jídla. Pomocí PET- [11C] racloprid se stejným paradigmatem stimulace jídla, aby se vyhodnotily změny ve striatálním extracelulárním dopaminu u jedinců s normální hmotností zbavených potravy, jsme prokázali významné zvýšení (+ 12%) v extracelulárním dopaminu v dorzálním striatu (5). Je možné, že obézní jedinci mohou mít downregulovaný dopaminový systém (+ 8% u obézních jedlých binge a + 1% u obézních nonbinge jedlíků). Zobrazovací studie na lidech a zvířatech z naší laboratoře a dalších ukázaly zvýšenou aktivaci v mozkových oblastech související se senzorickým zpracováním potravy u obézních jedinců. Konkrétně za použití PET a 18F-fluorodeoxyglukóza, ukázali jsme, že morbidně obézní jedinci měli vyšší než normální výchozí metabolismus glukózy (bez stimulace) v gustatory somatosensory cortex než nonobese subjekty (34). Studie funkčního zobrazování magnetických rezonancí u dospívajících dívek ukázala, že obézní dívky měly větší aktivaci v mozkové kůře na izolátech a chutních somatosenzorech v reakci na očekávaný příjem potravy a na skutečnou spotřebu potravin než štíhlé dívky (35). Předklinické studie z naší skupiny ukázaly, že stimulace jídla (pozorování a páchnutí bez konzumace) zvýšila thalamickou aktivaci u obézních krys Zucker více než u štíhlých vrhu (36). Tyto aktivované / zesílené regiony jsou zapojeny do senzorických (somatosenzorických, vizuálních kortexů, thalamu) a hedonických (insula) aspektů potravinových narážek. Dopaminová stimulace signalizuje výraznost a usnadňuje kondicionování (37). Dopaminova modulace nervového zpracování cue ve smyslových kortikách a thalamus na potravní podněty by mohla zvýšit jejich význam, což pravděpodobně bude hrát roli při vytváření podmíněných asociací mezi potravinami a environmentálními návyky souvisejícími s potravinami. Studium funkční magnetické rezonance u dospívajících dívek (35) ukázali, že obézní dívky měly větší aktivaci v mozkových oblastech, které souvisejí se smyslovými a hedonickými aspekty jídla. Tyto obézní dívky však také vykazovaly sníženou aktivaci v kaudátu v reakci na konzumaci potravy, což by mohlo naznačovat dysfunkční dopaminový systém, který by mohl zvýšit jejich riziko přejídání (35).
Tady ukazujeme, že terapeutická dávka perorálního MPH (20 mg) významně zvýšila extracelulární dopamin v caudate u nonbinge jedlíků, ale nikoli u jedlých binge. Zvýšení dopaminu se však mezi skupinami významně nelišilo. Naše předchozí zjištění u zdravých jedinců s normální hmotností ukázalo, že MPH nevyvolává významné kardiovaskulární účinky, podobné nálezům z této studie, a zvýšení striatálního dopaminu vyvolaného MPH bylo větší, když byl MPH podáván s význačnou stimulací (vizuální stimulace potravy, když jídlo bez peněz, než když jsou podány s neutrálním stimulem (5,38). Tyto výsledky mohou odrážet kontextově závislé účinky MPH (zvýšení dopaminu je výsledkem blokády transportu dopaminu a spontánního uvolňování dopaminu). K větším zvýšením dopaminu došlo, když bylo vystaveno výtečnému stimulu, který pravděpodobně zvyšuje odpálení dopaminových buněk v jedlích. Nález je podobný naší studii u subjektů závislých na kokainu, u kterých touha vyvolaná MPH pouze při podání s expozicí kokainovým narážkám (39). Důvod, proč jsme nezaznamenali zvýšení dopaminu, když byl MPH podáván s význačnými podněty (potravinové podněty) u jedlíků, kteří nejsou stravování, není jasný. Je možné, že když MPH zesiluje účinky relativně slabých výztužných podnětů (jako u jedlíků), nemusí tak učinit pro silnější (jako u subjektů s normální hmotností). Je také možné, že pomalé a malé zvýšení dopaminu indukované MPH může být dostatečné pro inhibici uvolňování dopaminu přes dopaminové D2 autoreceptory a tlumí fázové odpalování dopaminových buněk spojené se stimulací potravy.
Použití MPH zavádí možnost změn krevního toku během skenování. To je pouze potenciální problém při odhadu BPND pokud dojde ke změnám ve skenování po perorálním MPH. Pokud je průtok během skenování větší, ale konstantní, nebude mít na V žádný vlivT. Slifstein et al. ukázal, že největší chyba ve VT odhad nastane s velkými rychlými změnami průtoku během prvních několika minut po injekci indikátoru (21). Ukázali však, že pro kinetické parametry charakteristické pro fallyprid má změna 60% v průtoku, ke které dochází náhle, pouze malé rozdíly ve VT. Od K1 u raclopridu je menší než u fallypridu, změny toku budou mít menší vliv na absorpci. Také dávka MPH je podávána orálně a ne injekčně, takže lze očekávat, že jakékoli změny průtoku budou kontinuální. Od změny K1 byl v nadšených jedlících, porovnával jídloplacebo a jídlaMPH, došli jsme k závěru, že změna v K1 neměl žádný vliv na VT protože se to nezměnilo. Pro nonbinge jedlíky, porovnání neutrálníplacebo a neutrálníMPH, průměrná změna v K1 byl 5%, což pravděpodobně nebude odpovědné za jakoukoli změnu pozorovanou ve V.T. Vzhledem k malým rozdílům v K1 pozorované v této studii jsme došli k závěru, že jakékoli změny v BPND nebyly způsobeny změnami průtoku krve.
Tato studie má určitá omezení. Zaprvé, účinky samotné stimulace potravin nebyly dostatečné k vyvolání reakcí, které by bylo možné detekovat pomocí PET- [11C] raclopridová metoda. K posílení detekce dopaminu jsme museli použít nízkou dávku MPH, která blokuje dopaminové transportéry (5). Proto nemůžeme vyloučit možnost farmakologické interakce mezi MPH a reakcí na stimulaci potravy. Avšak neschopnost vidět souvislost mezi změnami dopaminu indukovanými MPH mezi oběma skupinami při podání s neutrální stimulací poskytuje důkaz, že účinky MPH byly poháněny podmínkou stimulace potravin. Za druhé, protože všichni jedinci dostali stejnou orální dávku MPH, měli subjekty s větším BMI nižší plazmatické koncentrace MPH. Subjekty s vyšším BMI však nevykazovaly nižší uvolňování dopaminu ani pro neutrální MPH ani pro podmínky MPH v potravě, což poskytuje důkaz, že účinky MPH byly poháněny stimulací potravy. Zatřetí, aby se předešlo dalšímu vložení arteriálních linií, studie byly dokončeny za 2 dní, což představuje potenciální zmatení z účinků řádu. Začtvrté, změny ve ventrálním striatu se nelišily mezi podmínkami, které by mohly odrážet sníženou reaktivitu těchto subjektů na potravinové narážky, o kterých věděly, že nemohou jíst. Rozsah změn ve ventrálních striatálních regionech však měl velkou variabilitu, která by mohla vyplývat z pohybu během stimulace potravou / MPH a struktury regionu za prostorovým rozlišením PET skeneru. Protože studie byla prováděna na malém počtu heterogenních subjektů (lišících se věkem, pohlavím a BMI), nemůžeme vyloučit možnost, že nedostatek skupinového účinku v reaktivitě ventrálního striata byl způsoben nízkou statistickou silou. Dalším omezením bylo, že ani my jsme neovládali čas menstruačního cyklu, ve kterém byly studie prováděny, ani neměřili gonadální hormony. Menstruační cyklus by mohl ovlivnit mozkové reakce na jídlo, protože bylo prokázáno, že struktura sekrece estradiolu během ovariálního cyklu ovlivňuje stravovací chování; např. ženy jedí více během luteální a menstruační fáze než folikulární a periovulační fáze (40).
V souhrnu se jedná o první studii používající PET k měření změn dopaminu v mozku během stimulace potravy u jedlých lidí. Tyto výsledky poskytují důkaz o zapojení caudátového jádra do patofyziologie BED. Vzhledem k tomu, že u obézních jedinců nenastane výlučné chování pouze u obézních jedinců, je nutné provést další studie k posouzení neurobiologických faktorů, které mohou odlišit obézní a neobézní jedlíky.
Poděkování
Studie pozitronové emisní tomografie (PET) byla provedena v Brookhaven National Laboratory s podporou infrastruktury od amerického ministerstva energetiky OBER (DE-ACO2-76CH00016) a částečně za podpory Národního zdravotnického ústavu: R01DA6278 (G.-JW) ), R01DA06891 (G.-JW), Program intramurálního výzkumu Národního institutu pro alkoholismus a zneužívání alkoholu, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) a M01RR10710 (Všeobecné klinické výzkumné středisko Stony Brook University). Komponenty studie v nemocnici sv. Lukáše – Roosevelta byly částečně podporovány R01DK068603 (AG) a R001DK074046 (AG). Nábor a psychologické vyšetření byly v nemocnici sv. Lukáše - Roosevelta. Děkujeme Davidovi Schlyerovi a Michaelu Schuellerovi za provoz cyklotronu; Donald Warner, David Alexoff a Paul Vaska pro PET operace; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench a Payton King pro přípravu a analýzu radioterceru, Karen Apelskog-Torres pro přípravu studijního protokolu a Barbara Hubbard a Pauline Carter pro péči o pacienta.
Poznámky pod čarou
ZVEŘEJNĚNÍ
G.-JW referuje o tom, že od Orexigen Therapeutics Inc; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ nehlásily žádný střet zájmů.
REFERENCE
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Vyhodnocení poruchy příjmu potravy u morbidně obézních pacientů hodnocených z hlediska obcházení žaludku: SCID versus QEWP-R. Jíst Hmotnost Disord. 2004; 9: 211 – 216. [PubMed]
2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Vyzkoušejte příjem potravy u obézních lidí, kteří jedou v závislosti na náladě a pohlaví. Int J Eat Disord. 2001; 29: 488 – 494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Dětská obezita: adrift v „limbickém trojúhelníku“ Annu Rev Med. 2008; 59: 147 – 162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Dopamin a chování při přejídání. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 25 – 33. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. „Nonhedonická“ motivace jídla u lidí zahrnuje dopamin v dorzálním striatu a methylfenidát tento účinek zesiluje. Synapse. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
6. Malý DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Krmení vyvolané uvolňování dopaminu v dorzálním striatu koreluje s hodnocením příjemnosti jídla u zdravých lidských dobrovolníků. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. Gen dopaminového receptoru D2 jako determinant syndromu nedostatku odměny. JR Soc Med. 1996; 89: 396 – 400. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ a kol. Nízká hladina mozkových dopaminových D2 receptorů u léčených pacientů s metamfetaminem: souvislost s metabolismem v orbitofronální kůře. Am J Psychiatrie. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Omezení potravy výrazně zvyšuje dopaminový D2 receptor (D2R) u potkaního modelu obezity, jak bylo hodnoceno in vivo muPET zobrazením ([11C] racloprid) a in vitro ([3H] spiperon) autoradiografií. Synapse. 2008; 62: 50 – 61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Zkoušejte příjem potravy u jedlých obézních lidí ve vztahu k impulzivitě a kompulzivitě. Int J Eat Disord. 2007; 40: 727 – 732. [PubMed]
11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobnost mezi obezitou a drogovou závislostí hodnocenou neurofunkčním zobrazením: přezkum koncepce. J Addict Dis. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Účinky prodlouženého kalorického omezení vedoucí ke snížení hmotnosti na potravinových hedonikách a posílení. Physiol Behav. 2008; 94: 474 – 480. [PubMed]
13. Carr KD. Chronické omezení potravin: zvyšující účinky na odměnu za léčivo a signalizaci striatálních buněk. Physiol Behav. 2007; 91: 459 – 472. [PubMed]
14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Obtěžování cukrem a tukem má značné rozdíly v chování návyku. J Nutr. 2009; 139: 623-628. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sacharóza falešného krmení podle časového harmonogramu uvolňuje opakovaně dopamin a vylučuje saturaci acetylcholinu. Neurovědy. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Platnost vyšetření poruchy příjmu potravy a její subškály. Br J Psychiatry. 1989; 154: 807 – 812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Stupnice deprese sebeurčení na ambulanci. Další validace BL. Arch Gen Psychiatry. 1965; 13: 508 – 515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG, et al. Porovnání platnosti Beck, Zung a MMPI Depression Scales. J Consult Clin Psychol. 1985; 53: 415 – 418. [PubMed]
19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. Hodnocení závažnosti nadměrného přejídání obézních osob. Addict Behav. 1982; 7: 47 – 55. [PubMed]
20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, et al. Grafická analýza reverzibilní vazby radioligandu z měření časové aktivity aplikovaného na [N-11C-methyl] - (-) - kokainové PET studie u lidských subjektů. J Metabolismus krevního toku J. 1990; 10: 740 – 747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, et al. Vliv amfetaminu na [(18) F] fallypride in vivo vazba na receptory D (2) ve striatálních a extrastriatálních oblastech mozku primáta: studie jednoho bolusu a bolusu plus konstantní infuze. Synapse. 2004; 54: 46 – 63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedonická horká místa v mozku. Neuro vědec. 2006; 12: 500 – 511. [PubMed]
23. Schultz W. Neurální kódování základních pojmů odměny teorie učení zvířat, teorie her, mikroekonomie a behaviorální ekologie. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 139 – 147. [PubMed]
24. Weiss F. Neurobiologie touhy, podmíněná odměna a relaps. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Může to být zvyk formování: drogy zneužívání a striatální synaptické plasticity. Trendy Neurosci. 2003; 26: 184 – 192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Zapojení dorzálního striata do vyhledávání kokainu pod kontrolou. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C, et al. Explicitní nervové signály odrážející nejistotu odměny. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008; 363: 3801 – 3811. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Zpracování odměn v orbitofrontální kůře primátů a bazálních gangliích. Cereb Cortex. 2000; 10: 272 – 284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulace aktivity kaudat pomocí akutní kondenzace. Neuron. 2004; 41: 281-292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Porucha příjmu potravy: citlivost na odměny a aktivace mozku na obrázky potravin. Biol Psychiatry. 2009; 65: 654 – 661. [PubMed]
31. Geliebter A, Ladell T, Logan M, et al. Reakce na potravní podněty u obézních a libových jedlíků s využitím funkčních MRI. Chuť. 2006; 46: 31 – 35. [PubMed]
32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, et al. Expozice chutným potravinovým stimulacím výrazně aktivuje lidský mozek. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. [PubMed]
33. Swanson LW. Projekce ventrální tegmentální oblasti a sousedních oblastí: kombinovaná fluorescenční retrográdní stopovací látka a imunofluorescenční studie na potkanech. Brain Res Bull. 1982; 9: 321 – 353. [PubMed]
34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C, a kol. Zvýšená klidová aktivita orální somatosenzorické kůry u obézních osob. Neuroreport. 2002; 13: 1151 – 1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Vztah odměny od příjmu potravy a předpokládaného příjmu potravy k obezitě: funkční zobrazovací studie magnetické rezonance. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924 – 935. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD, et al. Rozdíly v odezvě na potravinové podněty u potkaního modelu obezity: in vivo hodnocení metabolismu glukózy v mozku. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1171 – 1179. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Lidská striatální reakce na hlavní nevysvětlující podněty. J Neurosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Důkaz, že methylfenidát zvyšuje význam matematického úkolu zvyšováním dopaminu v lidském mozku. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1173 – 1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Zvyšování dopaminu ve striatu nevyvolává touhu po zneužívání kokainu, pokud nejsou spojeny s narážkami na kokain. Neuroimage. 2008; 39: 1266 – 1273. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Změny nálady, kognitivního výkonu a chuti k jídlu v pozdních luteálních a folikulárních fázích menstruačního cyklu u žen s PMDD a bez PMD (premenstruační dysforická porucha) Horm Behav. 2008; 54: 185 – 193. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
;
