Krmení a odměna: Perspektivy ze tří modelů potkanů ​​(2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 a Mary M. Boggiano⁴

Výzkum se zaměřil na pochopení toho, jak přejídání může ovlivnit mechanismy odměňování mozku a následné chování, a to jak předklinicky, tak v klinickém výzkumu. Tato práce je částečně poháněna potřebou odhalit etiologii a možné způsoby léčby probíhající epidemie obezity. K přejídání nebo ne-homeostatickému chování při krmení však může dojít nezávisle na obezitě. Izolace proměnné přejídání od důsledků zvýšené tělesné hmotnosti je velmi užitečná, protože je dobře známo, že zvýšená tělesná hmotnost nebo obezita může mít vlastní škodlivé účinky na fyziologii, nervové procesy a chování. V tomto přehledu předkládáme data ze tří vybraných zvířecích modelů chování při normálním vážení nehomostatického chování při krmení, které byly významně ovlivněny kariérou 40 + -yr Bart Hoebel, která studuje motivaci, krmení, posílení a nervové mechanismy, které se podílejí na regulaci tyto procesy. Nejprve je popsán model bingeing cukru (Avena / Hoebel), ve kterém zvířata s opakovaným intermitentním přístupem k roztoku cukru vyvíjejí chování a mozkové změny, které jsou podobné účinkům některých drog zneužívání, a slouží jako první zvířecí model. závislosti na jídle. Za druhé, je popsán další model (Boggiano), ve kterém může historie diety a stresu udržovat další náročné stravování chutných a nechutných potravin. Kromě toho je popsán model (Boggiano), který umožňuje, aby zvířata byla klasifikována jako zvířata mající fenotyp náchylný k nárazům vs. Nakonec je popsán model s omezeným přístupem (Corwin), u kterého se u potkanů ​​zbavených potravy s omezeným přístupem k potravě s vysokým obsahem tuků, které nejsou vystaveny potravinám, rozvine chování typu binge. Tyto modely jsou posuzovány v kontextu jejich účinků na systémy odměňování mozku, včetně dopaminu, opioidů, cholinergních systémů, serotoninu a GABA. Souhrnně data odvozená z použití těchto modelů jasně ukazují, že behaviorální a neuronální důsledky bingeing na chutném jídle, i když mají normální tělesnou hmotnost, se liší od těch, které jsou výsledkem jednoduše konzumace chutného jídla v non-binge způsob. Tato zjištění mohou být důležitá pro pochopení toho, jak přejídání může ovlivnit chování a chemii mozku.

Bingeing cukru má za následek návykové chování

Existují neoficiální účty, ve kterých lidé tvrdí, že jsou „závislí“ na určitých potravinách, a tato závislost se projevuje jako nadměrné přejídání, pocit úzkosti, když není k dispozici chutné jídlo, a touha po určitých potravinách [9]. Tyto závislosti na jídle mají tendenci se zaměřovat na vysoce chutná, energeticky hustá jídla nebo pro některé lidi rafinované uhlohydráty. Stejně jako u osob závislých na drogách je pro ty, kteří mají pocit, že jsou závislí na určitých potravinách, obtížné přestat přejídat, což může u některých jedinců nakonec vést k nárůstu tělesné hmotnosti.

Ačkoli se termín „závislost na potravě“ často používá hovorově, jeho vědecká definice se právě objevuje a hromadí se důkazy, které naznačují, že nadměrný příjem určitých potravin za určitých podmínek může skutečně vyvolat chování a změny v mozku, které se podobají závislosti. jako stát. Samoidentifikovaní závislí uživatelé rafinovaných potravin používají jídlo k samoléčení; jedí, když se cítí unavení, úzkostní, depresivní nebo podráždění, aby unikli negativnímu stavu nálady [9]. Pro stanovení pokynů pro identifikaci takových jedinců byla vyvinuta stupnice závislosti na potravinách Yale. Tento nástroj je první psychometricky ověřenou stupnicí stanovující kritéria závislosti na potravinách na základě úprav kritérií DSM-IV pro závislost na látce [10]. Studie mozku a genetiky podporují kromě stanovení jasných identifikačních kritérií chování také myšlenku, že nadměrná konzumace chutného jídla má paralelu se závislostí. Skóre na stupnici závislosti na potravě Yale koreluje s větší aktivací kortexu předního cingulátu, mediální orbitofrontální kůry a amygdaly, oblastí spojených s motivací, v reakci na očekávání chutné stravy [11]. Spotřeba potravin, které jsou zvláště chutné, může aktivovat tyto stejné oblasti mozku [11, 12], které mohou být základem kognitivních aspektů touhy po jídle. Dále, PET skenování odhaluje, že obézní jedinci vykazují snížení striatálního D₂ dostupnost receptoru, která je spojena s tělesnou hmotností subjektu [13] a je ve velikosti podobné redukcím hlášeným u subjektů závislých na drogách [14]. Dále jsou tyto změny těsněji korelovány s návykovým chováním, než s tělesnou hmotností [15]. Ukázalo se také, že subjekty, které jedí, mají „zesílení funkce“ genu mu-opioidního receptoru, což koreluje s vyšším skóre v případě self-reportu o hedonickém stravování [16]. Několik dalších článků popisuje překrývání, které existuje mezi závislostí a přejídáním [17].

Člověk by se mohl divit, jak by něco tak nevinného jako chutné jídlo, které mnozí lidé pravidelně konzumují, aniž by to mělo nepříznivé účinky na zdraví nebo pohodu, mohlo být podobné drogě zneužívání. V této části diskutujeme zvířecí model, který byl vyvinut v Hoebelově laboratoři a který ukazuje, jak chutná strava může vyvolat chování u potkanů, které jsou podobné těm, které jsou vidět u látek zneužívajících. Tento model, který byl vyvinut a zdokonalen v závěrečné fázi Bartovy kariéry, je konečným výsledkem 20 + - leté snahy pochopit, zda se jídlo může stát návykovým. Jak je uvedeno v jednom z jeho časných článků o mikrodialýze, ve kterých byly hlášeny účinky příjmu potravy na hladiny extracelulárního dopaminu (DA) v nucleus accumbens (NAc): „Jíst může být návykové, pokud má účinky jako kokain.“ ([18], str. 1711). Model závislosti na cukru demonstruje předvídavost těchto slov.

V tomto modelu jsou krysy udržovány na denní deprivaci 12-h potravou, po níž následuje přístup 12-h k roztoku 25% glukózy nebo 10% sacharózy a hlodavcům [19, 20]. Model byl podrobně popsán dříve [20] a zjištění pomocí tohoto modelu jsou diskutována v předchozích recenzích [19, 21]. Stručně řečeno, po několika dnech v tomto plánu krysy začnou eskalovat svůj denní příjem a flákat se na cukr, což je naznačeno zvýšením jejich příjmu roztoku cukru během první hodiny přístupu. Kromě flámu na začátku přístupu se mění denní vzorce krmení tak, že krysy přijímají větší dávky cukru po celé přístupové období ve srovnání s kontrolními zvířaty, které krmily cukr podle libosti. Při podání antagonisty opioidního receptoru naloxonu se vyskytují somatické známky abstinenčních příznaků, jako jsou chvění zubů, třes předních tlapek a otřesy hlavy, u potkanů, kteří požírají cukr []22]. Krysy, které se potýkají s cukrem, také vykazují chování podobné úzkosti, měřeno sníženým časem stráveným na exponovaném rameni zvýšené plus bludiště. Známky abstinenčního příznaku opiátu se objevují také spontánně (tj. Bez ošetření naloxonem), když je pro 24 h odstraněno veškeré jídlo [19, 22]. Krysy, které se potýkají s cukrem, také vykazují známky zvýšené motivace k získání sacharózy; páka potkanů ​​stiskla pro 23% více cukru v testu po 2 wks abstinence než předtím [23], zatímco kontrolní skupina s předchozím 0.5-h denním přístupem k cukru následovaným 2 wks abstinence neprokázala účinek. To naznačuje změnu motivačního účinku cukru, který přetrvává po dlouhou dobu abstinence, což vede ke zvýšenému příjmu. Výsledky dále naznačují, že relativně krátké záchvaty příjmu cukru nejsou dostatečné k tomu, aby vedly ke zvýšenému příjmu po abstinenci, ale spíše je k dosažení tohoto účinku zapotřebí omezený přístup ve formě prodlouženého denního stravování typu binge.

Jiné studie navíc naznačují, že krysy, které čelí cukru, vykazují zkříženou senzibilizaci s některými zneužívanými drogami. Jsou hyperaktivní v reakci na nízkou, provokační dávku amfetaminu, která má malý nebo žádný účinek na naivní zvířata, zatímco krysy udržované podle plánu krmení cukrem, ale podaný fyziologický roztok, nejsou hyperaktivní, ani krysy v kontrolních skupinách (např. Krysy mají povoleno binge pouze na čau, nebo s podle libosti - přístup k cukru a chow, nebo - podle libosti přístup pouze k čau), kterým byla podána provokační dávka amfetaminu [24]. Dále, když krysy flákají cukr a poté jsou nuceny zdržet se, vykazují následně větší příjem 9% alkoholu ve srovnání s kontrolními skupinami, které byly dříve udržovány na podle libosti sacharóza a čau, podle libosti chow nebo binge access to chow only [25]. To naznačuje, že přerušovaný nadměrný příjem cukru může být bránou k alkoholu. Spolu s níže popsanými neurochemickými nálezy výsledky tohoto modelu naznačují, že bingeing na roztoku cukru ovlivňuje mezolimbické DA a opioidní systémy, přičemž výsledné nervové adaptace se projevují jako příznaky závislosti.

Jasnou silou tohoto modelu je, že se jedná o první zvířecí model, ve kterém byla popsána ucelená sada kritérií souvisejících se závislostí, když krysy konzumují chutné jídlo. Může tak poskytnout užitečný nástroj ke studiu mozkových mechanismů spojených s opakovanými záchvaty podobnými záchvatům a snad napomáhá rozvoji farmakoterapií zaměřených na potlačení přejídání nebo chuťové závislosti na chutném jídle [26]. Takové terapie se mohou ukázat jako zvláště užitečné mezi klinickými populacemi, které vyjadřují užívání komorbidních látek a poruchy příjmu potravy [5, 6]. Další silnou stránkou tohoto modelu (a ve skutečnosti dalších modelů popsaných v tomto přehledu) je, že vzhledem k tomu, že bingeingové krysy nemají nadváhu, je možné izolovat proměnnou chování při konzumaci binge typu. To je důležité, protože je známo, že účinky obezity mohou způsobit změny v mozku, které ovlivňují odměnu [27]. Tím, že se izoluje proměnná stravování typu binge od důsledků zvýšené tělesné hmotnosti, lze určit účinky chutného stravování na mozek a chování.

Jiné laboratoře uvedly doplňková zjištění, která naznačují, že se mohou objevit známky závislosti, pokud se používají jiné přerušované přístupové plány pro sacharózu. Přerušovaný přístup ke sacharóze zkříženě senzibilizuje s kokainem [28] a usnadňuje senzibilizaci na DA agonisty chinpirolu [29]. Také u potkanů ​​bylo hlášeno úzkostné chování s omezeným přístupem ke stravě s vysokým obsahem sacharózy [30]. U potkanů, kteří občas konzumují cukr, byly zaznamenány další fyziologické a behaviorální změny, které naznačují negativní stav. Například bylo hlášeno, že odstranění cukru snižuje tělesnou teplotu [31] a vyvolávají známky agresivního chování [32].

Historie stravování + stres vede k nadměrnému stravování

Model HD + Stress byl podrobně popsán jinde [33, 34]. Tento model rekapituluje několik charakteristik klinického přejídání [35, 36] a podporuje flámování predispozicí krys k historii diety (HD) a ke stresu. Proto je vhodné pro studium bulimie nervosa, binge-purge anorexia nervosa a BED, z nichž všechny jsou obvykle anteceded HD a stres, a jsou charakterizovány binge-eating [8, 37-40].

Srovnávají se čtyři skupiny mladých samic potkanů: čistá kontrolní skupina (noHD + noStress), skupina pouze HD (HD + noStress), skupina pouze se stresem (noHD + Stress) a experimentální skupina, která modeluje přejídání, HD + Stresová skupina. HD se simuluje tak, že se krysy podrobí cyklům omezování potravy a opětovnému nasazení. Dostávají 66% chow kontrol pro 5 dny následované 2 dny po podle libosti Oreo cookies (jako chutné jídlo) s podle libosti chow, pak 4 dní pouze s podle libosti chow. Testování probíhá na 12u^th den cyklu a poté skupiny HD získaly ztracenou hmotnost a vážily stejně jako krysy noHD. Stres je podáván s 3 sec 0.6 mA šokem nohy těsně před testem krmení. Krysy v podmínkách noStress tráví v šokové komoře stejný čas bez nárazu. Během testu krmení mají krysy podle libosti množství cookies a chow v jejich domácích klecích. Po třetím restrikčním / opětném nasazení a zátěžovém cyklu a po každém dalším cyklu (byly hlášeny až 23 cykly [41]), skupina HD + Stress se odlišuje stravováním statisticky více jídla (od 30 – 100% více kcal chutného jídla proti třem dalším skupinám) v rámci prvního 4 h testu krmení, přestože se nenacházely v stav nedostatku potravin [33]. Krysy se spoléhají na cookies, nikoli na chow, konzistentní s jídlem za odměnu oproti metabolické potřebě [33, 42] a potvrzení, že v důsledku omezení / přeočkování nedochází k přetrvávajícímu kalorickému deficitu. Nejpřesvědčivějším důkazem toho, že konzumace závislosti není homeostaticky řízena, je, když jsou krysy stresovány a testovány, zatímco jsou hladové (během fáze kalorického omezení). HD krysy jak se stresem, tak bez stresu, konzumují více potravy zvýšením svého normálního příjmu potravy, ale skupina HD + Stress překračuje toto homeostaticky řízené přejídání tím, že také konzumuje výrazně chutnější jídlo [43]. Závislost na chutném jídle vs. chow a následné studie s opioidergními drogami (diskutováno níže) naznačují, že konzumace závislosti je závislá na odměně. Stravování za odměnu a spouštěcí účinky stresu (vs. hlad) jsou charakteristické pro klinické přejídání [44-48]. Je pozoruhodné zdůraznit, že všechny tři kontrolní skupiny vždy jedí chutnější jídlo, než je chow, za normálních podmínek, což je normální účinek způsobený vysokou chutností souborů cookie. Přehnaný příjem prokázaný u potkanů ​​HD + Stress však není normální a v tomto modelu je operativně považován za flámu. Několik dalších skupin modifikovalo model HD + Stress změnou délky každé složky cyklu, typu nadměrné potravy, typu podaného stresu a použitého druhu hlodavců [60, 62, 91, 92, 182].

Přestože je stres důležitým spouštěčem nárazů, potkani potřebují ne být vystaven stresu nebo chutnému jídlu během počátečních HD cyklů, aby mohlo dojít k následnému přejídání [49]. Zatímco všechny tři faktory jsou v pozdějších okamžicích nezbytné k vyjádření nadměrného příjmu, předchozí historie deprivace energie je nejkritičtějším faktorem při neuroadaptaci krys k nadměrnému příjmu potravy [33]. Vědecké vysvětlení souvislosti mezi dietou a odměnou bylo poprvé poskytnuto Bartem Hoebelem: deprivace potravin dramaticky snížila extracelulární hladiny DA v NAc [50]. Zjistil také, že krysy tvrdě pracovaly, aby se elektricky stimulovaly v postranním hypotalamu, když hladověly [51] a uvedli, že opětovné nasazení u potkanů ​​zbavených potravy zvyšuje hladinu DA ve skořápce NAc na množství, která překonají dobu krmení [52]. Tato práce pomohla upevnit neurobiologické spojení mezi stavy krmení a odměnou a navrhla mechanismus, pomocí něhož by HD mohla připravit mozek na flámu. HD by vytvořil anhedonii, která je zvrácena zvýšením DA, které poskytuje stravování. Ve skutečnosti následná práce z laboratoře Boggiano zjistila, že u krys s HD se vyvinuly neurochemické a behaviorální změny konzistentní s anhedonií navzdory normální energetické rovnováze. To platilo bez ohledu na zkušenosti se stresem nebo bez něj [53] a zda potkani měli během HD občasné, denní nebo žádné vystavení chutnému jídlu [53, 54]. Překlady „zakázané potraviny“ (obvykle chutné potraviny), které se překládají na člověka, se často často konzumují během záchvatu [55, 56]. Doprovodný nárůst v DA by způsobil, že by tato jídla byla mnohem silnější pro jednotlivce ve stavu nedostatku energie (tj. Při nízkokalorické dietě), než u jedinců, kteří konzumují stejná jídla v neenergetickém stavu.

Kromě zjevně silného vlivu, který má HD na následné přejídání, také nedávné důkazy naznačují, že konzumace nárazů může snížit stres. Tato dodatečná kladná hodnota by znesnadňovala zhmoždění. Bart Hoebel provedl včasnou předpověď, že „uvolnění DA vyvolané stresem může usnadnit obvody v NAc a dalších místech, kde se zpracovávají stimuly a reakce na krmení“ ([57], str. 182). Opravdu, stres a konkrétně kortikosteron (CORT) se od té doby ukázalo, že zvyšuje uvolňování DA v NAc [58, 59]. Z několika zkoumaných metabolických hormonů studie provedené v laboratoři Boggiano, jakož i další používající model HD + Stress, odhalily, že zvýšení plazmatického CORTu odlišovalo krysy, které se živily binge, od kontrolních skupin (včetně skupiny noHD + Stress). To bylo zjištěno i při použití alternativních stresorů. Například Cifani a kol. použili více izomorfní stresor než šok do nohy, který umožňoval potkanům vidět a cítit chutné jídlo (Nutella® / chow pasta), ale neumožnil jim jíst 15 minuty [41, 60-62]. Tím se zavádí možnost zacílení na osu HPA k léčbě nadměrného příjmu potravy; toto bude diskutováno níže v sekci neurochemie.

Překvapivým zjištěním u modelu HD + Stress bylo, že pokud se potkanům HD + Stress dostane sousto chutného jídla, pak po stresu zůstanou bez stresu pouze slepé krysy, budou se stále chovat. Ve skutečnosti konzumovali o 160% více chcal kcal než kontrolní skupiny, které byly podobně naplněny chutným jídlem [43]. Podobný účinek chutného jídla na hlavní přejídání holého strava byl pozorován u nykyklory, pokud byly na místě s narážkami dříve spárovanými s příjemným příjmem potravy (také Oreos) [63]. Tato zvýšená spotřeba i méně preferovaného jídla, které může být spuštěno konzumací chutného jídla [64-67], je přičítán vyšším kognitivním procesům u lidí (např. sebepoškozující myšlenky nebo racionalizace nad přibýváním na váze nebo nedodržováním stravy) [56, 68-70]. Kognitivní procesy bezpochyby hrají roli při spouštění nadměrného přejídání u lidí, ale velký příjem krmiva zobrazený nasycenými krysy HD + Stress naznačuje, že chutné jídlo může aktivovat silný reflexní pohon k přejídání, který by byl velmi obtížně kontrolovatelný. Rafinované cukry a mouky, nasycené tuky a vysoká hladina sodíku jsou běžnými ingrediencemi moderních chutných potravin [71-73] a mohou jednat jako lékové primery [9, 10, 72-75]. V predisponovaném mozku může jen malé množství vést k relapsům. Společnost Hoebel poskytla některé z nejpřesvědčivějších údajů o zvířatech pro existenci „závislosti na potravinách“, jak je popsáno v předchozí části [18, 22, 76-78]. Při rozhodování o zavedení takových potravin do řízení poruch příjmu potravy charakterizovaných bingeingem by se měla vzít v úvahu schopnost chutného jídla vyvolat nadměrné stravování (viz Murphy et al., 2010 [79], týkající se dodržování dietních pravidel při léčbě nadměrného stravování).

Poznámka k individuálním rozdílům: vodítka z modelu Binge-Eating Prone vs. Resistant

Mezi lidmi, ne všichni s HD, nebo kteří se setkávají s traumatem nebo stresovým záchvatem na jídle. Je známo, že genetické zkušenosti a zkušenosti z raného života zvyšují riziko nadměrného požití [80-83]. Totéž může platit pro stravování binge typu, které má být vyjádřeno u potkanů, jakmile jsou vystaveny HD a stresu. V průběhu práce s modelem HD + Stress bylo zjištěno, že v skupině HD + Stress byly krysy, které trvale jedly pod nebo nad skupinou průměrný příjem chutného jídla. Pokud se tedy nejedná o dramatické přejídání některých potkanů, průměrný příjem skupiny se nemusí lišit od kontrol. Proto byla systematicky studována tato konzistence uvnitř potkanů ​​v chutném příjmu potravy, což vedlo k vývoji jiného zvířecího modelu, náchylného k nadýchání a odolného proti nadměrnému stravování (model BEP / BER) [84].

Podrobnosti o tomto modelu jsou popsány jinde [84] ale v souhrnu bylo pozorováno, že zatímco samice potkanů ​​konzumují homogenní množství chow, když je k dispozici chutné jídlo (např. sušenky Oreo), přibližně jedna třetina trvale konzumuje výrazně více chutných potravinových kcal (BEP) než nejnižší chutné jídlo třetí (BER) v prvním 4 až 24 hodin chutného přístupu k potravě, nad rámec jejich pravidelného příjmu potravy [84]. Stejně jako ostatní zde popsané modely se chutné jídlo podává přerušovaně vs. denně (2 – 3x týdně po 24 h). Je zajímavé, že při šokování nohou obě skupiny snižují celkový příjem, ale pokles u BEP je způsoben sníženým příjmem chow, zatímco u BER je to díky snížení spotřeby chutného jídla [84]. Také za nasycených podmínek překračuje více BEP než BER přírůstkové úrovně šoku nohou pro M & Ms® s BEP také tolerující vyšší úrovně šoku než BER pro získání M & Ms® [85]. Nadměrné stravování BEP zobecňuje nejen další tuk / sladká jídla [85-87], ale také na nesladké tuky (např. Crisco®) a netučné sladkosti (např. Froot Loops®). Navíc, když jsou krysy BEP a BER umístěny do tradičního režimu obezity vyvolaného stravou, kde jsou denně k dispozici pouze pelety s vysokým obsahem tuku [88], polovina BEP a polovina BER se stanou obézními, zatímco druhá polovina BEP a BER odolává obezitě [84]. Proto může být tento model užitečný při zkoumání mechanismů, na nichž jsou založeny různé klinické stavy, např. BED (modelováno pomocí BEP s náchylností k obezitě), non-BED obezita (modelováno s BER s náchylností k obezitě), mentální bulimie (modelované pomocí BER s rezistencí k obezitě) a normální váha nejedla narušené zdravé jedince (modelováno na základě obezity rezistentní BER).

Kromě inherentních rozdílů v náchylnosti ke konzumaci chutných potravin mohou individuální rozdíly v chování při jídle také vyplynout z environmentálních zkušeností v raném věku. Přes robustnost modelu HD + Stress na změny experimentálních manipulací u nás a dalších [33, 43, 53, 60-62, 89-92], u potkanů ​​jsme nebyli vždy schopni získat falešné stravování. Někdy také jiní nemohli dosáhnout účinku s šokem na nohou, nebo pokud ano, byla konzumace nárazů zmírněna [91, 92]. Přestože je tento problém frustrující, ve skutečnosti představuje náhodnou příležitost prozkoumat predispoziční faktory. Je zajímavé, že Hancock et al. při použití modelu HD + Stress zjistili, že 👔 krysy zbavené matek lízání a péče o mláďata, když se štěňata později hnula po HD a stresu [92]. K tomu došlo pouze během dospívání a ne později v dospělosti, ale je to v souladu s typickým lidským věkem nástupu poruch spojených s bingeing [8]. Podobně i krysí mláďata, která zažívají odloučení matek, vykazují nadměrný příjem krmiva během fáze zpětného podávání restrikčních / opakovacích cyklů v období dospívání. Tyto krysy mají také zvýšenou hladinu CORT vs. kohorty bez stresu [93, 94]. Od té doby jsme se dozvěděli, že komerční kolonie hlodavců, a to i v rámci prodejních společností, nekontrolují rozdíly v počtu mláďat vyživovaných na matku nebo jiných chovných faktorů. I stres z lodní dopravy může mít na zvířata různé latentní účinky. To jsou faktory, o kterých bylo známo, že ovlivňují výsledky jinak dokonale kontrolovaných experimentálních protokolů [95-100]. Vzhledem k tomu nemůžeme vyloučit možnost, že zkušenosti v raném životě by mohly být také hnací silou rozdílů v příjmu potravy v modelu BEP / BER. Stručně řečeno, při používání modelů hlodavců na hlodavcích je třeba brát v úvahu stresory z raného života a případné rozdíly v stravě, které z těchto stresorů vyplývají. Toto je relevantní pro silné etiologické spojení mezi dětským traumatem a stresovými stresy z raného života při nadměrném stravování u lidí [101-104].

Sporadický omezený přístup k chutnému jídlu má za následek stravovací návyky

Model s omezeným přístupem byl podrobně popsán jinde [105]. Na rozdíl od výše popsaných modelů HD + Stres a přejídání cukru popsaných výše, model s omezeným přístupem nevyužívá předchozí nebo současnou deprivaci potravin ke stimulaci stravovacích návyků. Krysy v tomto modelu nejsou nikdy zbaveny jídla, protože mají nepřetržitý přístup k potravě a vodě. To umožnilo studovat spotřebu binge typu, která je nezávislá na neuronálních změnách, které mohou být zavedeny použitím nedostatku potravy. Aby se stimulovalo stravování typu binge, potkanům se kromě nepřetržitě dostupné potravy podává sporadický (obvykle 3 krát týdně), časově omezený (obvykle 1 – 2 h) přístup k chutnému jídlu. Model omezeného přístupu má význam pro stravování bez hladu, jak je popsáno u BED [8, 106], jakož i hypotézu „zakázaných potravin“ lidského bingeing, ve které jsou ty potraviny, ke kterým lidé omezují svůj přístup, potraviny, na které se bijí [55, 56].

V tomto modelu se používají dvě skupiny potkanů, jedna, která má krátký, časově omezený přístup k chutnému jídlu každý den (skupina pro kontrolu denního přístupu), a druhá, která má krátký časově omezený přístup k chutnému jídlu několikrát (obvykle 3 dní) týdně (sporadická přístupová skupina binge). Chutným jídlem je obvykle mísa čistého rostlinného tuku, což je hydrogenovaný pevný tuk, který se běžně používá v pečeném zboží. Pokud je zkráceno na 1 – 2 hodin každý den, spotřeba se časem příliš nemění a příjem je obecně kolem 2 g (∼18 kcal). Pokud je však zkrácení poskytováno sporadicky, přírůstky během omezeného období přístupu se zvyšují po dobu několika týdnů na ∼4 – 6 g (∼36 – 54 kcal) a stávají se výrazně vyšší než u potkanů ​​s denním přístupem. V tomto modelu je operativně definováno bingeing, když příjem chutného jídla ve skupině se sporadickým přístupem převyšuje příjem u skupiny s denním přístupem. Ve skutečnosti, po přibližně 4 týdnech, sporadická skupina konzumuje tolik nebo více chutných potravin v 1 – 2 h jako krysy s nepřetržitým přístupem k chutnému jídlu konzumují v 24 h [107, 108]. K eskalaci chutného příjmu potravy dochází ve sporadické skupině, i když mají vždy přístup ke krmení; omezen je pouze přístup k chutnému jídlu. Krysy s časově omezeným denním přístupem k chutnému jídlu jsou zahrnuty jako kontroly chutnosti chutného jídla a také pro učení o omezeném časovém období, během kterého je chutné jídlo k dispozici. Denní skupina se proto považuje za „normální“ kontroly, s nimiž se porovnává bingeing ve sporadické skupině. Tento jev byl hlášen u mužů a žen, různých kmenů a napříč několika věkovými skupinami [107, 109, 110].

Ačkoli se u tohoto modelu obecně použilo zkrácení, byly testovány i jiné chutné potraviny, včetně roztoků sacharózy, různých koncentrací tuku prezentovaných jako pevné emulze, diet s vysokým obsahem tuků a směsí tuk / sacharóza [111-118]. Zkrácení funguje dobře jako chutné jídlo pro tyto studie, protože ho krysy snadno konzumují [119] a rozdíly mezi skupinami lze posoudit. Kromě toho, i když se příjem blíží ke stropu žaludeční kapacity potkana (vypočteno podle Bull a Pitts [120]) nedosahují zcela maximální výplně žaludku. To umožňuje vyhodnotit snížení i stimulaci příjmu pomocí farmakologických sond (např. [121]).

V tomto modelu je důležité použít chutné jídlo, které se snadno konzumuje, ale které nepodporuje tak velké příjmy, že rozdíly ve skupině nelze rozeznat. Pokud denní i sporadická skupina konzumují velká množství, pak nelze příjem alkoholu odlišit od příjmu, který je vyvolán jednoduše chutností chutného jídla, jak bylo uvedeno v některých studiích. Například krysy konzumovaly velká množství (5 – 9 g) emulzí tuhého tuku během omezené doby přístupu v jedné studii a příjem se nelišil mezi denní a sporadickou skupinou [116]. Nedostatek rozdílu mezi denními a sporadickými skupinami byl také hlášen, když se jako chutná strava použila vysoce tuková strava, směsi cukru a tuku a určité roztoky cukru [111-115, 117, 118]. Je zajímavé, že byly hlášeny behaviorální a farmakologické rozdíly mezi sporadickými a denními přístupovými skupinami, i když se příjem během omezeného přístupového období mezi skupinami nelišil (např. [115, 116, 121, 122]). Avšak i v těchto případech byl příjem relativně vysoký. Pokud je příjem omezen na množství (sevřen) během počátečního období zkrácení expozice 5 (potkanům je povoleno konzumovat pouze 2 g), pak se následné bingeing utlumí, když příjem již není sevřen [108]. Pouhé vystavení chutnému jídlu a nechat jej odebrat vzorek tedy nestačí; potkanům musí být umožněno „propíchnout se“, když se poprvé uvedou do chutného krmiva, aby se chování chmýří později plně projevilo.

Potkani se sporadickým krátkým přístupem k chutnému jídlu nezískávají větší váhu a neshromažďují podstatně více tělesného tuku, než kontroly chow [107, 109]. Důvodem je snížení příjmu chow, ke kterému dochází. U potkanů ​​se rozvíjí způsob přejídání se / přejídání nebo „pilování zubů“ u potkanů ​​s ojedinělým přístupem k chutnému jídlu, protože se přejídají ve dnech, kdy je zajištěno chutné jídlo, a nedojde k uspokojení, pokud není k dispozici chutné jídlo [107, 109, 112-115, 123]. Čistým výsledkem je, že celkový kumulativní příjem energie (chow + zkrácení) a tělesná hmotnost se neliší mezi sporadickými přístupovými krysy a kontrolami chow (např. [107, 109, 112, 113, 115]. Od doby, kdy se binge krysy přejídají v binge dnech, a undereat v non-binge days, byly provedeny studie, aby se zjistilo, zda se bingeing vyvíjí v důsledku samovolně ukládaného periodického energetického omezení, ke kterému dochází ve dnech před chutným přístupem k potravě. Zdá se, že tomu tak není; bingeing se stále vyvíjí, i když k předchozímu dni nedojde [124]. Udržování příjmu energie a tělesné hmotnosti na kontrolních úrovních je podobné jako u lidských stavů, jako je bulimie nervosa, ve které dochází k bingeing, ale tělesná hmotnost zůstává v normálním rozmezí kvůli kompenzačnímu chování, jako je nedostatečné stravování [8]. Ve skutečnosti je neschopnost akumulovat nadměrnou tělesnou hmotnost běžným rysem modelů popsaných v tomto přehledu a je typická pro lidské přejídání; pouze asi 35% lidí, kteří fandí, má BMI ≥30 [5].

Kromě konzumace více zkrácení během omezeného přístupového období, sporadické binge krysy také tvrději pracují pro zkrácení v operativních sezeních. Bod zlomu progresivního poměru eskaluje v průběhu času u potkanů ​​se sporadickým přístupem ke zkrácení [125] a je výrazně vyšší než u denních potkanů ​​[122]. Progresivní poměr reagující na sacharózu po období nedostatku potravy se také ve větší míře zvýšil u potkanů ​​s ojedinělým přístupem ke zkrácení sladké zeleniny oproti potkanům s denním přístupem [115]. Progresivní poměrový poměr je považován za behaviorální měřítko motivace [126], což naznačuje, že obvody související s odměnami mohou být u potkanů ​​rozdílně zapojeny do sporadických a denních krátkých záchvatů chutné potravy.

Co je o sporadických záchvatech chutného příjmu potravy, které by mohly způsobit takové změny? Je zřejmé, že se krysy naučí flákat, ale neurocircuitry zapojené do tohoto procesu učení se teprve začaly charakterizovat. Jednou z možností je, že se může vyskytnout určitá forma povzbuzení vyvolaného jídlem. Krysy v závislosti na cukru a modely HD + Stress se učí konzumovat chutné jídlo, když je jídlo připraveno. Část toho, co může v těchto modelech řídit spotřebu binge typu, je tedy neurocircuitry nutná pro učení asociací mezi environmentálními narážkami a chutným jídlem, zatímco je ve stavu nedostatku energie, jak popisuje Holland a kolegové [127]. Nedávná data z laboratoře Boggiano naznačují, že k takovému učení může dojít i při absenci nedostatku potravin [63]. Je tedy docela možné, že potenciace stravování vyvolaná narážkou funguje také v modelu s omezeným přístupem, i když krysy nejsou nikdy zbaveny potravy.

Zatímco podněcování indukované potenciace krmení může být společné pro všechny tři modely, je zcela možné, že jsou zapojeny také různé mechanismy. Model závislosti na cukru poskytuje cukr každý den mírně potravinám bez potravy několik hodin do temného cyklu. V tomto modelu je tedy prezentace cukru vysoce předvídatelná. Naproti tomu prezentace chutných potravin je u modelů HD + Stress a Limited Access sporadická a méně předvídatelná. Navrhujeme, aby nepředvídatelná konzumace chutného jídla přispívala k nadšení. Lidský výzkum tuto myšlenku podporuje. Binges nejsou vždy plánovány [8] a přítok z jednoho na druhý se může u každého jednotlivce značně lišit [128]. Navíc se zdá, že prostředí podporující nepředvídatelné stravovací vzorce podporuje flámování. Například, když dospívající ženy často jedí večeři s rodinou, je pravděpodobnost bingeing nižší, než když dospívající ženy zřídkakdy večeří s rodinou [129]. Alespoň jeden úspěšný terapeutický zásah se zaměřuje na nepředvídatelnou povahu epizod stravování a chutnou konzumaci potravin stanovením pravidelného stravování jako součásti léčebné strategie [79].

V modelu s omezeným přístupem se bingeing vyvíjí u potkanů ​​bez výživy, které dostávají binge food pouze tři dny v týdnu, tj. Sporadicky. Většina z těchto studií poskytla každý týden jídlo po půlnoci, středa a pátek. Někdy tedy existuje jen jeden den mezi bingy a někdy dva. Tento přístupový plán zavádí určitou míru nejistoty ohledně toho, kdy dojde k příležitostem ke spěchu. Testovali jsme také více sporadických plánů s podobnými výsledky [36]. Kromě toho jsou krysy se sporadickým přístupem k chutnému jídlu umístěny ve stejné místnosti jako krysy, které mají denní přístup. Proto jsou sporadické krysy vystaveny narážkám spojeným s chutným jídlem každý den, ale chutná strava se jedí jen sporadicky. V důsledku toho jsou asociace cue-food také spojeny s nejistotou. Fiorillo et al. [130] uvedli diferenciální palbu neuronů DA ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) jako funkci nejistoty v protokolu, ve kterém narážky předpovídaly dodání odměny za tekuté jídlo. Dopaminergní signalizace v projekčních místech VTA (NAc, prefrontální kůra) se tedy může lišit u potkanů ​​s sporadickým (nejistým / nepředvídatelným) a potkanů ​​s denním (jistým / předvídatelným) přístupem k chutnému jídlu. Farmakologické údaje shromážděné pomocí modelu s omezeným přístupem jsou ve skutečnosti v souladu s tímto scénářem (viz níže).

Dopamin

Zapojení DA a jeho receptorů do bingeingu bylo přezkoumáno jinde [131, 132], a práce Bart Hoebel měla hluboký dopad na tuto oblast výzkumu. Drogy zneužívání mohou měnit receptory DA a uvolňování DA v mezolimbických oblastech mozku [133, 134]. Podobné změny byly zaznamenány pomocí modelu závislosti na cukru (viz [19, 21] pro shrnutí). Konkrétně autoradiografie odhaluje zvýšenou vazbu D1 receptoru na NAc a sníženou vazbu D2 receptoru ve striatu ve srovnání s potkany krmenými krmením [76]. Jiní uváděli pokles vazby D2 receptoru na NAc potkanů ​​s přerušovaným přístupem k sacharóze a chow ve srovnání s potkany krmenými pouze omezeným chow [135]. Krysy s přerušovaným přístupem k cukru a čau také snížily mRNA receptoru D2 v NAc a zvýšily mRNA receptoru D3 v NAc a putudenech v porovnání s kontrolami krmenými krmením [78]. Jednou z nejsilnějších neurochemických podobností mezi cukrováním a zneužíváním drog je však účinek na extracelulární DA. Opakované zvýšení extracelulárního DA ve skořápce NAc je charakteristickým účinkem drog, které jsou zneužívány [136], zatímco normálně během krmení, DA reakce zmizí po opakovaném vystavení potravě, protože ztrácí svou novost [137]. Když se krysy potýkají s cukrem, odpověď DA je více podobná jako u drogy zneužívané než jídlo, přičemž DA se uvolňuje po každém binge [77]. Kontrolní krysy krmily cukr nebo čau podle libosti, u potkanů ​​s přerušovaným přístupem pouze ke krmení, nebo u potkanů, kteří chutnají cukr pouze dvakrát, vyvinou otupenou odpověď DA, která je typická pro jídlo, které ztratí svou novost. Takže bingeing na cukru vytváří neurologickou odpověď, která je zcela odlišná od reakce na konzumaci cukru bez bingeing, i když je celkový příjem cukru v obou podmínkách podobný. Tyto výsledky jsou podloženy zjištěními využívajícími jiné modely přejídání cukru, u nichž byly hlášeny změny v obratu DA a transportéru DA [138, 139].

V modelu s omezeným přístupem byly testovány farmakologické sondy pro receptory D1 a D2. Periferní podávání antagonisty typu D1 SCH23390 snížený příjem tuku i cukru u binge a kontrolních potkanů, ale tyto výsledky byly často také doprovázeny snížením příjmu chow [121]. Účinky blokády D1 proto mohly být způsobeny obecným potlačením chování. Naproti tomu periferní podávání antagonisty raclopridu podobného D2u mělo účinky, které nebyly vysvětleny obecnou potlačením chování. Racloprid snížil spotřebu cukerných roztoků u potkanů ​​s denním nebo sporadickým přístupem, ale měl rozdílné účinky na spotřebu tukových chutných potravin. Konkrétně příjem mastných chutných potravin byl obecně snížen raclopridem při relativně vysokých dávkách u potkanů ​​s denním omezeným přístupem, ale byl buď ovlivněn, nebo zvýšen raclopridem v nižších dávkách u potkanů ​​se sporadickým omezeným přístupem [121]. Tyto výsledky implikují D2 receptory ve spotřebě tukových potravin, ale také ukazují diferenciální D2 signalizaci u binge potkanů ​​a kontrol. Protože nižší dávky stimulovaly příjem u binge (sporadických) potkanů ​​a vyšší dávky snižovaly příjem u kontrol, tyto výsledky dále naznačují rozdílnou pre- a postsynaptickou D2 signalizaci za podmínek binge a control. Tato zjištění jsou v souladu se zprávami u lidí a u potkanů, které naznačují změnu DA signalizace při konzumaci mastných potravin [3] a při přejídání [15, 131].

Kromě NAc se dopaminové neurony VTA promítají do oblastí prefrontální kůry zapojené do rozhodování a výkonných funkcí (přední cingulate) a také pozornosti (mediální agranular nebo Fr2; [140]; viz [141] pro shrnutí). Lidské zobrazovací studie naznačují zapojení předního cingulátu u lidí, kteří se fláknou [142-146] a zapojení středních agranulárních oblastí do žvýkání [147]. Proto byly nedávno zahájeny studie s použitím modelu s omezeným přístupem, ve kterém byly do těchto oblastí mozku podávány přímé infuze antagonistů DA receptorů. Dosud jsou výsledky konzistentní s výsledky získanými při periferních injekcích, tj. Nízká dávka antagonisty D2 eticlopridu zvýšila spotřebu tuku u potkanů, ale ne u kontrol [148]. Dohromady tyto výsledky naznačují, že snížené působení receptoru D2 v kortikálních oblastech nezpůsobuje bingeing, ale může se zhoršit bingeing, jakmile je stanoveno. Zkrátka výsledky naznačují, že zážitek z binge může narušit signalizaci DA, což ztěžuje zastavení, jakmile je iniciován binge.

Opioidní receptory

Kromě účinků na DA jsou opioidní systémy také ovlivňovány bingeingem způsobem, který je konzistentní s účinky některých zneužívání drog. Data získaná z modelu závislosti na cukru ukázala, že bingeing cukru snižuje enkefalinovou mRNA v nucleus accumbens [78] a vazba mu-opioidního receptoru je významně zvýšena ve skořápce NAc, cingulátu, hippocampu a lokusu coeruleus, ve srovnání s kontrolami krmenými chow [76]. Skutečnost, že krysy potahující cukr jsou citlivé na účinky opioidního antagonisty naloxonu, což může vyvolat příznaky vysazení [22], naznačuje, že opakované záchvaty nadměrného příjmu cukru mohou změnit mozkové opioidní systémy.

Výsledky z modelů HD + Stress a Limited Access také podporují roli opioidů v chování při přejídání. HD + Stresem vyvolané přejídání je zrušeno naloxonem, smíšeným antagonistou kappa / mu-receptoru. Ačkoliv je to krátkodobě působící, v 24 hodin není kompenzační přejídání; proto může být nutná signalizace opioidního receptoru, aby došlo ke konzumaci záchvatů [89]. Jeden mechanismus, kterým se zdá, že HD stimuluje mozek, je senzibilizace opioidních receptorů [149]. Senzibilizace může nastat při poklesu opioidních receptorů, protože krysy, které jedí, vykazují přehnanou anorektickou odpověď na blokádu mu / kappa-receptor naloxonem [89]. Receptor-downregulace by poskytla úplnější naloxonovou blokádu, jako je tomu u závislosti na opiátech [150-152]. V souladu s senzitivitou vůči opioidním receptorům dosahuje agonista opioidních receptorů butorfanol silnější hyperfágii u potkanů, kteří konzumují záchvaty, ve srovnání s kontrolními skupinami, navzdory jejich již zvýšeným úrovním příjmu [89]. Vzhledem k zesílení uvolňování DA opioidními receptory v mezolimbických neuronech [153] a jejich konfluentní role v hledání a chuti [132], není překvapivé, že HD-indukované změny v opioidních receptorech by měly hrát roli při přejídání. Důležité je, že zjištění rozšiřují Hoebelovy průkopnické zprávy o inverzním vztahu mezi nedostatkem potravin a odměnou varováním, že i předchozí nedostatek potravin může vyvolat dlouhodobé změny v obvodech souvisejících s odměnami.

Zatímco HD může stimulovat mozek, aby se zhubnul senzibilizací opioidních receptorů, HD nemusí být nutná pro takovou senzibilizaci na cukr. V modelu s omezeným přístupem opioidní antagonista naltrexon snížil příjem pevného 100% tuku (zkrácení), pevných emulzí vyrobených s různými koncentracemi zkracování (32%, 56%) a směsí tukové sacharózy, když byla koncentrace sacharózy u potkanů ​​nízká denní omezený přístup a krysy se sporadickým omezeným přístupem k chutnému jídlu [116, 121]. Proto byl naltrexon účinný při snižování spotřeby tukových potravin bez ohledu na podmínky přístupu. Naproti tomu binge a kontrolní krysy konzumující sacharózu byly odlišně citlivé na účinky naltrexonu snižující příjem. Konkrétně naltrexon snížil příjem roztoků 3.2% a 10% sacharózy u potkanů ​​s omezeným přístupem sporadicky, ale nikoli u potkanů ​​s denním omezeným přístupem [118]. To je v souladu s ostatními zprávami, které naznačují zapojení opioidních receptorů do konzumace sladkého jídla u potkanů ​​[76, 78, 89] stejně jako u lidí [154]. Tudíž, zatímco blokáda opioidních receptorů účinně snižuje spotřebu mastných látek za podmínek, které nejsou závislé na typu binge, může mít opioidy jedinečnou roli při konzumaci potravin bohatých na cukr v závislosti na typu alkoholu.

Souhrnně výše uvedené výsledky naznačují, že konzumace závislosti může být zprostředkována supersenzitivitou opioidních receptorů (pravděpodobně v důsledku opakovaného endogenního uvolňování opioidů v důsledku chutného příjmu potravy, který uvolňuje endogenní opioidy [155-160]. Toto je analogické závislosti na opiátech, kde opiáty, ne chutné jídlo, zaplavují mozek endogenní opioidní stimulací, což má za následek kompenzační snížení receptoru [150-152]. Je pozoruhodné, že závislí v odvykání jsou známí tím, že přejídají cukr snad jako náhražka za působení opiátů na mozek. Jejich snaha o cukr je taková, že může vést k obezitě a glukózové dysregulaci [161-163]. Z tohoto důvodu může být zacílení na léčbu závislosti na opiátech používané při závislosti na opiátech prospěšné při léčbě nadměrného užívání alkoholu (např. Buprenorfinem [164], buprenorfin / naloxon [165], D-fenylalanin / L-aminokyseliny / naloxon [163]). Identifikace genových markerů, které jsou běžné mezi závislostí na opiátech a přejídáním se (spíše než obezitou), může také urychlit postup léčby. Podpora této myšlenky byla poskytnuta klinickými studiemi, ve kterých snížená vazba insula mu-receptoru u pacientů s bulimií nervózou [166] a byla zaznamenána vyšší frekvence varianty mu-receptoru A118G (zapojená do odměny a závislosti) mezi obézními BED vs. obézními subjekty, které nejsou BED [17].

Acetylcholin (ACh)

Nárůst extracelulární ACh byl spojen s nástupem sytosti [167]. V modelu závislosti na cukru se u krys s bingingem cukru projevuje zpoždění ve vzestupu ACh, což může být jeden z důvodů, proč se velikost binge mouky v průběhu času zvyšuje [77]. Zdá se, že cholinergní neurony Accumbens také hrají roli v averzivním chování. Behaviorální příznaky odvykání drog jsou často doprovázeny změnami v DA / ACh rovnováze v NAc; DA se snižuje, zatímco ACh roste. Tato nerovnováha byla prokázána během vysazení několika zneužívání drog, včetně morfinu, nikotinu a alkoholu [168-170]. Krysy, které se potýkají s cukrem, také ukazují tuto neurochemickou nerovnováhu v DA / ACh během stažení. K tomuto výsledku dochází jak v případě, že krysám je podán naloxon, aby se vysrážely opiátové abstinence [22] a po 36 h nedostatku potravy [19].

serotonin

Hoebel a jeho kolegové provedli semenné studie na potkanech, které pomohly položit základy pro serotonin, aby byly zaměřeny na léčbu abnormálního stravování [171, 172]. V modelu HD + Stress fluoxetin, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), který je schválen pro léčbu bulimie, snížil příjem potkanů ​​HD + noStress stejně silně jako nadměrné stravování potkanů ​​HD + Stress při 2 h. Po 4 h po ošetření byl fluoxetin stále účinný u potkanů, kteří jedli binge, ale ne u HD + noStress kontrol [53]. HD tedy může navzdory normální tělesné hmotnosti vyvolat dlouhodobé změny v regulaci sytosti, což je klíčová funkce serotoninu. Je známo, že stres dočasně zvyšuje hladiny synaptického serotoninu, což může vysvětlit prodlouženou anorektickou účinnost fluoxetinu pozorovanou u potkanů ​​HD + Stress [53]. Naopak, fluoxetin je neúčinný při snižování konzumace binge typu, pokud jsou krysy v záporné energetické bilanci, pravděpodobně kvůli nedostatečnému synaptickému serotoninu pro působení SSRI [173]. Fluoxetin navíc vykazoval nejsilnější anorektický účinek u potkanů ​​se sporadickým prodlouženým přístupem (24h) k chutnému jídlu ve srovnání s potkany s HD, který nikdy neměl chutnou stravu nebo jej měl každý den [54]. Role intermitentního chutného jídla pro interakci s HD pro narušení funkce serotoninu by proto neměla být podceňována.

GABA a receptory glutamátu

Receptor GABA-B získal pozornost v posledním desetiletí kvůli schopnosti agonistů snížit vlastní podávání léků ve studiích na zvířatech a kvůli jejich potenciálu při léčbě poruch užívání návykových látek [174, 175]. V modelu s omezeným přístupem baklofen agonista GABA-B snížil příjem zkrácení a pevných tukových emulzí s vysokým obsahem tuku (56%) u potkanů ​​s denním i sporadickým krátkým přístupem v dávkách, které stimulovaly nebo neměly žádný účinek na příjem potravy. [116, 121]. Naproti tomu baklofen neměl vliv na příjem tří různých roztoků sacharózy (3.2%, 10%, 32%) u potkanů ​​se sporadickým nebo denním omezeným přístupem [121]. Když se tuk a sacharóza smísily dohromady, snížil baclofen příjem u potkanů ​​s ojedinělým nebo denním přístupem, když byla koncentrace sacharózy nízká (3.2%, 10%), ale neměla žádný účinek v žádné skupině, když byla koncentrace sacharózy vysoká (32%) [118]. Podobné výsledky oznámili i ostatní. Například baklofen nesnížil spotřebu chutného jídla obsahujícího 40% tuku a ∼16% sacharózy v myším modelu konzumace binge [112]. V práci hlášené Hoebelem a kolegy snížil baklofen spotřebu sklizně zeleniny u potkanů ​​s denním přístupem 2-h, ale neměl žádný vliv na příjem cukerného roztoku [111]. Účinky baklofenu na snížení příjmu u potkanů ​​se tedy jeví jako specifické pro potraviny s vysokým obsahem tuku, přičemž účinnost je utlumena zvyšující se koncentrací cukru.

Nedávné klinické studie nicméně naznačují potenciální užitečnost baklofenu při léčbě nadměrného příjmu potravy [176, 177]. Konkrétně baclofen významně zmenšil velikost okrajů v otevřené etiketě [176] stejně jako placebem kontrolované studie [177]. Typy konzumované potravy a složení makronutrientů bingů nebyly v těchto pokusech hodnoceny. Data z potkanů ​​však naznačují, že baklofen se může ukázat jako nejúčinnější u lidí, kteří se převážně zabývají tučnými potravinami, které nemají vysoký obsah cukru.

Práce s léčivem topiramátem naznačuje, že funkční změny v receptorech GABA-A a glutamátu mohou být základem stravování typu binge, které je způsobeno HD a stresem. S využitím jejich modifikovaného modelu HD + Stress Cifani et al. zjistilo, že zatímco fluoxetin a sibutramin potlačovaly stravování typu binge, pouze topiramát selektivně snížil příjem ve skupině HD + Stress, aniž by to ovlivnilo příjem v čisté kontrole, pouze ve stresu a pouze ve skupinách HD [60]. Autoři se domnívají, že mohou být anti-cravingové vlastnosti topiramátu podporované jeho aktivací GABA-A receptorů a inhibicí AMPA / kainát glutamátových receptorů, které selektivně potlačují stravování typu binge [60, 178]. Topiramát s výhledem na nešťastný vysoký profil vedlejších účinků účinně snižoval klinické stravování závislé na alkoholu [179]. Výsledky hlodavců jsou však cenné v tom, že poukazují na jedinečnou neurobiologii vytvořenou interakcí minulého kalorického omezení, stresu a chutného jídla, které mění mozkovou kontrolu jídla. Vyžaduje se další zkoumání úlohy GABA a glutamátu při přejídání.

Osa HPA

Kromě zjevně silného vlivu, který má HD na následné stravování po boku, nedávné důkazy rovněž naznačují, že stravování po boku může snížit stres, což znesnadňuje hašení chování. Bart Hoebel provedl včasnou předpověď, že „uvolnění DA vyvolané stresem může usnadnit obvody v NAc a dalších místech, kde se zpracovávají stimuly a reakce na krmení“ ([57], str. 182). Opravdu, stres a konkrétně CORT, se od té doby ukázalo, že zvyšuje DA uvolnění v NAc [58, 59]. Jak již bylo zmíněno, zvýšené hladiny CORT jsou hormonálním markerem potkanů, kteří jedí binge, v modelu HD + Stress [41, 61]. Cifani a kol., Pozorovali zvýšené hladiny CORT pomocí modifikované verze modelu HD + Stress [60, 90]. Bylo prokázáno, že chutný příjem potravy tupou aktivaci osy hypothalamicko-hypofýza-nadledvinky (HPA) [114, 180, 181]. U myší může energetické omezení zvýšit citlivost na stresory (doprovázené zvýšeným uvolňováním CORTu) a může zvýšit příjem stravy s vysokým obsahem tuků v reakci na stres [182]. Důležité je, že CORT je také zvýšen během odstranění tuku s vysokým obsahem tuku [2], protože se stahuje z návykových drog [183]. To může vytvořit začarovaný závislý cyklus konzumace chutného jídla, když je stres zdůrazněn, a poté trpět následky chutného stažení potravin, stresu samotného [180].

K řešení tohoto problému, Cottone et al. zjistili, že potkany s přerušovaným přístupem k chutnému jídlu vyvolávají příznaky odvykání, pokud není k dispozici chutné jídlo, příznaky zvrácené antagonismem receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) -1 [4]. Stejný proces může nastat při poruchách příjmu potravy charakterizovaných bingeing. U obézních jedinců s hladinou kortizolu v BED jsou vysoké ve srovnání s obézními jedinci bez BED [184, 185]; hladiny kortizolu v krvi v reakci na stres předpovídají vyšší příjem sladkostí [186]; a hladiny kortizolu ve slinách jsou pozitivně korelovány se závažností přejídání [187]. Kromě aktivace stresových reakcí se CORT podílí také na motivaci hledat odměňující látky [158, 188-190]. Proto může být cokoli, co může tento cyklus zastavit (např. Náhrada chutných potravin za zdravou odměnu a / nebo farmakologicky zaměřené na aktivaci HPA), prokázáno, že je terapeuticky užitečné při léčbě bingeing tím, že brání relapsu. Je potřeba více výzkumu, aby se zjistilo, zda je abnormální aktivace HPA hormonů na stres již existujícím rizikovým faktorem pro nadměrné stravování, jak naznačuje jedna studie [185].

Zvýšení CORT v modelu HD + Stress a u jedinců s BED naznačuje, že konzumace závislosti na stresu zahrnuje dysfunkci v ose HPA. Cílení stresových hormonů tedy může být účinné při léčbě nadměrného příjmu potravy. Nociceptin / orphanin je endogenní ligand opioidního receptoru nociceptinu (aka OP4, ORL1). Její antistresové a chuťové účinky, které jsou reverzibilní pomocí CRF, ho označily za funkčního antagonistu CRF [191]. Je zajímavé, že nízké, ale ne vysoké dávky významně snižují nadměrné stravování HD + Stress krys [192]. Přestože vědci popsali účinky jako „mírné“, naznačuje to, že bychom neměli přehlížet přístup k léčbě nadměrného požití drogami zvyšujícími chuť k jídlu, pokud mohou také farmakologicky snížit stres. Proto může být dávkování kritické. Další atraktivní vlastnost této molekuly je, že na rozdíl od antagonistů CRF může mít terapeutické účinky, aniž by inhibovala osu HPA [191].

Salidroside je glukosid v Rhodiola rosea L. (aka, Golden Root, Roseroot), rostlina známá ve východní Evropě a Asii pro své „adaptogenní“ antistresové vlastnosti [193, 194]. V modelu HD + Stress neměly dávky této sloučeniny žádný účinek na příjem potravy chow nebo chutné jídlo u čisté kontroly, pouze u stresu nebo pouze u potkanů ​​HD, ale úplně zrušily konzumaci chutného jídla ve stylu HD + Stress krysy. Také proto, že to neovlivnilo příjem necyklovaných potkanů, ať už jsou nasazeny na potravu nebo bez potravy [62], účinek nemůže být způsoben potlačením obecného zvýšení příjmu (vyvolaného hladem nebo chutností), jak je typické u serotonergních látek [62]. I když sloučenina může zvýšit monoaminy a B-endorfin, jeho protijedoucí účinek je připisován otupení stresu [195] protože sloučenina také zrušila typické zvýšení CORT u těchto potkanů, kteří jedli po boku [62]. Přímý antagonismus CRF-1 receptorů může být také slibným cílem vzhledem k důkazu, že snižují stresem vyvolané chutné jídlo při potkanech [190, 196].

• Jsou popsány tři krysí modely stravování typu binge a jejich neuronální výsledky
• Výsledky spojené s bingeing jsou odlišné od non-bingeing.
• Stravovací typ může nastat nezávisle na obezitě.

Podpora zde popsaných studií poskytnutých MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State State Institute for Diabetes and Obesity (RLC), National Asociace Poruchy příjmu potravy (NMA) a DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB) ) a NEDA laureátská cena (MMB).

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.