Komentář: Tuto recenzi vytvořila vedoucí NIDA Nora Volkow a její tým. Není pochyb o tom, že chemické závislosti a závislosti na chování sdílejí stejné nebo podobné mechanismy a nervové obvody. To dává perfektní smysl, protože chemické závislosti způsobují nervové obvody pro lepení, sex a stravování. Vzhledem k tomu, že sex uvolňuje dvakrát tolik dopaminu než jíst vaše oblíbené jídlo a uživatel porno může udržovat dopamin zvýšené na hodiny, je šílené navrhnout, že závislost na porno nemůže existovat.
Curr Top Behav Neurosci. 2011 Říjen 21.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.
Zdroj
Národní institut pro zneužívání drog, výkonný bulvár 6001 6001, místnost 5274, Bethesda, MD, 20892, USA, [chráněno e-mailem].
Abstraktní
Jak drogovou závislost, tak obezitu lze definovat jako poruchy, u nichž se hodnota výtečnosti jednoho typu odměny (drogy a jídlo, v daném pořadí) stává abnormálně zvýšenou ve vztahu k ostatním a na úkor ostatních. Tento model je v souladu se skutečností, že jak léky, tak potraviny mají silné posilující účinky - částečně zprostředkované zvýšením dopaminu v limbickém systému - které by za určitých okolností nebo u zranitelných jedinců mohly přemoci homeostatické kontrolní mechanismy mozku. Takové paralely vyvolaly značný zájem o pochopení sdílených zranitelností a trajektorií mezi závislostí a obezitou. Nyní objevy v mozku začaly objevovat společné rysy mezi těmito dvěma podmínkami a vymezovat některé z překrývajících se mozkových obvodů, jejichž dysfunkce mohou vysvětlovat stereotypní a související behaviorální deficity u lidských subjektů. Ttyto výsledky naznačují, že obézní i drogově závislí jedinci trpí poruchami v dopaminergních drahách, které regulují neuronální systémy spojené nejen s citlivostí na odměnu a motivační motivací, ale také s kondicionováním (paměť / učení), kontrolou impulzů (inhibice chování), reaktivitou vůči stresu a interoceptivní vědomí. Zde integrujeme nálezy převážně odvozené z pozitronové emisní tomografie, která vrhá světlo na roli dopaminu ve drogové závislosti a obezitě, a navrhujeme aktualizovaný pracovní model, který pomůže identifikovat léčebné strategie, které mohou prospět oběma těmto stavům.
1 Pozadí
2 Role dopaminu v akutní odměně za drogy a potraviny
3 Zobrazování DA v reakci na drogy a na podmíněné podněty ve závislosti
4 Dopad dysfunkce v inhibiční kontrole
5 Zapojení motivačních obvodů
6 Zapojení interoceptivního obvodu
7 Okruh averze
8 Patologická odměna za léky a jídlo: aktualizovaný pracovní model
1 Pozadí
Dopamin (DA) je považován za klíč k prospěšným účinkům přírodních a drogových výhod. Jeho role ve ztrátě kontroly a nutkavého chování, které jsou spojeny se závislostí a obezitou, jsou však mnohem méně jasné. Studie PET hrály klíčovou roli při charakterizaci role DA mozkových systémů ve závislosti (kromě své role v odměně za léky) a v obezitě. Ve skutečnosti jsou drogy zneužívané lidmi (včetně alkoholu) konzumovány lidmi nebo si je samy podávají laboratorní zvířata, protože jsou přirozeně prospěšné, což je účinek, který je zprostředkován svými vlastnostmi zvyšujícími DA v mezolimbickém systému (Wise 2009). Hvždy, v případě závislosti, zobrazovací studie odhalily, že porucha ovlivňuje nejen DA odměnový obvod, ale také další DA cesty zapojené do modulace kondicionování / návyků, motivace a výkonných funkcí (inhibiční kontrola, přiřazení výběžků a rozhodování) -možnost) a že deficity DA se mohou také podílet na zvýšené reaktivitě stresu a narušení interoceptivního vědomí spojeného se závislostí. Předklinické a klinické studie také odhalily další neurotransmitery (a neuropeptidy), které hrají důležitou roli v odměňování a závislosti na drogách (tj. kanabinoidy, opioidy) a jsou důvěrně zapojeny do neuroplastických změn, které následují po opakovaném užívání drog (tj. glutamát, opioidy, GABA, faktor uvolňující kortikotropin). Glutamatergický systém je v tomto ohledu zvláště významný, protože zprostředkovává narušení jak dlouhodobé potenciace, tak dlouhodobé deprese, které byly pozorovány u zvířecích modelů chronického podávání léčiv. (Thomas a kol. 2008). Recenze týkající se těchto dalších systémů lze nalézt jinde (Kalivas 2009; Koob 1992).
Protože drogy aktivují stejné systémy odměňování, které jsou základem odměny za jídlo, není zcela neočekávané, že obecně, studie zobrazování mozku podporovaly představu, že poruchy v obvodech modulovaných DA se také podílejí na patologických, kompulzivních stravovacích návycích.. Potravinové narážky, stejně jako narážky na drogy, zvyšují striatální extracelulární DA a vedou k motivaci k tomu, aby se zapojily do chování, které je nezbytné k získání a konzumaci jídla, což poskytuje důkaz o zapojení DA nejen do odměny za jídlo, ale také do non-hedonických motivačních opatření vlastnosti potravy (tj. kalorické požadavky) a snížení inhibiční kontroly pozorované při kompulzivním přejídání (Avena et al. 2008; Volkow a kol. 2008a).
Zde uvádíme přehled nálezů ze zobrazovacích studií, které se konkrétně zaměřují na překrývání mozkových obvodů narušených obezitou a drogovou závislostí. Je však třeba si uvědomit, že regulace chování při příjmu potravy je mnohem složitější než regulace příjmu drog. Ten je převážně zprostředkován prospěšnými účinky léků, zatímco první je modulován nejen svými prospěšnými účinky (hedonické faktory), ale také mnoha periferními a centrálními faktory, které snímají nutriční požadavky v těle nezbytné pro přežití (homeostatické faktory). Je zajímavé, že stále roste důkaz, že homeostatické faktory (např. Inzulín, leptin, ghrelin) modulují příjem potravy částečně zvýšením nebo snížením citlivosti obvodů odměňování mozku na potravinové stimuly (Volkow et al. 2011a).
2 Role dopaminu v akutní odměně za drogy a potraviny
Ať už přímo nebo nepřímo, všechny návykové látky vykazují schopnost zvýšit DA v nucleus accumbens (NAc) prostřednictvím specifických interakcí s různými molekulárními cíli (Nestler) 2004) (Obr. 1). Mezolimbická DA cesta [DA buňky ve ventrální tegmentální oblasti (VTA), která se promítá do NAc] se jeví jako klíčová pro odměnu za léčivo (Wise 2009). Jak je však popsáno níže, další DA cesty [mesostriatal (DA buňky v substantia nigra promítající se do dorzálního striatum) a mesokortikální (DA buňky v VTA promítající se do čelní kůry)] také přispívají k odměňování a závislosti na drogách (Wise 2009). Celkově se zdá, že prospěšné a kondicionační účinky léků jsou převážně poháněny fázovým vypalováním DA buněk, což vede k velkému a přechodnému zvýšení DA. Naproti tomu následné změny ve výkonné funkci, ke kterým dochází ve závislosti, jsou spojeny se změnami tonického odpalování DA buněk a vedou k nižším, ale stabilnějším hladinám DA (Grace) 2000; Wanat a kol. 2009). To zase ukazuje na receptory D1 (D1R), což jsou receptory DA s nízkou afinitou, které stimulují cyklickou AMP signalizaci, protože jsou zapojeny jak do akutní odměny léku, tak do kondicionování, protože jsou spojeny s nezbytnými vysokými koncentracemi DA stimulovat D1R. Naproti tomu D2R, které inhibují cyklickou AMP signalizaci, jsou stimulovány fázovým i tonickým DA. Všimněte si, že z důvodu nedostatku specifických radioaktivních značek pro PET zobrazování DA receptorů typů D1, D3, D4 a D5 se většina studií účinků drog zneužívání a závislosti v lidském mozku zaměřila na D2R.
Obr. 1 Drogy zneužívání působí na odměny a pomocné obvody prostřednictvím různých mechanismů, ale všechny vedou k podobným dopaminergním účinkům ve VTA a NAc. Stimulanty tak přímo zesilují akumbální DA, zatímco opiáty to provádějí snížením inhibičního tónu GABAergických interneuronů na signalizaci DA buď ve VTA, nebo pak na NAc. Zatímco mechanismy zneužívání jiných léčiv jsou méně jasné, existují důkazy naznačující, že nikotin může aktivovat VTA DA přímo prostřednictvím nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR) na těchto neuronech a nepřímo stimulací jeho receptorů na glutamatergických nervových zakončeních, které inervují DA buňky. Zdá se, že alkohol inhibuje GABAergické terminály ve VTA, což vede k disinhibici neuronů DA ve VTA. Kanabinoidy působí mimo jiné aktivací receptorů CB1 na glutamatergických a GABAergických nervových zakončeních v NAc a na samotné neurony NAc. Fencyklidin (PCP) může působit inhibicí postsynaptických NMDA glutamátových receptorů v NAc. Kromě toho existují důkazy naznačující, že nikotin a alkohol mohou také interagovat s endogenními opioidními a kanabinoidními cestami (není ukázáno). PPT / LDT, peduncular pontine tegmentum / laterální dorzální tegmentum. Přetištěno se svolením Nestler (2005)
U lidí PET studie prokázaly, že několik léků [stimulanty (Drevets et al. 2001; Volkow a kol. 1999b), nikotin (Brody et al. 2009), alkohol (Boileau et al. 2003) a marihuany (Bossong et al. 2009)] zvýšení DA v dorzálním a ventrálním striatu (kde se nachází NAc). Tyto studie využívají několik radioaktivních značek, například [11C] racloprid, který se váže na D2R, ale pouze v případě, že se neváže endogenní DA (neobsazený), což za výchozích podmínek odpovídá 85 – 90% striatálního D2R (Abi-Dargham et al. 1998). Srovnání [11C] vazba raclopridu po placebu a po podání léčiva nám může pomoci odhadnout snížení dostupnosti D2R vyvolané daným lékem (nebo jinými stimuly, které mohou zvýšit DA). Tyto poklesy v [11Vazba C] raclopridu je úměrná zvýšení DA (Breier et al. 1997). Tyto studie ukázaly, že zvýšení DA vyvolané léky vyvolané léčivem je úměrné intenzitě subjektivní zkušenosti s euforií nebo „vysokou“ [viz přehled (Volkow et al. 2009a)] (Obr. 2).
Obr. 2 Účinky intravenózního methylfenidátu (MP) na vazbu raclopridu a vztah mezi striatálními DA se indukují MP ve striatu a auto-zprávy o „vysokém“. Modifikováno od Volkow et al. (1999b)
Studie PET také odhalily jasný, přímý vztah mezi farmakokinetickým profilem léčiva (tj. Rychlostí, s jakou vstupuje do mozku a opouští jej) a jeho posilujícími účinky. Konkrétně čím rychleji lék dosáhne maximální úrovně v mozku, tím intenzivnější je „vysoká“ (Volkow et al. 2009a). Například pro ekvivalentní hladinu kokainu, který se dostane do mozku (hodnoceno pomocí PET), když kokain rychle vstoupil do mozku (kouření nebo iv podání), vyvolal intenzivnější „vysokou“ hodnotu, než když vstoupil pomalejší rychlostí (odfrkl) (Volkow a kol. 2000). To je v souladu s předklinickými studiemi, které ukazují podobnou korelaci mezi farmakokinetickým profilem léčiva a jeho posilujícími vlastnostmi (Balster a Schuster 1973). ját je rozumné předpokládat, že takové prudké a velké zvýšení DA, které je vyvoláno zneužíváním drog, může napodobovat rychlé a velké zvýšení DA, které jsou výsledkem fázového odpalování DA, které byly v mozku spojeny se zpracováním informací o odměně a výtečnosti (Schultz 2010). Taková zvýšení DA v NAc vyvolané drogami mohou být nezbytná pro závislost, ale skutečnost, že se vyskytují také u narkomanů, naznačuje, že jsou nedostateční k vysvětlení impulzivního a nutkavého užívání drog charakteristické pro závislost.
Nyní existuje důkaz, že srovnatelné dopaminergní reakce jsou spojeny s odměnou za jídlo a že tyto mechanismy pravděpodobně také budou hrát roli při nadměrné konzumaci potravin a obezitě. Je dobře známo, že určité potraviny, zejména ty, které jsou bohaté na cukry a tuky, jsou silně prospěšné (Lenoir et al. 2007). Potraviny s vysokým obsahem kalorií mohou podporovat nadměrné stravování (stravování, které není spojeno s energetickými potřebami) a mohou vyvolat naučené souvislosti mezi podnětem a odměnou (kondicionování). Z evolučního hlediska tato vlastnost chutných potravin bývala výhodná v prostředích, kde zdroje potravy byly vzácné a / nebo nespolehlivé, protože zajistilo, že jídlo bylo snězeno, když bylo k dispozici, což umožňuje ukládání energie v těle (jako tuk) pro budoucí použití . Bohužel ve společnostech, jako je naše, kde je jídlo hojné a neustále k dispozici, se tato adaptace stala odpovědností.
Několik neurotransmiterů, včetně DA, kanabinoidů, opioidů a serotoninu, stejně jako hormony a neuropeptidy podílející se na homeostatické regulaci příjmu potravy, jako je inzulín, orexin, leptin a ghrelin, byly zapojeny do prospěšných účinků potravy (Atkinson 2008; Cason a kol. 2010; Cota a kol. 2006). Z nich byl DA nejdůkladněji prozkoumán a nejlépe charakterizován. Pokusy na hlodavcích ukázaly, že při prvním vystavení potravinové odměně vzrůstá vypalování DA neuronů ve VTA s výsledným zvýšením uvolňování DA v NAc (Norgren et al. 2006). Podobně bylo u zdravých osob s normální hmotností prokázáno, že požití chutného jídla uvolňuje DA v dorzálním striatu v poměru k hodnocení příjemnosti jídla (Small et al. 2003) (Obr. 3). Jak je však vidět ve studiích s uživateli drog, zvýšení potravy vyvolané samotným striatálním DA nemůže vysvětlit rozdíl mezi normálním příjmem potravy a nadměrným nutkavým požíváním potravy, protože k tomu také dochází u zdravých jedinců, kteří příliš nekonzumují. Tak, jako je tomu v případě závislosti, je pravděpodobné, že se následné úpravy budou podílet na ztrátě kontroly nad příjmem potravy.
Obr. 3 Uvolňování dopaminu indukované krmením. Koronální řez z T-mapy statisticky významných redukcí v [11C] vazebný potenciál raclopridu (BP) po krmení. Barevný pruh představuje statistické hodnoty t. (Přetištěno se svolením Small et al. 2003)
3 Zobrazování DA v reakci na drogy a na podmíněné podněty ve závislosti
Role DA v posilování je složitější než pouhé kódování odměny per se (hedonické potěšení); například podněty, které indukují rychlé a velké zvýšení DA, také vyvolávají podmíněné reakce a vyvolávají motivační motivaci k jejich získání (Owesson-White et al. 2009). To je důležité, protože prostřednictvím procesu kondicionování získávají neutrální podněty, které jsou spojeny s posilovačem (ať už přírodním nebo drogovým zesilovačem), schopnost samy zvýšit DA ve striatu (včetně NAc) v očekávání odměny, čímž vyvolávají silná motivace k hledání drogy (Owesson-White et al. 2009). Odpojovací mechanismy odměňování a kondicionování v procesu drogové závislosti jsou však náročnější než u konzumace potravin, protože drogy zneužívání prostřednictvím svých farmakologických účinků přímo aktivují DA neurony (tj. Nikotin) nebo zvyšují uvolňování DA (tj. Amfetamin).
Studie zobrazování mozku, které porovnávaly zvýšení DA vyvolané stimulačním léčivem methylfenidát (MP) nebo amfetamin (AMPH) mezi subjekty závislými na kokainu oproti kontrolám, prokázaly výrazný útlum DA nebo zvýšeného DA vyvolaného AMPH ve striatu (o 50% nižší u detoxikovaných násilníků) a 80% u aktivních pachatelů) a nižší vlastní zprávy o prospěšných účincích léku v porovnání s kontrolami bez zneužívání drog (Martinez et al. 2007; Volkow a kol. 1997) (Obr. 4). To bylo překvapivé, protože MP a AMPH jsou farmakologicky podobné kokainu a metamfetaminu, a uživatelé drog nemohou mezi nimi rozlišovat, když jsou podávány intravenózně. Vzhledem k tomu, že bylo pozorováno výrazné snížení zvýšení DA vyvolané léčivem, ať už byla zneužívání kokainu detoxikována nebo ne, naznačuje to, že stav stažení není matoucím faktorem (Volkow et al. 2011b). Tyto a související výsledky (Volkow et al. 2009a) jsou v souladu s hypotézou, že hedonická odpověď je u jedinců závislých na drogách nedostatečná, a dále posilují představu, že akutní farmakologické účinky DA zvyšující DA v NAc nemohou samy o sobě vysvětlit zvýšenou motivaci je konzumovat.
Obr. 4 DA změny vyvolané iv MP u kontrol a u subjektů závislých na kokainu. Průměrný nevysvětlitelný potenciál vázání (BPND) u [11C] racloprid u subjektů závislých na kokainu (n = 19) a u kontrol (n = 24) testovaných po placebu a po iv MP. b Dostupnost D2R (BPND) u kaudátu, putamenu a ventrálního striata po placebu (modrá) a po MP (červená) u kontrol a u subjektů závislých na kokainu. MP snížil D2R u kontrol, ale ne u subjektů závislých na kokainu. Všimněte si, že osoby, které zneužívají kokain, vykazují jak snížení striatální dostupnosti D2R ve výchozím stavu (měření placeba), tak snížení uvolňování DA při podání iv MP (měřeno jako snížení dostupnosti D2R od výchozí hodnoty). I když by se dalo pochybovat o tom, do jaké míry nízká striatální dostupnost D2R u subjektů závislých na kokainu omezuje schopnost detekovat další poklesy z MP, skutečnost, že subjekty závislé na kokainu vykazují snížení dostupnosti D2R, když jsou vystaveny návykům na kokain, naznačuje, že oslabené účinky z MP na [11C] raclopridová vazba odráží snížené uvolňování DA. Přetištěno se svolením (Volkow et al. 1997; Wang a kol. 2010)
Reakce neuronů VTA DA na odměňující stimuly se mění s opakovanou expozicí.
Zatímco DA buňky střílejí při první expozici nové odměně, opakovaná expozice DA způsobuje, že neurony přestanou střílet na spotřebu odměny a oheň místo toho, když jsou vystaveny stimulům, které predikují odměnu (Schultz et al. 1997). To pravděpodobně podtrhuje roli DA ve vzdělávání a kondici. Fázová DA signalizace indukovaná léčivem může ve skutečnosti vyvolat neuroadaptace v pomocných obvodech, které souvisejí s tvorbou návyků a kondiční kondicí. Ttyto změny jsou převážně indukovány signalizací D1R a synaptickými změnami v glutamátem modulovaných NMDA a AMPA receptorech (Luscher a Malenka 2011; Zweifel a kol. 2009). Nábor těchto obvodů je významný v progresi onemocnění, protože následující podmíněné reakce pomáhají vysvětlit intenzivní touhu po droze (touhu) a nutkavé použití, ke kterému dochází, když jsou závislé subjekty vystaveny narážkám spojeným s drogami. Tato hypotéza je v souladu s nezávislými pozorováními (Volkow et al. 2006b; Wong a kol. 2006), které ukazují sílu návykové expozice spojené s kokainem ke zvýšení hladin DA v dorzálním striatu a vyvolávají souběžné zvýšení subjektivní zkušenosti s touhou po detoxikovaných zneužívání kokainu (Obr. 5). Protože dorzální striatum hraje roli v učení návyků (Belin et al. 2009; Yin a kol. 2004), asociace bude pravděpodobně odrážet posilování návyků s postupem chronologie závislosti. To naznačuje, že základní narušení závislosti může souviset s podmíněnými odpověďmi vyvolanými DA, které vedou k návykům vedoucím k intenzivní touze a nutkavé spotřebě drog. Je zajímavé, že při aktivním používání subjektů závislých na kokainu se zdá, že zvýšení DA vyvolané podmíněnými narážkami jsou dokonce větší než zvýšení produkovaná samotným stimulačním léčivem, jak bylo hodnoceno u dvou samostatných skupin subjektů (Volkow et al. 2011b, 2006b), což naznačuje, že podmíněná reakce může vést k signalizaci DA, která udržuje motivaci k užívání léku, i když se zdá, že jeho farmakologické účinky jsou sníženy. Ačkoli tedy léky mohou zpočátku vyvolat pocity okamžité odměny uvolněním DA ve ventrálním striatu, s opakovaným použitím a jak se zvyky vyvíjejí, zdá se, že došlo k posunu od léku k podmíněnému stimulu. Podle studií na laboratorních zvířatech zprostředkovávají tyto podmíněné reakce glutamatergické projekce z prefrontální kůry a amygdaly do VTA / SN a NAc (Kalivas) 2009). Tímto způsobem se pouhá predikce odměny může nakonec stát odměnou, která motivuje chování nezbytné pro konzumaci drog (nebo potravin).
Obr. 5 Změny DA vyvolané podmíněnými narážkami u aktivních subjektů závislých na kokainu. a Obrazy [11C] raclopridu [17C] raclopridu s průměrným nevymyslitelným vazebným potenciálem (BPND) u subjektů závislých na kokainu (n = 2) testovaných při sledování neutrálního videa (přírodní scény) a při prohlížení videa s obsahem kokainu (subjekty podávající kokain). b Dostupnost D2R (BPND) v kaudátu, putamenu a ventrálním striatu pro neutrální video (modré) a kokainové cue (červené). Kokainové narážky snížily D2R v kaudátu a putamenu. c Korelace mezi změnami v DXNUMXR (odrážejícím zvýšení DA) a vlastní zprávy o touze po kokainu vyvolané videem z kokainu. Upraveno z ref. (Volkow a kol. 2006b)
Itento typ funkčního „přepínače“ byl hlášen také u přírodních zesilovačů, u nichž je pravděpodobné, že během přechodu z nového podnětu, který je neodmyslitelně vyvolán ekvivalentní a postupný posun v DA, z ventrálních do dorsálních oblastí striata odměna za přidružené narážky, které to předpovídají. Tento přechod je zprostředkován signalizací DA, která podle všeho kóduje „chybu predikce odměny“ (Schultz 2010). Rozsáhlé glutamatergické aferty k DA neuronům z oblastí zapojených do zpracování senzorických (ostrovní nebo primární chuťová kůra), homeostatické (hypothalamus), odměny (NAc), emocionální (amygdala a hippocampus) a multimodální (orbitofrontální kůra pro přiřazení výběžků) , modulovat jejich aktivitu v reakci na odměny a na podmíněné podněty (Geisler a Wise 2008). Přesněji řečeno, projekce z amygdaly a orbitofrontální kůry (OFC) do DA neuronů a na NAc jsou zapojeny do podmíněných odpovědí na potravu (Petrovich) 2010). Ve skutečnosti zobrazovací studie ukázaly, že když byli neobézní mužští jedinci požádáni, aby potlačili svou touhu po jídle - i když byli vystaveni podnětům na jídle -, projevili sníženou metabolickou aktivitu v amygdale a OFC (stejně jako v hippocampu), insulach a striatu, a že poklesy OFC byly spojeny se snížením touhy po jídle (Wang et al. 2009). Podobná inhibice metabolické aktivity v OFC (a také v NAc) byla pozorována u uživatelů kokainu, když byli požádáni, aby inhibovali svou chuť na drogy po vystavení narážkám na kokain (Volkow et al. 2009b).
Přesto by vznik tak silně podnětných chutí, které se u jídla vyskytují také u zdravých jedinců, kteří se nejedí, nebyl tak zničující, kdyby nebyli spojeni s rostoucími deficity mozkové schopnosti inhibovat maladaptivní chování.
4 Dopad dysfunkce v inhibiční kontrole
Schopnost inhibovat předčasné reakce musí přispět ke schopnosti jednotlivce vyhnout se nevhodnému chování, jako je užívání drog nebo konzumace za hranicí sytosti, a tím zvýšit jeho zranitelnost vůči závislosti (nebo obezitě) (Volkow a Fowler) 2000; Volkow a kol. 2008a).
Studie PET odhalily významné snížení dostupnosti D2R ve striatu závislých osob, které přetrvávají měsíce po protahované detoxikaci [přehled (Volkow et al. 2009a)]. Podobně předklinické studie na hlodavcích a nehumánních primátech ukázaly, že opakovaná expozice léčiva je spojena se snížením hladin striatálních D2R (Nader et al. 2006; Thanos a kol. 2007; Volkow a kol. 2001). Ve striatu zprostředkovávají D2R signalizaci ve striatální nepřímé dráze, která moduluje prefrontální oblasti; a jeho downregulace prokázala, že zvyšuje senzibilizaci na účinky léků ve zvířecích modelech (Ferguson et al. 2011). U lidí závislých na drogách je redukce striatálního D2R spojena se sníženou aktivitou prefrontálních oblastí, což je patrné ze snížení výchozího metabolismu glukózy (marker mozkové funkce) u OFC, předního cingulačního gyrusu (ACC) a dorsolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) ) (Volkow a kol. 2001, 1993, 2007) (Obr. 6). Vzhledem k tomu, že OFC, ACC a DLPFC jsou zapojeny do atributů výtečnosti, inhibiční regulace / regulace emocí a rozhodování, předpokládá se, že jejich nesprávná regulace pomocí D2R zprostředkované DA signalizace u závislých subjektů by mohla být základem zvýšené motivační hodnoty drog v jejich chování a ztráty kontroly nad příjmem drog (Volkow a Fowler) 2000). Navíc, protože poruchy v OFC a ACC jsou spojeny s nutkavým chováním a impulzivitou (Fineberg et al. 2009), Narušená modulace těchto regionů DA pravděpodobně přispěje k kompulzivnímu a impulzivnímu příjmu drog pozorovanému ve závislosti (Goldstein a Volkow) 2002). Ve skutečnosti u zneuživatelů metamfetaminu byla nízká striatální D2R spojena s impulzivitou (Lee et al. 2009) a také předpovídalo nutkavé podávání kokainu u hlodavců (Everitt et al. 2008). Je také možný opačný scénář, ve kterém je v prefrontálních oblastech preexistická počáteční zranitelnost pro užívání drog, a tím, že opakované užívání drog způsobuje další snížení striatálního D2R. Studie provedená u jedinců, kteří navzdory vysokému riziku alkoholismu (pozitivní alkoholismus v rodinné anamnéze) nebyli alkoholici, odhalila vyšší než normální striatální dostupnost D2R, která byla spojena s normálním metabolismem v OFC, ACC a DLPFC (Volkow) et al. 2006a). To naznačuje, že u těchto subjektů ohrožených alkoholismem byla normální prefrontální funkce spojena se zvýšenou striatální signalizací D2R, což je zase mohlo ochránit před zneužíváním alkoholu.
Obr. 6 Korelace mezi dostupností striatálního D2R a metabolismem v prefrontálních mozkových oblastech. obrázky axiálního mozku pro kontrolu a pro závislé na kokainu pro základní obrazy dostupnosti D2R ve striatu (získané pomocí [11C] raclopridu) a metabolismu glukózy v mozku v OFC (získané \ t18FDG). b Korelace mezi striatálním D2R a metabolismem v OFC u subjektů závislých na kokainu a metamfetaminu. Přetištěno od Volkow a kol. (2009a) Autorská práva (2009) se svolením společnosti Elsevier
Předvídatelně byl mezi obézními jedinci nalezen důkaz o dysregulaci v kontrolních obvodech. Předklinické i klinické studie prokázaly sníženou striatální signalizaci D2R, která, jak je uvedeno výše, je spojena s odměnou (NAc), ale také se zavedením návyků a postupů (dorzální striatum) v obezitěy (Geiger a kol. 2009; Wang a kol. 2001). Důležité je, že snížená dostupnost striatálního D2R je spojena s nutkavým příjmem potravy u obézních hlodavců (Johnson a Kenny) 2010) a se sníženou metabolickou aktivitou u OFC a ACC u obézních lidí (Volkow et al. 2008b) (Obr. 7a – c). Vzhledem k tomu, že dysfunkce v OFC a ACC vede ke kompulzivitě [viz přehled (Fineberg et al. 2009)], mohlo by to být součástí mechanismu, kterým nízká striatální D2R signalizace usnadňuje hyperfágii (Davis et al. 2009). Kromě toho, protože snížená signalizace související s D2R pravděpodobně také sníží citlivost na jiné přirozené výhody, může tento deficit u obézních jedinců také přispět k kompenzačnímu přejídání (Geiger a kol. 2008).
Obr. 7 Hyperfagie by mohla být výsledkem snahy o kompenzaci oslabeného odměnového okruhu (zpracovaného dopaminem regulovanými kortikostiatickými obvody) v kombinaci se zvýšenou citlivostí na chutnost (hedonické vlastnosti potravin zpracovaných částečně skrz somatosenzorickou kůru).. a Průměrné snímky dostupnosti receptoru DA D2 (D2R) u kontrol (n = 10) a u morbidně obézních subjektů (n = 10). b Výsledky (Statistické parametrické mapování) SPM identifikující oblasti v mozku, kde byl D2R spojen s metabolizmem glukózy, zahrnovaly mediální OFC, ACC a dorsolaterální PFC (oblast není zobrazena). c Regresní sklon mezi striatálním D2R a metabolickou aktivitou u ACC u obézních subjektů. d Trojrozměrně vykreslené obrázky SPM ukazující oblasti s vyšším metabolizmem u obézních než u hubených subjektů (P <0.003, neopraveno). e Barevně kódované výsledky SPM zobrazené v koronální rovině se superponovaným diagramem somatosenzorického homunculus. Výsledky (hodnota z) jsou prezentovány pomocí stupnice duhy, kde červená> žlutá> zelená. Ve srovnání s hubenými jedinci měli obézní jedinci vyšší základní metabolismus v somatosenzorických oblastech, kde jsou zastoupena ústa, rty a jazyk a které souvisejí se zpracováním chutnosti. Upraveno se svolením Volkow et al. (2008a) (a – c) a Wang a kol. (2002) (d, e)
Tato hypotéza je v souladu s předklinickými důkazy, které ukazují, že snížená aktivita DA ve VTA vede k dramatickému zvýšení spotřeby potravin s vysokým obsahem tuků (Stoeckel et al. 2008). Podobně, v porovnání s jedinci s normální hmotností, obézní jedinci, kteří byli prezentováni na obrázcích potravin s vysokou kalorickou hodnotou (podněty, jimž jsou podmiňováni), vykazovali zvýšenou nervovou aktivaci v regionech, které jsou součástí odměňovacích a motivačních obvodů (NAc, dorzální striatum, OFC) , ACC, amygdala, hippocampus a insula) (Killgore a Yurgelun-Todd 2005). Naopak u kontrol s normální hmotností bylo zjištěno, že aktivace ACC a OFC (regiony zapojené do přiřazování výběžků, které se promítají do NAc) během prezentace vysoce kalorických potravin, negativně korelovala s jejich indexem tělesné hmotnosti (BMI) ( Stice a kol. 2008b). To naznačuje dynamickou interakci mezi množstvím konzumovaného jídla (částečně se odráží v BMI) a reaktivitou regionů odměňování na vysoce kalorické jídlo (odráží se v aktivaci OFC a ACC) u jedinců s normální hmotností, která se ztrácí obezita.
Překvapivě obézní jedinci vykazovali menší aktivaci odměnových obvodů od skutečné spotřeby potravin (označovaných jako konzumní potravinové odměny) než štíhlí jedinci, zatímco vykazovali větší aktivaci somatosenzorických kortikálních oblastí, které zpracovávají chutnost, když očekávali spotřebu (Stice et al. 2008b). Druhé pozorování odpovídalo regionům, kde předchozí studie odhalila zvýšenou aktivitu u obézních subjektů testovaných na počátku (nestimulace) (Wang et al. 2002) (Obr. 7d, e). Zvýšená aktivita regionů, které zpracovávají chutnost, by mohla obézní subjekty přimět k tomu, aby upřednostňovaly jídlo před jinými přírodními posilovači, zatímco snížená aktivace dopaminergních cílů skutečnou konzumací potravin by mohla vést k nadměrné spotřebě jako prostředku kompenzace slabé signalizace zprostředkované D2R (Stice et al. 2008a). Tato snížená reakce okruhu odměn na spotřebu potravy u obézních subjektů připomíná snížené zvýšení DA vyvolané konzumací drog u závislých osob ve srovnání s narkomany.
Prefrontální kůra (PFC) hraje klíčovou roli ve výkonné funkci, včetně inhibiční kontroly (Miller a Cohen) 2001). Tyto procesy jsou modulovány D1R a D2R (pravděpodobně také D4R), a proto snížená aktivita v PFC, jak ve závislosti, tak v obezitě, pravděpodobně přispěje ke špatné kontrole a vysoké kompulzivitě. Nižší než běžná dostupnost D2R ve striatu obézních jedinců, která byla spojena se sníženou aktivitou v PFC a ACC (Volkow et al. 2008b) proto pravděpodobně přispěje k jejich nedostatečné kontrole příjmu potravy. Negativní korelace mezi BMI a striatálním D2R hlášená u obézních (Wang et al. 2001) a s nadváhou (Haltia et al. 2007a) jednotlivci to podporují. Lepší porozumění mechanismům, které vedou k poškození funkce PFC u obezity (nebo závislosti), by mohlo usnadnit vývoj strategií ke zmírnění nebo dokonce zvrácení specifických poruch v klíčových kognitivních doménách. Například diskontování zpoždění, což je tendence znehodnocovat odměnu v závislosti na časovém zpoždění jejího doručení, je jednou z nejrozsáhlejších kognitivních operací ve vztahu k poruchám spojeným s impulzivitou a nutkavostí. Zpoždění diskontování bylo vyčerpávajícím způsobem vyšetřováno u uživatelů drog, kteří vykazují přehnanou preferenci pro malé, ale okamžité odměny za velké, ale zpožděné odměny (Bickel et al. 2007). Několik studií provedených s obézními jedinci však také odhalilo důkazy preferencí vysokých okamžitých odměn, navzdory zvýšené šanci utrpět vyšší budoucí ztráty (Brogan et al. 2010; Weller a kol. 2008). A v nedávné době jiná studie našla pozitivní korelaci mezi BMI a hyperbolickým diskontováním, přičemž budoucí negativní výplaty jsou diskontovány méně než budoucí pozitivní výplaty (Ikeda et al. 2010). Zajímavé je, že diskontní diskontování závisí na funkci ventrálního striata (Gregorios-Pippas et al. 2009) a PFC, včetně postranního OFC (Bjork et al. 2009) a je citlivý na manipulace DA (Pine et al. 2010). Konkrétně zlepšení DA signalizace (s ošetřením L DOPA) zvýšilo impulsivitu a dočasné diskontování.
5 Zapojení motivačních obvodů
Dopaminergní signalizace také moduluje motivaci. Behaviorální rysy, jako je ráznost, vytrvalost a investice do neustálého úsilí o dosažení cíle, podléhají DA modulaci prostřednictvím několika cílových regionů, včetně NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdaly, dorzálního striata a ventrálního pallidum (Salamone et al. 2007). Dysregulovaná signalizace DA je spojena se zvýšenou motivací k nákupu drog, což je charakteristický znak závislosti, což je důvod, proč se jednotlivci závislí na drogách často účastní extrémního chování, aby získali drogy, i když mají známé závažné a nepříznivé důsledky (Volkow a Li 2005). Protože užívání drog se stává hlavním motivačním motivem drogové závislosti (Volkow et al. 2003) jsou závislé subjekty vzbuzovány a motivovány procesem získání drogy, ale mají tendenci být staženy a apatické, jsou-li vystaveny neterapeutickým činnostem. Tento posun byl studován porovnáním vzorců aktivace mozku, k nimž dochází při vystavení kondicionovaným narážkám, s těmi, které se vyskytují v nepřítomnosti takových narážek. Na rozdíl od snížení prefrontální aktivity hlášené u detoxikovaných uživatelů kokainu, když nejsou stimulovány drogami nebo narážkami na drogy [viz přehled (Volkow et al. 2009a)], tyto prefrontální oblasti se aktivují, když jsou osoby, které zneužívají kokain, vystaveny touhám vyvolávajícím touhu (buď drogám nebo narážkám) (Grant et al. 1996; Volkow a kol. 1999a; Wang a kol. 1999). Tento výsledek připomíná pozorování, že osoby, které zneužívají kokain, studované krátce po epizodě kokainu, ukázaly zvýšení metabolické aktivity v OFC a ACC (také dorzální striatum), které byly spojeny s touhou (Volkow et al. 1991).
Navíc, když jsou reakce na iv MP srovnávány mezi jedinci závislými na kokainu a narkomany, bývalý reagoval zvýšeným metabolismem ve ventrálním ACC a mediálním OFC (účinek spojeným s touhou), zatímco druhý vykazoval opačnou odpověď, konkrétně sníženou metabolismus v těchto regionech (Volkow et al. 2005). To naznačuje, že aktivace těchto prefrontálních oblastí expozicí léčivu může být specifická pro závislost a spojená se zvýšenou touhou po léčivu. Kromě toho studie, která přiměla subjekty závislé na kokainu, aby cíleně inhibovaly touhu po expozici drogovým narážkám, ukázala, že ti jedinci, kteří byli úspěšní při potlačování touhy, vykazovali snížený metabolismus v mediálním OFC (který zpracovává motivační hodnotu posilovače) a NAc (což předpovídá) odměna) (Volkow et al. 2009b). Tato zjištění dále potvrzují zapojení OFC, ACC a striatum do zvýšené motivace k získání drogy viděné ve závislosti.
Předvídatelně byl OFC také zapojen do přiřazování hodnoty významnosti potravě (Grabenhorst et al. 2008; Rolls a McCabe 2007), pomáhá posoudit jeho očekávanou příjemnost a chutnost jako funkci jeho kontextu. Studie PET s FDG pro měření metabolismu glukózy v mozku u jedinců s normální hmotností uváděly, že expozice potravním podnětům zvýšila metabolickou aktivitu v OFC, což byl účinek spojený s vnímáním hladu a touhou po jídle (Wang et al. 2004). Zvýšená aktivace OFC stimulací potravin pravděpodobně odráží dopaminergní účinky po proudu a podílí se na zapojení DA do snahy o spotřebu potravin. OFC hraje roli v učení asociací stimulujících posilování a kondicionování (Cox et al. 2005; Gallagher a kol. 1999), podporuje krmení s kondicionovaným cue (Weingarten 1983) a pravděpodobně přispívá k přejídání bez ohledu na signály hladu (Ogden a Wardle 1990). Ve skutečnosti byla dysfunkce OFC spojena s přejídáním (Machado a Bachevalier) 2007).
Navzdory některým nesrovnalostem mezi studiemi, zobrazovací údaje mozku také podporují představu, že strukturální a funkční změny v mozkových oblastech zapletené do výkonné funkce (včetně inhibiční kontroly) mohou být spojeny s vysokou BMI u jinak zdravých jedinců. Například studie MRI provedená u starších žen pomocí morfometrie na bázi voxelu zjistila negativní korelaci mezi objemy BMI a šedou hmotou (včetně frontálních oblastí), která byla v OFC spojena s narušenou výkonnou funkcí (Walther et al. 2010). Pomocí PET k měření metabolismu glukózy v mozku u zdravých kontrol jsme zaznamenali negativní korelaci mezi BMI a metabolickou aktivitou v DLPFC, OFC a ACC. V této studii metabolická aktivita v prefrontálních regionech predikovala výkonnost subjektů v testech exekutivní funkce (Volkow et al. 2009 c). Podobně spektroskopická studie nukleární magnetické rezonance (NMR) u zdravého středního věku a starších kontrol ukázala, že BMI byl negativně spojen s hladinami N-acetyl-aspartátu (marker neuronální integrity) ve frontální kůře a ACC (Gazdzinski et al. 2008; Volkow a kol. 2009 c).
Studie zobrazování mozku porovnávající obézní a chudé jedince také uváděly nižší hustotu šedé hmoty v čelních oblastech (frontální operculum a střední frontální gyrus) a v post-centrálních gyrus a putamen (Pannacciulli et al. 2006). Další studie však nenašla žádné rozdíly v objemech šedé hmoty mezi obézními a chudými subjekty, zaznamenala pozitivní korelaci mezi objemem bílé hmoty v bazálních mozkových strukturách a poměry pasu a kyčle, což byl trend, který byl částečně zvrácen dietou (Haltia et al. 2007b). Je zajímavé, že bylo zjištěno, že kortikální oblasti, jako DPFC a OFC, které se podílejí na inhibiční kontrole, byly aktivovány u úspěšných dieterů v reakci na konzumaci jídla (DelParigi et al. 2007), což naznačuje potenciální cíl pro behaviorální rekvalifikaci v léčbě obezity (a také ve závislosti).
6 Zapojení interoceptivního obvodu
Neuroimagingové studie odhalily, že střední ostrovní ostrov hraje rozhodující roli v chutích po jídle, kokainu a cigaretách. (Bonson a kol. 2002; Pelchat a kol. 2004; Wang a kol. 2007). Důležitost insula byla zdůrazněna studií, která uvádí, že kuřáci s poškozením v této oblasti (ale ne kuřáci, kteří utrpěli extraizulární léze), byli schopni přestat kouřit snadno a bez toho, aby zažívali chutě nebo relaps (Naqvi et al . 2007). Insula, zejména její více předních oblastí, je recipročně propojena s několika limbickými regiony (např. Ventromediální prefrontální kůra, amygdala a ventrální striatum) a zdá se, že má interoceptivní funkci, integrující autonomní a viscerální informace s emocemi a motivací, čímž poskytuje vědomé vědomí těchto naléhavých potřeb (Naqvi a Bechara) 2009). Studie mozkových lézí skutečně naznačují, že ventromediální PFC a insula jsou nezbytnými součástmi distribuovaných obvodů, které podporují emoční rozhodování (Clark et al. 2008). V souladu s touto hypotézou zobrazovací studie soustavně ukazují diferenciální aktivaci insulátu během touhy (Brody et al. 2009; Goudriaan a kol. 2010; Naqvi a Bechara 2009; Wang a kol. 1999). V souladu s tím byla navržena reaktivita této oblasti mozku jako biomarker, který pomáhá předpovídat relaps (Janes et al. 2010).
Insula je také primární chuťovou oblastí, která se podílí na mnoha aspektech stravovacího chování, jako je chuť. Navíc rostrální ostrov (spojený s primární chutí kůrou) poskytuje OFC informace, které ovlivňují jeho multimodální reprezentaci příjemnosti nebo odměny hodnoty příchozích potravin (Rolls) 2008). Vzhledem k zapojení insula do interoceptivního smyslu pro tělo, do emocionálního vědomí (Craig 2003) a v motivaci a emocích (Rolls 2008), lze očekávat příspěvek ostrovního poškození obezity. Rozštěpení žaludku má ve skutečnosti za následek aktivaci zadní izolace, což pravděpodobně odráží jeho roli ve vědomí tělesných stavů (v tomto případě plnosti) (Wang et al. 2008). Navíc u štíhlých, ale ne u obézních jedinců, žaludeční distenze vyústila v aktivaci amygdaly a deaktivaci předního insula (Tomasi et al. 2009). Nepřítomnost amygdaly odezvy u obézních jedinců by mohla odrážet utlumené interoceptivní vědomí tělesných stavů spojených se sytostí (plný žaludek). Přestože modulace ostrovní aktivity DA byla špatně prozkoumána, je známo, že DA se účastní odpovědí na ochutnávky chutných potravin, které jsou zprostředkovány přes ostrov (Hajnal a Norgren) 2005). Lidské zobrazovací studie ukázaly, že ochutnávky chutných potravin aktivovaly oblasti ostrovů a ostrovů středních mozků (DelParigi et al. 2005; Frank a kol. 2008). Signalizace DA však může být také nezbytná pro snímání obsahu kalorií v potravě. Například, když ženy s normální hmotností ochutnaly sladidlo s kaloriemi (sacharóza), aktivovaly se jak insula, tak dopaminergní midbrainové oblasti, zatímco ochutnávka bez kalorického sladidla (sukralóza) aktivovala pouze insulinu (Frank et al. 2008). Obézní jedinci projevují větší izolovanou aktivaci než normální kontroly, když ochutnávají tekuté jídlo, které sestává z cukru a tuku (DelParigi et al. 2005). Naproti tomu subjekty, které se zotavily z anorexie nervosy, vykazují při ochutnávání sacharózy menší aktivaci v insulach a žádné spojení pocitu příjemnosti s insulární aktivací, jak bylo pozorováno u normálních kontrol (Wagner et al. 2008). Pokud jsou tyto výsledky kombinovány, je pravděpodobné, že by deregulace insulinu v reakci na chuťové stimuly mohla být zapojena do narušené kontroly různých chutných chování.
7 Okruh averze
Jak bylo uvedeno výše, trénink (kondicionování) na narážce, která předpovídá odměnu, vede k odpalování dopaminergních buněk v reakci na predikci odměny, a nikoli na odměnu samotnou. Na druhé straně a v souladu s touto logikou bylo pozorováno, že dopaminergní buňky budou střílet méně než normálně, pokud se nenaplní očekávaná odměna (Schultz et al. 1997). Souhrnné důkazy (Christoph et al. 1986; Lisoprawski a kol. 1980; Matsumoto a Hikosaka 2007; Nishikawa a kol. 1986) poukazuje na habenulu jako na jednu z oblastí, která řídí poklesy odpalování dopaminergních buněk ve VTA, které mohou následovat po neúspěchu v získání očekávané odměny (Kimura et al. 2007). Zvýšená citlivost habenuly v důsledku chronických expozic léčivu by tedy mohla podnítit větší reaktivitu na narážky na léky. Aktivace habenuly u subjektů závislých na kokainu byla skutečně spojena s relapsem chování k užívání drog po expozici narážení (Brown et al. 2011; Zhang a kol. 2005). V případě nikotinu se zdá, že nikotinové receptory a5 v habenule modulují averzní odpovědi na velké dávky nikotinu (Fowler et al. 2011); a receptory a5 a a2 v habenule jsou zapojeny do odběru nikotinu (Salas et al. 2009). Vzhledem k tomu, že habenula má opačnou odpověď na odpověď DA neuronů na odměnu (deaktivaci) a její aktivaci po expozici averzivním podnětům, odkazujeme zde na signalizaci habenula jako na jeden, který zprostředkuje „protirečivý“ vstup.
Zdá se, že habenula hraje podobnou roli, pokud jde o odměnu za jídlo. Vysoce chutná strava může u potkanů vyvolat obezitu, přičemž vzestup hmotnosti koreluje se zvýšením vazby μ-opioidního peptidu v bazolaterální a bazomediální amygdale. Je zajímavé, že mediální habenula vykazovala významně vyšší vazbu μ-opioidního peptidu (přibližně o 40%) po expozici chutnému jídlu u potkanů, kteří přibírali na váze (ti, kteří konzumovali více potravy), ale ne u těch, kteří tak neučinili (Smith et al. 2002). To naznačuje, že habenula může být zapojena do přejídání za podmínek dostupnosti chutného jídla. Kromě toho neurony v rostromediálním tegmentálním jádru, které získávají hlavní vstup z laterální habenuly, promítají do neuronů VTA DA a jsou aktivovány po deprivaci potravy (Jhou et al. 2009). Tato zjištění jsou v souladu s rolí habenule při zprostředkování odpovědí na averzivní podněty nebo stavy, jako jsou ty, které se vyskytují během diety nebo vysazení léku.
Zapojení habenule jako protijedoucího náboje do emocionálních sítí je v souladu s předchozími teoretickými modely závislosti, které postulovaly citlivé odpovědi proti odměnám (zprostředkované zvýšenou citlivostí amygdaly a zvýšenou signalizací prostřednictvím faktoru uvolňujícího kortikotropin) jako hnacího příjmu drog ve závislosti (Koob a Le Moal 2008). Podobné protirezistentní reakce mohou také přispět k nadměrné konzumaci potravin při obezitě.
8 Patologická odměna za léky a jídlo: aktualizovaný pracovní model
TSchopnost odolat nutkání užívat drogu nebo jíst přes bod sytosti vyžaduje správné fungování neuronových obvodů zapojených do kontroly shora dolů, aby bylo možné čelit podmíněným reakcím, které předpovídají odměnu za požití jídla / drogy a touhu požití jídlo / droga. Zde jsme zdůraznili šest z těchto okruhů: odměna / výtečnost, kondicionování / návyky, inhibiční řízení / výkonná funkce, motivace / pohon, interocepce a vyhýbání se averzi / stresová reaktivita (obr. 8). Na základě zde zobrazených zobrazovacích údajů předpokládáme, že je to rozpor mezi očekáváním účinků léčiva / jídla (podmíněné odpovědi) a otupěnými neurofyziologickými účinky, které udržují přijímání drog nebo nadměrnou spotřebu potravin ve snaze dosáhnout očekávaná odměna. Závislí / obézní jedinci vykazují také nižší D2R ve striatu (včetně NAc), ať už jsou testováni v časných nebo zdlouhavých obdobích abstinence / diety, což je spojeno se snížením základní aktivity v frontálních mozkových oblastech, které se podílí na přiřazení výběžků (orbitofrontální kůra) a inhibičních kontrola (ACC a DLPFC), jejíž narušení má za následek nutkavost a impulzivitu. Finally, objevily se také důkazy o roli interoceptivních a averzivních obvodů v systémových nerovnováhách, které vedou k nutkavé konzumaci drog nebo potravin.
Obr. 8 Model navrhující síť vzájemně se ovlivňujících obvodů, poruch, které přispívají ke složité sadě stereotypních chování, které jsou základem drogové závislosti a chronického přejídání: odměna (nucleus accumbens, VTA a ventrální pallidum), kondicionování / paměť (amygdala, mediální OFC za připsání výtržnosti, hippocampus a dorzální striatum za návyky), výkonná kontrola (DLPFC, ACC, spodní čelní kůra a laterální OFC), motivace / pohon (mediální OFC pro přiřazení výběžku, ventrální ACC, VTA, SN, dorzální striatum a motorická kůra). Nac, nucleus accumbens, intercepce (Insula a ACC) a averze / vyhýbání se (Habenula). a Když jsou tyto obvody vyvážené, má to za následek správnou inhibiční kontrolu a rozhodování. b Během závislosti, kdy zvýšená očekávaná hodnota léku v odměnách, motivacích a paměťových obvodech překonává kontrolní obvod, zvýhodňuje smyčku pozitivní zpětné vazby iniciovanou spotřebou drogy a udržovanou zvýšenou aktivací motivace / pohonu a paměťové obvody. Tyto obvody také interagují s obvody podílejícími se na regulaci nálad, včetně reaktivity stresu (která zahrnuje amygdala, hypothalamus, habenula) a interocepcí (která zahrnuje ostrov a ACC a přispívá k povědomí o touze). Do těchto neuroadaptací je zapojeno několik neurotransmiterů, včetně glutamátu, GABA, norepinefrinu, faktoru uvolňujícího kortikotropin a opioidních receptorů. CRF, faktor uvolňující kortikotropin; NE, norepinefrin. Upraveno se svolením Volkow a kol. (2011b)
V důsledku postupného narušení těchto obvodů mohou jednotlivci zažít 1) zvýšenou motivační hodnotu léku / jídla (sekundární k naučeným sdružením prostřednictvím kondicionování a návyků) na úkor jiných posilovačů (sekundární ke snížené citlivosti okruhu odměn) ), 2) narušená schopnost inhibovat úmyslné (cíleně zaměřené) akce vyvolané silnou touhou užívat lék / jídlo (sekundární až narušená výkonná funkce), které mají za následek nutkavé užívání drog / potravin, a 3) zvýšená reaktivita na stres a averzní vyhýbání se, které má za následek impulzivní užívání drog k úniku z averzivního stavu.
Tento model navrhuje mnohostranný terapeutický přístup ke závislosti, který má za cíl snížit posilovací vlastnosti léčiva / jídla, obnovit / posílit prospěšné vlastnosti přírodních posilovačů, inhibovat podmíněné učené asociace, zvýšit motivaci k činnostem bez drog / potravin, snížit reaktivitu vůči stresu , zlepšit náladu a posílit univerzální inhibiční kontrolu.
Poděkování
Autoři by rádi poděkovali za podporu intramurálního programu NIAAA Národních institutů zdraví.
Reference