Potravinově indukovaná senzibilizace chování, jeho křížová senzitizace na kokain a morfin, farmakologická blokáda a účinek na příjem potravy (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Abstraktní

Opakované podávání zneužívaných drog senzibilizuje jejich stimulační účinky a vede k tomu, že prostředí spárované s drogami vyvolává podmíněnou aktivitu. Testovali jsme, zda jídlo vyvolává podobné účinky. Samci myší s nedostatkem potravy dostávali nové jídlo během 30 minutových testů na dráze (skupina FR), která měřila pohybovou aktivitu. Zatímco aktivita této skupiny rostla s opakovaným testováním, aktivita skupiny vystavené dráhám, která však dostávala potravu v domácí kleci (skupina FH), nebo skupiny nasycené předkrmováním před testováním (skupina SAT), se snížila. Při vystavení přistávacím dráhám v nepřítomnosti potravy byla spárovaná skupina aktivnější než ostatní skupiny (podmíněná aktivita); u alternativního aparátu nepárovaného s potravinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v aktivitě. Podmíněná aktivita přežila období 3 týdnů bez expozice dráze. Podmíněná aktivita byla selektivně snížena opiátovým antagonistou naltrexonem (10-20 mg / kg) a nekompetitivním antagonistou AMPA receptoru GYKI 52466 [1- (4-aminofenyl) -4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3, 5-benzodiazepin hydrochlorid] (10-1 mg / kg). Antagonista Dl SCH23390 [R (+) - 7-chlor-8-hydroxy-3-methyl-l-fenyl-1-tetrahydro-lH-2,3,4,5-benzazepin-hydrochlorid] (1-3 mikrog / kg ) a antagonista D15 sulpirid (30-2 mg / kg) nespecificky snížil aktivitu. Jedna intraperitoneální dávka kokainu (25 mg / kg) nebo morfinu (125 mg / kg) zvýšila aktivitu ve srovnání s fyziologickým roztokem, stimulační účinek byl ve skupině FR větší, což naznačuje „zkříženou senzibilizaci“ těchto drog. Předběžná léčba GYKI 10 nebo naltrexonem v dávkách, které potlačovaly podmíněnou aktivitu u FR zvířat, však potlačovala zkříženou senzitizaci na kokain. Pokud byl umožněn ad libitum přístup k potravě na přistávací dráze, myši FR konzumovaly více pelet v časově omezeném testu. Mnoho rysů senzibilizace chování k drogám lze tedy prokázat pomocí potravinové odměny a může přispět k nadměrnému stravování.

Úvod

Při opakovaném podávání se stimulační účinky drog zneužívání zvyšují (Eikelboom a Stewart, 1982; Robinson a Becker, 1986). Tento jev je znám jako behaviorální senzibilizace a může být dlouhodobý. Výzkumníci závislostí studují behaviorální senzibilizaci jako příklad behaviorální plasticity spojené se zneužíváním drog, v očekávání, že pochopení nervových mechanismů, které jsou základem této formy plasticity, může poskytnout informace o jiných plastových událostech, které jsou základem zneužívání. Jedna teorie zneužívání drog a recidivy (Robinson a Berridge, 1993, 2001) předpokládá, že k behaviorální senzibilizaci dochází, protože opakované užívání drog senzibilizuje přenos v nervových drahách, které normálně podmiňují podmíněné motivační procesy, které jsou základem pro hledání a touhu po drogách.

Zdá se, že mnoho aspektů behaviorální senzibilizace odráží vytvoření podmíněných asociací mezi nepodmíněnými stimulačními vlastnostmi drogy a prostředím, ve kterém je droga prožívána (Stewart a kol., 1984; Vezina a Stewart, 1984; Stewart a Vezina, 1988; Vezina a kol., 1989; Crombag a kol., 1996), takže prostředí, ve kterém se lék sám objevil, zvyšuje aktivitu, i když se nepodává žádný lék (podmíněná aktivita) (Stewart, 1983). Je dobře známo, že environmentální podněty spárované s primárními apetitivními zesilovači zvyšují lokomotorickou aktivitu (Sheffield a Campbell, 1954; Bindra, 1968). Protože psychostimulační a opiátové drogy jsou silnými odměnami (Volkow a Wise, 2005), environmentální podněty s nimi spojené by také měly zvýšit aktivitu. Potenciálním vysvětlením podmíněné aktivity je tedy to, že odráží spíše prediktivní vztah prostředí k drogě než vztah stimulant-prediktivní. V tomto ohledu by se neočekávalo, že by se odměna za léky lišila od přirozených odměn.

Tento kondiční účet by byl v souladu s paralelami mezi behaviorální senzibilizací s jinými formami učení a synaptickou plasticitou. Získání behaviorální senzibilizace je tedy blokováno léčbou zahrnující antagonisty NMDA (Wolf a Khansa, 1991; Kalivas a Alesdatter, 1993; Stewart a Druhan, 1993) a inhibitory syntézy proteinů (Karler a kol., 1993), které blokují dlouhodobé potenciace a učení. Dále, protože dopamin svým působením na D1 receptory usnadňují synaptickou plasticitu (Beninger a Miller, 1998; Nestler, 2001), zvýšení synaptického dopaminu vyvolané psychostimulanty může usnadnit vytváření zvláště silných podmíněných asociací mezi zesilovačem a prostředím.

Účelem této studie bylo otestovat, zda jídlo, přirozená odměna, může podporovat senzibilizaci chování u myší. Sledovali jsme lokomotorickou aktivitu myší zbavených potravy v dráhách, ve kterých byly denně vystaveny slazeným peletám, a porovnávaly jsme to s aktivitou zvířat umístěných denně do dráh, ale v nepřítomnosti pelet (podávaných později v domácí kleci), nebo exponován peletám v dráhách, ale saturovaný 30 min před testováním. Exprese kondicionované aktivity indukované potravou byla poté testována na kontextuální specifičnost a dlouhověkost a byla hodnocena účast dopaminergních, opioidních a AMPA glutamatergických mechanismů. Byla testována zkřížená senzibilizace na stimulační účinky kokainu a morfinu a také účinky naltrexonu, 1- (4-aminofenyl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepin hydrochlorid (GYKI 52466) a R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hydrochlorid (SCH23390) o křížové senzibilizaci na kokain. Nakonec jsme vyhodnotili schopnost kontextu s párem potravin vyvolat zvýšený příjem potravy u dříve kondicionovaných zvířat.

Materiály a metody

Předměty

Subjekty byly samci myší (C57BL / 6 × SV129) chovaných na Katedře psychologie University of Sussex a vážení 25 – 30 g na začátku experimentů. Byly umístěny ve skupinách po dvou nebo třech v kleci v cyklu 12 h světlo / tma (světla zhasla v 7 PM), při teplotě 19 – 21 ° C a 50% vlhkosti. Jeden týden před začátkem získávání senzibilizace vyvolané jídlem byly myši omezeny jídlem, aby se snížila jejich tělesná hmotnost na přibližně 90% jejich hmotnosti při krmení zdarma. Voda byla k dispozici podle libosti. Všechny experimenty byly schváleny institucionální etickou komisí a byly provedeny podle britských právních předpisů o pokusech na zvířatech [Animal (Scientific Procedures) Act, 1986]).

Zkušební přístroje

Lokomotorická aktivita byla hodnocena v polypropylenových kruhových drahách (vnitřní průměr, 11 cm; vnější průměr, 25 cm; výška, 25 cm) vybavených osmi infračervenými fotobuty umístěnými v pravidelných intervalech a umístěnými 2 cm nad podlahou (Mead and Stephens, 1998). Počet křížení paprsků po třech po sobě jdoucích zlomech v jednom směru byl použit jako míra dopředné lokomoce. Kontextová specificita byla testována v pravoúhlých kovových krabicích [19 cm (šířka) × 45 cm (délka) × 20 cm (výška)] vybavených třemi rovnoběžnými horizontálními infračervenými paprsky umístěnými 1 cm nad podlahou a rozmístěnými v pravidelných intervalech podél podélné osy. Aktivita vpřed byla hodnocena jako počet případů, kdy zvíře rozbilo dva po sobě následující paprsky.

Pokus 1: získání senzibilizace lokomotoru podmíněné potravou

Každá denní relace spočívala v preexpozičním běhu 10 min (běh A), po kterém následovala minusová přestávka 5, během níž byla zvířata nahrazena ve svých domácích klecích. Myši byly poté vráceny na lokomotorové dráhy po dobu 20 min (zkouška B). Tento protokol byl navržen tak, aby napodoboval klasický protokol behaviorální senzibilizace na lék, ve kterém se zvířata nejprve přivykly do aktivních klecí / dráh během prvního běhu, a poté se injikovaly lékem nebo jeho vehikulem a vrátily se do aktivního aparátu pro kondiční běh.

Byly vytvořeny tři oddělené skupiny zvířat 10. V první skupině (potrava na přistávacích drahách, hladová: FR), zvířata obdržela 20 slazené pelety (20 mg každý; Noyes Precision pelety, vzorec P; Výzkum diety, New Brunswick, NJ) rozptýlené v dráhách, když se vrátily k pokusu B. Ve druhé skupině (jídlo v domácí kleci, hladové: FH) byly myši vystaveny dráhám, jak je popsáno pro skupinu FR, s tou výjimkou, že žádná slazená pelety byly v zařízení k dispozici. Dvacet slazených pelet na zvíře bylo podáno v domácí kleci 45 min. Po ukončení relace chování. Třetí skupina (potrava na přistávacích drahách, saturovaná: SAT) byla jako skupina FR, včetně dostupnosti oslabených pelet, kromě toho, že zvířata byla saturována 30 min. Před relací chování přijetím stejných oslabených pelet. podle libosti v jejich domácí kleci. Všechna zvířata byla krmena standardní laboratorní potravou odpoledne (v 3 – 4 PM) v různých časových intervalech (60 – 90 min.) Po testování, aby se omezila možná souvislost mezi testováním a krmením potravou. Zvířata nebyla zvyklá na sladěné pelety před začátkem experimentů, aby se zabránilo interferenci s následným kondicionováním. Po dvou až třech sezeních FR jedli všechny pelety na dráze.

Pokus 2: kontextová specificita potravinem indukované podmíněné pohybové reakce

Na konci akviziční fáze byla zvířata skupin FR a FH vystavena buď dráhám, nebo obdélníkovým aktivním boxům. Protokol byl stejný jako u akvizičních relací, kromě toho, že dopředná aktivita byla měřena v nepřítomnosti oslabených pelet (kondicionovaná aktivita). Po úplném zotavení jejich úrovně výkonu (tři až čtyři akviziční relace) byla zvířata znovu testována v protiváhu.

Dlouhověkost potravin vyvolané podmíněné pohybové reakce

Po třech až čtyřech akvizičních sezeních byla zvířata FR a FH znovu testována na kondicionovanou aktivitu v lokomotorových drahách (den 1). Nebyly podány žádné sladené pelety. Další relace byla normální akviziční relace, kdy byly k dispozici sladené pelety. Poté byly denní relace pozastaveny na 3 týdny, zvířata zůstala pod nedostatkem potravy. V den 22 byly myši reexponovány na dráhy v nepřítomnosti oslabených pelet, aby se vyhodnotila kondicionovaná aktivita.

Pokus 3: účinky dopaminergních antagonistů na expresi potravinem indukované kondicionované aktivity

Byly vytvořeny dvě skupiny naivních zvířat 9 – 10 (skupiny FR a FH). Na konci akviziční fáze byla těmto zvířatům injikována D1 antagonisty receptoru SCH23390 (v 15 nebo 30 μg / kg, ip) nebo vozidlo podle latinského čtvercového designu; nebyly podány žádné sladené pelety. Zvířatům byla injikována 5 min před pokusem A, aby se vyhodnotily možné účinky na předvídavou aktivitu. Po každé relaci testování léčiv byla zvířata podrobena třem až čtyřem normálním akvizičním sezením (k dispozici sladené pelety), aby se umožnilo plné zotavení jejich úrovně výkonnosti. Dva další FR a FH (n = 7 – 9) skupiny byly tvořeny z naivních zvířat k testování účinků D2/D3 antagonista receptoru sulpirid (25, 75 nebo 125 mg / kg) proti vehikulu, za použití stejného experimentálního návrhu, s tou výjimkou, že sulpirid byl injikován 30 min před pokusem A.

Pokus 4: účinky antagonistů opiátů a AMPA receptorů na expresi potravinem indukované kondicionované aktivity

Zvířata FH a FR z experimentu s dlouhou životností byla postupně injikována neselektivním, ale dlouhodobým opiátovým antagonistou naltrexonem (10 a 20 mg / kg, ip) nebo vehikulem a antagonistou AMPA GYKI 52466 (5 nebo 10 mg / kg, ip) ) nebo vozidlo podle latinského čtvercového designu; během pokusu B nebyly k dispozici žádné sladené pelety. Naltrexon byl podán 30 min před pokusem A; GYKI 52466 byl injikován těsně před pokusem A kvůli jeho krátkému poločasu. Po každé relaci testování léčiv byla zvířata podrobena třem až čtyřem normálním akvizičním sezením, aby se umožnilo plné zotavení jejich úrovně výkonnosti.

Pokus 5: účinky kokainu a morfinové provokační injekce

Byly vytvořeny dvě skupiny naivních zvířat 10: skupina FR a skupina FH. Na konci akviziční fáze byla zvířatům podána injekce kokainu (10 mg / kg, ip) nebo injekce vehikula (fyziologický roztok) bezprostředně před pokusem B; nebyly podány žádné sladené pelety. Pokus B trval pouze 10 min. Po úplném zotavení jejich úrovně výkonu (tři až čtyři sezení) byla zvířata znovu testována v protiváhu. Podobně byly vytvořeny dvě další skupiny osmi zvířat FR a osmi FH, aby se testovaly účinky injekce morfinu. Na konci akviziční fáze byla zvířatům podána injekce morfinu (20 mg / kg, ip) nebo injekce vehikula (fyziologický roztok) 15 min před provedením A; nebyly podány žádné sladené pelety. Běh B trval 10 min. Po úplném zotavení jejich úrovně výkonu byla zvířata znovu testována v protizávažím pořadí.

Modulace účinků kokainu pomocí AMPA, opiátu nebo dopaminu D1 antagonisty receptoru

V tomto experimentu byla použita zvířata FR a FH dříve ošetřená naltrexonem a GYKI 52466. Po třech až čtyřech akvizičních sezeních dostali buď GYKI 52466 (10 mg / kg, ip) před zahájením A následovaný kokainem (10 mg / kg, ip) před provedením B, nebo vehikulum (fyziologický roztok) před provedením A následovaným kokainem před běh B; nebyly podány žádné sladené pelety. Po úplném zotavení jejich úrovně výkonu byla zvířata znovu testována v protizávažím pořadí. Poté byly znovu testovány za stejných podmínek, ale dostávaly buď naltrexon (20 mg / kg) nebo SCH23390 (30 μg / kg) místo GYKI 52466. GYKI 52466 a SCH23390 byly injikovány bezprostředně před pokusem A a naltrexon byl podán 30 min před pokusem A.

Experiment 6: schopnost prostředí s párem potravin usnadnit stravování

FR a FH zvířata dříve ošetřená sulpiridem byla testována za stejných experimentálních podmínek jako během akvizičních relací, kromě toho, že běh B trval pouze 5 minut a poté bylo k dispozici 80 oslazených pelet. Dopředná aktivita byla monitorována během běhu A a běhu B. Množství pelet dostupných pro každou myš bylo zváženo před a po běhu B (s přihlédnutím k jakémukoli rozlití). Příjem potravy na myš byl vyjádřen buď v gramech, nebo jako procento tělesné hmotnosti zvířete.

Drogy

Kokain hydrochlorid, SCH23390, naltrexon (Sigma, Poole, Velká Británie) a morfin hydrochlorid (McFarland Smith, Edinburgh, Velká Británie) byly rozpuštěny ve sterilním 0.9% solném roztoku a injikovány intraperitoneálně v objemu 10 ml / kg. (±) Sulpirid (Tocris, Avonmouth, UK) a také antagonista AMPA GYKI 52466 (IDR, Budapešť, Maďarsko) byly rozpuštěny v malém objemu kyseliny chlorovodíkové (0.1 m), zředěny sterilním 0.9% solným roztokem do konečné koncentrace a pH bylo upraveno na pH 6.5 – 7 pomocí NaOH (1 m).

Statistické analýzy

Experiment 1.

Data byla analyzována pomocí dvoucestných ANOVA se skupinou (FR, FH, SAT) jako faktorem mezi subjekty a relací jako faktorem uvnitř subjektu. Když byl zjištěn statisticky významný účinek, post hoc analýza byla provedena pomocí testu Student – ​​Newman – Keuls. Pro každou skupinu byly vypočteny následné jednocestné ANOVA s relací jako faktorem uvnitř subjektu, aby se prozkoumaly změny aktivity během relací.

Experiment 2.

Rozdíly v pohybové aktivitě mezi FR a FH skupinami v různých kontextech byly analyzovány pomocí Studentova t test na nezávislé vzorky. Pokud jde o experiment s dlouhou životností, byla data analyzována pomocí dvoucestných ANOVA se skupinou jako faktorem mezi subjektem a dnem (1 nebo 22) jako opakovaným měřítkem.

Experimenty 3 a 4.

Údaje o různých léčebných podmínkách byly analyzovány pomocí dvoucestných ANOVA se skupinou (FR, FH) jako faktorem mezi subjekty a dávkou jako opakovaným měřítkem. Následné jednosměrné ANOVA s relací jako faktorem uvnitř subjektu byly použity pro zkoumání změn aktivity v průběhu relací závislých na dávce.

Experiment 5.

Data o různých ošetřeních byla analyzována pomocí dvousměrných ANOVA se skupinou (FR, FH) jako faktorem mezi subjekty a léčením nebo předběžnou léčbou jako opakovaným měřítkem.

Experiment 6.

Rozdíly v příjmu potravy mezi skupinami FR a FH v různých kontextech byly analyzovány pomocí Student's t test na nezávislé vzorky.

výsledky

experiment 1

Myši se nechaly prozkoumat kruhové dráhy po dobu 10 min (běh A) před krátkým vyjmutím, aby se umožnilo umístění oslabených pelet do dráhy, a poté se vrátily (běh B). Jak je uvedeno v Obrázek 1A, opakované denní vystavení potravě na dráhách během běhu B během relací 14 vedlo k přetrvávající vysoké úrovni pohybové aktivity během běhu A (předběžná aktivita) ve skupině, která dostávala jídlo v dráze, zatímco hladověla (skupina FR), ale nikoli v myši, které dostaly potravu v domácí kleci (FH), nebo myši, které byly nasyceny krmením před umístěním do dráhy (SAT) (skupinový efekt: F(2,26) = 6.53, p <0.01; efekt relace: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). Během 14 sezení byla aktivita vyšší ve skupině FR než ve skupinách FH a SAT (post hoc, p <0.01), lze přičíst významnému poklesu aktivity napříč relacemi ve FH (F(13,117) = 2.93; p <0.01) a SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05) skupiny, ale ne ve skupině FR (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Obrázek 1. 

Získání podmíněné činnosti vyvolané potravinami. Opakovaná denní expozice (relace 14) lokomotorovým drahám vedla ke zvýšení dopředné aktivity (průměr ± SEM) během běhu A (A) a běh B (B) u hladových zvířat přijímajících slazené pelety v přístroji (FR) (n = 10) ve srovnání s hladovými zvířaty, které dostávají slazené pelety ve své domácí kleci (FH) (n = 10) a zvířata nasycená slazenými peletami, které jsou k dispozici podle libosti 30 min před testováním (SAT) (n = 10). Přidělení počtu aktivit na koše 5 min v posledních čtyřech sezeních (průměr ± SEM) ukázalo, že lokomotorická aktivita vzrostla na konci pokusu B u zvířat FH opakovaně exponovaných dráhám (C), což odůvodňuje samostatnou analýzu prvních 5 min. běhu B (D) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA následovaná Newmanem-Keulsem post hoc analýza).

 

Podobně, podávání slazených pelet na dráhách také vedlo ke zvýšení lokomotorické aktivity během běhu B ve skupině FR, zatímco aktivita se snížila ve skupinách FH a SAT (skupinový efekt: F(2,26) = 8.00, p <0.01; efekt relace: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; Interakce G × S: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Obr. 1B). V průběhu školení byla aktivita ve skupině FR vyšší než ve skupinách FH a SAT (post hoc význam vs. skupina FH: p <0.05; vs SAT skupina: p <0.01), což odráží významný nárůst napříč relacemi ve skupině FR (F(13,117) = 3.12; p <0.001), z nichž většina nastává po třech až pěti sezeních, ale pokles FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) a SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) skupiny.

Časový průběh lokomotorické aktivity během pokusu B u zvířat opakovaně vystavených dráhám byl hodnocen vyjádřením počtu aktivit v koších 5 min během posledních čtyř sezení (11 – 14) (Obr. 1C). Aktivita byla vyšší u FR zvířat než u FH a SAT zvířat (skupinový efekt: F(2,26) = 7.29; p <0.01), s obecnou tendencí ke zvýšení do konce běhu (časový efekt: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Taková tendence však dosáhla významnosti pouze u zvířat FH (F(3,27) = 5.25; p <0.01), a ne ve FR (F(3,27) = 2.61; NS) ani SAT zvířata (F(3,27) = 1.23; NS). Nejvýznamnější rozdíly mezi skupinami FR a FH / SAT byly pozorovány během první 5 min série B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), a to navzdory času, který zvířata FR potřebují k snědení cukrových pelet (všechny pelety byly snědeny za ∼3–4 min). S ohledem na tento výsledek jsme statistickou analýzu zúžili na data z prvních 5 minut běhu B (Obr. 1D). Zvířata FR, ale ne zvířata FH nebo SAT, vykazovala významné zvýšení své lokomotorické aktivity během relací 14 (většina zvýšení se objevila ve třech až čtyřech relacích), když byly během testu B k dispozici slazené pelety (skupinový efekt: F(2,26) = 8.52, p <0.01; efekt relace: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; Interakce G × S: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Aktivita byla opět vyšší během 14 sezení ve skupině FR než ve skupinách FH a SAT (post hoc význam, p <0.01). Následná jednosměrná ANOVA naznačila významné zvýšení aktivity ve skupině FR během relací (F(13,117) = 4.80; p <0.0001), ale významný pokles FH (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) a SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) skupiny.

experiment 2

Při testování na kruhových drahách v nepřítomnosti oslabených pelet byla zvířata ze skupiny FR během zkoušky A aktivnější než zvířata FH (t(18) = 2.72, p <0.05; aktivita ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), během běhu B (t(18) = 3.39, p <0.01; aktivita ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), a konkrétněji během prvních 5 minut běhu B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Obr. 2A). Při testování v jiném kontextu (obdélníkové pole aktivity), které předtím nebylo spárováno s jídlem, a v nepřítomnosti oslabených pelet se zvířata FR nelíšila od zvířat FH v dopředné aktivitě během pokusu A (t(18) <1.63, NS; aktivita ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), běh B (t(18) = 1.48, NS; aktivita ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) nebo během prvních 5 min. Běhu B (t(18) = 1.34, NS) (Obr. 2A).

 

Obrázek 2. 

Kontextová specificita a dlouhověkost podmíněné aktivity vyvolané potravinami (průměr + SEM). Při testování na přistávacích drahách v nepřítomnosti oslabených pelet byla zvířatům v této souvislosti podána opakovaná prezentace oslabených pelet (FR) (n = 10) vykazovaly vyšší pohybovou aktivitu než zvířata, kterým byly podávány pelety v jejich domácí kleci (FH) (n = 10), během první 5 min. Běhu B (A, vlevo) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, studentské t test). Při testování v jiném kontextu (A, vpravo), FR zvířata nebyla významně aktivnější než zvířata FH. Měřítka jsou různá. Rozdíl pozorované aktivity mezi FR (n = 9) a FH (n = 10) zvířata na dráhách v den 1 (D1) přetrvávala po 3 týdnů [až do dne 22 (D22)] přerušení v denním vystavení aparátu (B) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, studentské t test).

 

Když byl trénink na dráze zastaven po dobu 3 týdnů, bylo pozorováno zvýšení lokomotorické aktivity během pokusu A a pokusu B u obou skupin zvířat, ale zvířata FR byla i nadále aktivnější než zvířata FH (aktivita ± SEM: pokus A, den 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; den 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; běh B, den 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; FN XX, FH ± 22; FR, 110.40 ± 19.91). Obousměrné ANOVA se skupinou a den testování jako faktory odhalily významný hlavní účinek skupiny (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05) a testovací den (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05), bez významné interakce. Naproti tomu přerušení nemělo žádný významný účinek na aktivitu během prvních 5 minut běhu B, zvířata FR zůstala aktivnější než zvířata FH (skupinový účinek: F(1,17) = 8.19, p <0.05; účinek testovacího dne: F(1,17) = 2.17, NS) (Obr. 2B).

experiment 3

Předběžné ošetření pomocí SCH23390 neměla žádný vliv na lokomotorickou aktivitu během běhu A (skupinový efekt: F(1,17) = 0.90, NS; účinek dávky: F(2,34) = 0.86, NS). FR zvířata byla během testu B aktivnější než zvířata FH (skupinový efekt: F(1,17) = 5.17, p <0.05), vzor, ​​který nebyl změněn SCH23390 injekce (účinek dávky: F(2,34) = 2.06, NS) (Tabulka 1). To lze přičíst nepřítomnosti SCH23390 efekt ve skupině FR (F(2,16) = 0.32; NS), zatímco ve skupině FH (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Zaostřeno na prvních 5 minut běhu B (Obr. 3A), FR zvířata byla opět aktivnější než zvířata FH a SCH23390 injekce nedokázaly tento rozdíl potlačit (skupinový efekt: F(1,17) = 16.51, p <0.001), i když při nejvyšší dávce mělo tendenci snižovat pohybovou aktivitu (účinek dávky: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Tento účinek však nedosáhl významnosti ani ve FR (F(2,16) = 2.11; NS) nebo FH (F(2,16) = 2.65; NS).

 

Zobrazit tuto tabulku: 

Tabulka 1. 

Účinky SCH23390, sulpirid, naltrexon a GYKI 52466 na potravinem indukovanou kondicionovanou aktivitu (průměr ± SEM) měřenou během pokusu A a pokusu B (20 min)

 

 

Obrázek 3. 

Účinky SCH23390 (A), sulpirid (B), naltrexon (C) a GYKI 52466 (D) na podmíněnou aktivitu indukovanou potravinami (průměr ± SEM). SCH23390 a sulpirid nedokázal potlačit potravinově podmíněnou reakci během prvních 5 min pokusu B u zvířat dříve vystavených slazeným peletám v drahách (FR) (n = 9 na lék) ve srovnání se zvířaty, které dostávaly cukrové pelety ve své domácí kleci (FH) (n = 7 – 10 na lék). Naopak hyperaktivita vyvolaná potravinami byla úplně inhibována po naltrexonu nebo GYKI 52466 před léčbou u FR zvířat (n = 8 – 9 na lék) v dávkách (20 a 10 mg / kg, v uvedeném pořadí), které neměly žádný vliv na bazální aktivitu u zvířat FH (n = 10 na lék) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, studentské t test pro srovnání FH a FR skupin pro každou dávku).

 

Ačkoli zvyšující se dávky sulpiridu snižovaly aktivitu u všech myší během pokusu A, zvířata FR zůstala aktivnější než zvířata FH (skupinový efekt: F(1,14) = 6.02, p <0.05; účinek dávky: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Podobně zvířata FR vykazovala vyšší pohybovou aktivitu během běhu B (skupinový efekt: F(1,14) = 11.72, p <0.01) a předběžná léčba sulpiridem, ačkoli snižovala aktivitu se zvyšujícími se dávkami, neměla žádný významný účinek na tento rozdíl (účinek dávky: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Tabulka 1). Nakonec, během prvních 5 min pouze v pokusu B, byly FR myši aktivnější než FH myši (skupinový efekt: F(1,14) = 7.65, p <0.05) a sulpirid snížil pohybovou aktivitu podobným způsobem v obou skupinách (účinek dávky: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Obr. 3B).

experiment 4

Předběžné ošetření naltrexonem snížilo lokomotorickou aktivitu během pokusu A, FR zvířata, která nebyla významně aktivnější než zvířata FH (skupinový efekt: F(1,16) = 2.02, NS; účinek dávky: F(2,32) = 6.82, p <0.01). Naproti tomu zvířata FR vykazovala vyšší aktivitu než zvířata FH během běhu B (skupinový efekt: F(1,16) = 7.58, p <0.05), což je rozdíl, který měl naltrexon tendenci potlačovat (účinek dávky: F(2,32) = 1.72, NS) (Tabulka 1). Jak je znázorněno na obrázku Obrázek 3C, Zvířata FR byla aktivnější než zvířata FH během prvních 5 min. Cyklu B (skupinový efekt: F(1,16) = 11.36, p <0.01). Naltrexon specificky snižoval podmíněnou aktivitu u FR zvířat, aniž by ovlivňoval pohybovou aktivitu u FH zvířat (účinek dávky: F(2,32) = 5.74, p <0.05; Interakce G × D: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). Následující jednosměrná ANOVA indikovala na dávce závislé snížení aktivity u FR zvířat (F(2,14) = 6.11; p <0.05), ale žádný účinek u FH zvířat (F(2,18) = 0.90; NS).

Léčba antagonistou AMPA, GYKI 52466, měla tendenci snižovat lokomotorickou aktivitu v obou skupinách během cyklu A (účinek dávky: F(2,34) = 3.02, NS), zvířata FR a FH vykazující podobné úrovně aktivity (skupinový efekt: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 snížil lokomotorickou aktivitu v obou skupinách během pokusu B, ale tento pokles byl výraznější u FR než u zvířat FH (skupinový efekt: F(1,17) = 4.06, NS; účinek dávky: F(2,34) = 9.10, p <0.001; Interakce G × D: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Tabulka 1). Injekce GYKI 52466 specificky snížily kondicionovanou aktivitu u FR zvířat během první 5 min pokusu B (Obr. 3D), bez změny lokomotorické aktivity u zvířat FH (skupinový efekt: F(1,17) = 5.23, p <0.05; účinek dávky: F(2,34) = 10.30, p <0.001; Interakce G × D: F(2,34) = 6.43, p <0.01). Následná jednosměrná ANOVA indikovala významný dávkový účinek GYKI 52466 u FR zvířat (F(2,16) = 8.73; p <0.01), ale žádný účinek u FH zvířat (F(2,16) = 1.38; NS).

experiment 5

Abychom otestovali, zda behaviorální senzibilizace vůči potravinám ukázala zkříženou senzibilizaci na kokain, injikovali jsme kokain bezprostředně před provedením B (Obr. 4A). Po injekci fyziologického roztoku a v nepřítomnosti slazených pelet vykazovala zvířata ze skupiny FR zvýšenou aktivitu během pokusu B (10 min.) Vzhledem k FH myším (kondicionovaná aktivita; t(18) = 2.15, p <0.05); injekce kokainu zvýšila dopřednou aktivitu ve srovnání s injekcí solným roztokem v obou skupinách, ale zvýšení aktivity po kokainu bylo vyšší ve skupině FR než ve skupině FH. Obousměrná ANOVA se skupinou (G) a léčivem (D) jako faktory odhalily významný účinek skupiny (F(1,18) = 9.46; p <0.01) a léčba drogami (F(1,18) = 23.90; p <0.001), s významnou interakcí G × D (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Obrázek 4. 

Účinky provokačního kokainu (A) nebo morfin (B) injekce na potravinem indukovanou podmíněnou odpověď (průměr + SEM). Kokain byl injikován těsně před pokusem B; morfin byl podán 15 min před pokusem A. Kokain a morfin zvýšily lokomotorickou aktivitu u všech zvířat; jejich stimulační účinek byl však u zvířat podmíněných potravou výrazně zesílen (FR) (n = 8 – 10), ve srovnání s kontrolami (FH) (n = 8 – 10). Účinky předběžné léčby přípravkem GYKI 52466 (C), naltrexon (D) nebo SCH23390 (E) o křížové senzibilizaci na kokain. GYKI 52466 injikovaný bezprostředně před pokusem A nebo naltrexon injikovaný 30 min před testem Potlačená zkřížená senzibilizace na kokain u FR zvířat (n = 9) a aktivita se nelišila od zvířat FH (n = 7). SCH23390 snížil stimulační účinky kokainu, ale nedokázal potlačit rozdíl aktivity mezi zvířaty FR a FH (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, studentské t test pro srovnání FR a FH skupin v každém stavu; †p <0.05, ††p <0.01, †††p <0.001, ANOVA).

 

Křížová senzibilizace na morfin byla hodnocena injekcí morfinu 15 min před provedením A (Obr. 4B). Přední aktivita byla zvýšena předběžnou léčbou morfinem u zvířat FR a FH během pokusu A (účinek léku: F(1,14) = 10.93, p <0.01), bez rozdílu mezi skupinami (skupinový efekt: F(1,14) = 0.11, NS; fyziologický roztok FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfin FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Během pokusu B, morfin vyvolával zvýšenou aktivitu v obou skupinách ve srovnání s fyziologickým roztokem (účinek léku: F(1,14) = 5.10, p <0.05) a aktivita zůstala vyšší u zvířat FR než u zvířat FH (skupinový účinek: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Účast na potravě podmíněné aktivitě na zkřížené senzibilizaci na účinky kokainu byla testována předběžným ošetřením zvířat přípravkem GYKI 52466 a naltrexonem v dávkách, u nichž bylo prokázáno, že blokují kondicionovanou aktivitu v předchozích experimentech, nebo SCH23390, který ani při dávce, která snížila globálně pohybovou aktivitu, nebyl schopen potlačit kondicionovanou aktivitu. Předběžná injekce vehikula nebo GYKI 52466 neměla žádný účinek na aktivitu během pokusu A, FR zvířata nebyla aktivnější než zvířata FH (účinek před ošetřením: F(1,16) = 0.23, NS; skupinový efekt: F(1,16) = 0.23, NS; aktivita ± SEM: fyziologický roztok FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Během pokusu B předběžné ošetření GYKI 52466em před kokainovou provokací zcela potlačilo rozdíl v aktivitě pozorované po předběžné léčbě vehikulem mezi zvířaty FR a FH (účinek předběžné léčby: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; skupinový efekt: F(1,16) = 8.02, p <0.05; P × G interakce: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Obr. 4). Během pokusu A nebyly u zvířat pozorovány žádné účinky předběžného ošetření vehikula versus naltrexon nebo skupiny FR proti FH (účinek předběžného ošetření: F(1,16) = 1.03, NS; skupinový efekt: F(1,16) = 1.18, NS; aktivita ± SEM: fyziologický roztok FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltrexon FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Během pokusu B zvířata FR, která byla předem ošetřena naltrexonem před expozicí kokainu, nevykazovala vyšší aktivitu než zvířata FH, jak bylo pozorováno po předběžné léčbě vehikulem (účinek před ošetřením: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; skupinový efekt: F(1,16) = 7.30, p <0.05; P × G interakce: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Obr. 4). Konečně, SCH23390 předběžná léčba snížila hyperaktivitu pozorovanou u FR zvířat ve srovnání s FH zvířaty během pokusu A (účinek předúpravy: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; skupinový efekt: F(1,16) = 4.00, NS; P × G interakce: F(1,16) = 5.77, p <0.05; aktivita ± SEM: fyziologický roztok, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Nicméně, během B, ačkoli SCH23390 snížila lokomotorickou odpověď na kokain v obou skupinách, nepodařilo se potlačit rozdíl aktivity pozorovaný mezi zvířaty FR a FH (účinek před léčbou: F(1,16) = 18.46, p <0.001; skupinový efekt: F(1,16) = 7.77, p <0.05; P × G interakce: F(1,16) = 4.05, NS) (Obr. 4).

experiment 6

Schopnost přistávacích drah vyvolat příjem potravy byla hodnocena u zvířat FR a FH tím, že jim byl umožněn přístup k 80 sladeným peletám během 5 min. Běhu B. Byla sledována aktivita během obou pokusů A a B a celkové množství konzumovaných slazených pelet bylo sledováno měřeno. Aktivita během pokusu A byla vyšší u zvířat FR než u zvířat FH (t(14) = 2.34, p <0.05; aktivita ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Naproti tomu aktivita během běhu B (5 minut), kdy byly k dispozici oslazené pelety podle libosti, byl významně vyšší u FH myší než u FR myší (t(14) = -4.85, p <0.0001; aktivita ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Nižší aktivita u FR zvířat byla způsobena jejich významně vyšším příjmem slazených pelet než u FH zvířat, vyjádřeno v gramech (t(14) = 2.70, p <0.05; spotřebované množství ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) nebo jako procento jejich tělesné hmotnosti (t(14) = 3.58, p <0.01; poměr příjmu ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Diskuse

V této studii myši zbavené potravy, opakovaně vystavené chutnému jídlu ve specifickém kontextu, vykazovaly v tomto kontextu progresivní a trvalé zvýšení lokomotorické aktivity. Naproti tomu zvířata přijímající potravu ve své domovské kleci nebo zvířata, u nichž byly odměňující vlastnosti jídla dříve nasyceny devastací, vykazovaly po opakované expozici ve stejném kontextu pokles lokomotorické aktivity. Tato data se podobají vývoji behaviorální senzibilizace k opakované intermitentní expozici zneužívání drog, jako je kokain. Po senzibilizaci vedlo umístění myší do prostředí spárovaného s potravou, i když nebylo jídlo, ke zvýšené aktivitě. Zejména amplituda jak předvídavé reakce (během pokusu A), tak podmíněná hyperaktivita byla největší, když byla zvířata FR umístěna ve stejném kontextu jako v tom, ve kterém dostávali opakované potravinové páry. V odlišném nepodmíněném prostředí nebyl pozorován žádný významný rozdíl v aktivitě mezi skupinami.

Podle našich znalostí jsou naše výsledky první zprávou o senzibilizaci pohybového aparátu na chutné jídlo u hlodavců. Předchozí studie (Schroeder a kol., 2001) nepozorovali senzibilizaci u potkanů ​​opakovaně vystavených čokoládovým lupínkům v aktivních klecích. Na rozdíl od této studie však zvířata nebyla zbavena jídla. Negativní energetická bilance tedy může být kritická při stanovení lokomotorické senzibilizace vyvolané potravinami. Potravinové omezení usnadňuje dopaminergní přenos, zejména v nucleus accumbens (Cadoni a kol., 2003; Carr a kol., 2003; Haberny a kol., 2004; Lindblom a kol., 2006) a zvyšuje odměňující a stimulační vlastnosti agonistů dopaminového receptoru (Carr a kol., 2001) a stimulační drogy (Deroche a kol., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca a kol., 2004). Usnadnění dopaminergního přenosu v nucleus accumbens a plasticita v souvisejících drahách (Haberny a kol., 2004; Haberny a Carr, 2005) může být předpokladem pro stanovení behaviorální senzibilizace na jídlo.

Porovnání senzibilizace potravin s behaviorální senzibilizací s drogami zneužívání odhaluje několik společných rysů. Behaviorální senzibilizace na návykové drogy přetrvává měsíce po ukončení léčby (Paulson a kol., 1991; Castner a Goldman-Rakic, 1999). V této studii přetrvávala jak předběžná odpověď, tak podmíněná hyperaktivita vůči potravinové odměně po dobu 3 týdnů bez vystavení prostředí spárovaného s jídlem, což ukazuje, že obě tyto reakce byly dlouhodobé. Ještě jsme netestovali delší období.

Naše zjištění, že kontext spárovaný s jídlem získal schopnost vyvolat podmíněnou pohybovou reakci, je v souladu s pozorováním (Bindra, 1968), že environmentální podněty spárované s primárními zesilovači stimulují lokomotorickou aktivitu, což byl opakovaně potvrzený účinek (Jones and Robbins, 1992; Hayward a Low, 2005; Barbano a Cador, 2006). Kromě toho byla lokomotorická aktivita pozorovaná u zvířat senzibilizovaných na potravu vystavených kontextům spárovaným s jídlem, když bylo jídlo vynecháno, podobná amplitudě jejich aktivity měřené, když bylo k dispozici jídlo. Tento výsledek naznačuje, že senzitizovaná lokomotorická aktivita pozorovaná v reakci na prezentaci potravy byla spíše odpovědí na prostředí, než vyvoláním potravou.

Stanovení behaviorální senzibilizace a podmíněné aktivity na léky závisí na mechanismech souvisejících s těmi, které jsou základem některých forem dlouhodobé potenciace, protože tyto jevy jsou blokovány antagonisty NMDA, inhibitory syntézy proteinů a dopaminem D1 antagonisté. Stejné mechanismy nejsou specificky vyžadovány pro expresi senzibilizace nebo kondicionované aktivity, u nichž se zdá, že kriticky nezávisí na D1 mechanismy zprostředkované receptorem (Beninger a Hahn, 1983; Cervo a Samanin, 1996; McFarland a Ettenberg, 1999). Nicméně prezentace tipů pro predikci dostupnosti sacharózy evokuje uvolnění dopaminu v nucleus accumbens (Roitman a kol., 2004), což naznačuje potenciální roli pro dopaminové receptory v potravou indukované podmíněné odpovědi. V této studii ani D1 antagonista SCH23390 ani D2/D3 Antagonista sulpirid spolehlivě potlačil expresi kondicionované lokomoce v dávkách, které již měly tendenci snižovat bazální aktivitu. Aktivace D1 a D2/D3 receptory mohou hrát pouze nespecifickou roli při expresi potravy podmíněné aktivity, stejně jako aktivity podmíněné léky.

Předběžné ošetření opiátovým antagonistou naltrexonem zrušilo potravinově podmíněnou aktivitu u FR zvířat, zatímco to mělo malý účinek na aktivitu kontrol, což naznačuje, že opioidní receptory jsou zapojeny do exprese senzibilizace vyvolané potravou. Nevíme o údajích o účincích opioidní blokády na expresi kokainové senzibilizace, ačkoli naltrexon blokuje expresi behaviorální senzibilizace na metamfetamin (Chiu a kol., 2005). Schopnost jiného opioidního antagonisty, naloxonu, snížit operativní odpověď na potravinové zesilovače (Glass a kol., 1999) a potravinově podmíněnou pohybovou aktivitou v přítomnosti jídla (Hayward a Low, 2005), jakož i schopnost μ-agonistického morfinu indukovat podmíněné krmení závislé na kontextu (Kelley a kol., 2000) navrhuje roli opiátových receptorů v potravinách podmíněných reakcích.

Vývoj a exprese kokainem indukované behaviorální senzibilizace je spojena se změnami glutamatergické neurotransmise (Wolf, 1998; Vanderschuren a Kalivas, 2000). Zdá se, že mezi glutamátovými receptory se AMPA receptory konkrétně podílejí na kontrole exprese kondicionované aktivity vyvolané léčivem (Pierce a kol., 1996; Cornwall a Kalivas, 2001; Carlezon a Nestler, 2002; Boudreau a Wolf, 2005) a antagonisty receptoru AMPA, NBQX [2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo (F) -quinoxalin a DNQX (6,7-dinitroquinoxalin-2,3-dion) potlačují kondicionovanou aktivitu na amfetamin a kokain u myší (Cervo a Samanin, 1996; Mead and Stephens, 1998; Mead a kol., 1999). U potkanů ​​blokuje nekompetitivní antagonista receptoru AMPA GYKI 52466 expresi podmíněných odpovědí na kokain (Hotsenpiller a kol., 2001). V této studii GYKI 52466 zrušil aktivitu podmíněnou potravou, aniž by ovlivnil spontánní aktivitu (během první 5 min. Cyklu B), což naznačuje, že exprese aktivity podmíněné jídlem, jako je aktivita závislá na léčivu, závisí na aktivaci AMPA receptory.

Jakmile jsou zvířata senzibilizována na jeden lék, často vykazují zkříženou senzibilizaci na jiné drogy (Vezina a kol., 1989). V této studii byla u zvířat senzibilizovaných na potravu výrazně zvýšena schopnost kokainu a morfinu zvýšit pohybovou aktivitu ve srovnání s kontrolní skupinou. Ačkoli tuto zvýšenou odezvu lze popsat jako zkříženou senzibilizaci, alternativní úvahou je, že schopnost kokainu nebo morfinu stimulovat aktivitu byla snáze viditelná, pokud zvířata již vykazovala zvýšenou pohyblivost v prostředí spárovaném s potravinami (Stephens and Mead, 2004). Protože však v opačném experimentu předchozí expozice amfetaminu způsobuje senzibilizaci lokomotorické odpovědi na potravinové podněty (Jones a kol., 1990; Avena a Hoebel, 2003), může to znamenat, že spárování kontextu s drogami nebo potravinami má za následek usnadnění signalizace běžnými základními cestami.

Na behaviorální senzibilizaci lze pohlížet jako na výsledek procesů asociativního učení, které zahrnují kondicionování drogového prostředí. Podle tohoto pohledu umožňuje opakované podávání léčiv ve stejném prostředí kontextovým narážkám získat vlastnosti podmíněného stimulu (CS), zatímco léčivo působí jako nepodmíněný stimul. Prezentace samotné CS (kontext) se pak stává dostatečnou pro vyvolání léčivé reakce. Protože je třeba se naučit asociaci environmentálních podnětů s odměnou, poskytuje výukový proces spíše než drogový efekt přírůstkovou povahu behaviorální senzibilizace (Tilson a Rech, 1973; Pert a kol., 1990). Při tomto fenoménu zkřížené senzibilizace tento účet předpovídá, že léky zabraňující expresi kondicionované aktivity by také měly potlačovat zkříženou senzibilizaci na jiné odměny. Tuto predikci jsme testovali u zvířat s kondicionováním potravy podáním GYKI 52466 a naltrexonu před jejich vystavením kokainu. Obě předúpravy potlačovaly zkříženou senzibilizaci na stimulační účinky kokainu. Naproti tomu předběžné ošetření s SCH23390, který nedokázal potlačit kondicionovanou aktivitu u FR zvířat, snížil lokomotorickou aktivitu v obou skupinách, ale nedokázal potlačit zkříženou senzibilizaci na kokain. Zkřížená senzibilizace na kokain pozorovaná u zvířat podmíněných potravou tedy odráží akutní účinky léku na expresi podmíněné odpovědi na prostředí spojené s potravou.

Současné výsledky společně naznačují, že behaviorální senzibilizace se vyskytuje nejen u drog zneužívání, ale také k přirozené odměně, jídlu a že tyto formy senzibilizace mají mnoho společných rysů. Na jedné straně současné údaje naznačují, že schopnost přírodních odměn podporovat senzibilizaci chování a podmíněnou aktivitu může znamenat roli senzibilizace v motivační motivaci k jídlu. Na druhé straně mohou také navrhnout, aby odpověď na otázku, proč při hledání drog dominuje chování, způsobem, který konvenční hledání odměn není (Robinson a Berridge, 1993, 2001), nespočívá ve schopnosti léků podporovat senzibilizaci v chování.

Nakonec jsme se zeptali, zda může ovlivnění chování při krmení ovlivnit také úprava prostředí na potraviny, které vedlo ke zvýšení aktivity spojenému se životním prostředím. Diskrétní tónová nebo světelná narážka, spárovaná s jídlem, zatímco krysy jsou bez potravy, následně vyvolávají krmení (Petrovich a kol., 2002; Holland a Petrovich, 2005); podobně, myši citlivé na jídlo konzumovaly v klimatizačním přístroji více jídla než kontrolní skupina se stejným vystavením dráhám, ale které nové jídlo prožily v domácí kleci. Podmíněné prostředí tak zvýšilo spotřebu potravin, pravděpodobně díky schopnosti takových CS aktivovat výstupy amygdaly do laterálního hypotalamu prostřednictvím accumbens a prefrontální kůry (Petrovich a kol., 2005). Zda je jak schopnost zvýšit pohybovou aktivitu, tak stimulovat krmení, záleží na souvisejících obvodech a zda jsou stejné jako obvody aktivované během behaviorální senzibilizace na drogy, je zajímavá otázka.

Poznámky pod čarou

  • Přijato v prosinci 15, 2005.
  • Revize byla přijata květen 26, 2006.
  • Přijato května 27, 2006.

  • Děkujeme Robinu Phillipsovi, Chiaře Giuliano a Rosie Pyperové za pomoc při provádění experimentů a Pete Cliftonovi za užitečné komentáře k návrhu tohoto rukopisu.

  • Korespondence by měla být adresována Davidovi N. Stephensovi, Katedře psychologie, School of Life Sciences, University of Sussex, Falmer, Brighton BN1 9QG, UK. E-mailem: [chráněno e-mailem]

Reference

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Strava podporující závislost na cukru způsobuje behaviorální zkříženou senzibilizaci na nízkou dávku amfetaminu. Neurovědy 122: 17 – 20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Diferenční regulace konzumních, motivačních a předvídatelných aspektů chování při krmení dopaminergními a opioidergními drogami. Neuropsychofarmakologie 31: 1371 – 1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Deprivace potravin zvyšuje kokainem indukovanou preferovanou pozici místa a lokomotorickou aktivitu u potkanů. Psychofarmakologie 131: 1 – 8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozid blokuje zavedení, ale ne expresi kondicionování specifického pro amfetamin. Science 220: 1304 – 1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) dopaminové receptory typu D1 a motivační učení související s odměnami. Neurosci Biobehav Rev 22: 335 – 345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Neuropsychologická interpretace účinků pohonu a motivační motivace na obecnou aktivitu a instrumentální chování. Psychol Rev 75: 1 – 22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Senzibilizace chování vůči kokainu je spojena se zvýšenou povrchovou expresí receptoru AMPA v nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144 – 9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Progresivní poměrový poměr samostimulačních testů u potkanů ​​odhaluje hluboké zvýšení odměny d-amfetaminu omezením potravy, ale žádný účinek „senzibilizujícího“ režimu d-amfetaminu. Psychofarmakologie 175: 106 – 113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Selektivní senzibilizace psychostimulantů omezením potravy: rozdílné změny v accumbens skořápce a jádrovém dopaminu. Eur J Neurosci 18: 2326 – 2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Zvýšené hladiny GluR1 ve středním mozku: spouště pro senzibilizaci na zneužívání drog? Trendy Neurosci 25: 610 – 615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Odměny a lokomotorické účinky přímých agonistů dopaminového receptoru jsou umocněny chronickým omezením potravy u potkanů. Psychofarmakologie 154: 420 – 428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Důkaz zvýšené signalizace dopaminového receptoru u potkanů ​​s omezenou potravou. Neurovědy 119: 1157 – 1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Dlouhodobé psychotomimetické důsledky opakované nízké dávky amfetaminu u opic rhesus. Neuropsychofarmakologie 20: 10 – 28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Účinky antagonistů dopaminergních a glutamatergických receptorů na vznik a expresi kondicionované lokomoce na kokainu u potkanů. Brain Res 731: 31 – 38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Zmírnění metamfetaminem vyvolané senzibilizace chování u myší systémovým podáním naltrexonu. Brain Res Bull 67: 100 – 109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Senzibilizace a touha po kokainu: různé role dopaminu a glutamátu v jádru accumbens. J Addict Dis 20: 43 – 54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Signální versus nesignalizovaný intravenózní amfetamin: velké rozdíly v akutní psychomotorické odpovědi a senzibilizaci. Brain Res 722: 227 – 231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Senzibilizace na psychomotorické účinky amfetaminu a morfinu vyvolané omezením potravy závisí na sekreci kortikosteronu. Brain Res 611: 352 – 356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Kondicionování fyziologicky vyvolaných fyziologických odpovědí. Psychol Rev 89: 507 – 528.
  20. ↵
    Sklo MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioidy a příjem potravy: distribuované funkční nervové dráhy? Neuropeptidy 33: 360 – 368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Potravinové omezení zvyšuje NMDA receptorem zprostředkovanou kalcium-kalmodulin kinázu II a NMDA receptor / extracelulární signálně regulovanou kinázu 1 / 2 zprostředkovaná cyklická AMP odpověď element vázající elementární fosforylaci proteinu v jádru podle D-1 dopaminu stimulace receptoru u potkanů. Neurovědy 132: 1035 – 1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) Chronické potravní omezení zvyšuje fosforylaci D-1 dopaminového receptoru indukovanou fosforylaci extracelulárního signálně regulované kinázy 1 / 2 a cyklického proteinu vázajícího se na elementární odpověď v caudate-putamenu a jádru accumbens. Neurovědy 125: 289 – 298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Potlačení spontánní a potravou podmíněné pohybové aktivity naloxonu je sníženo u myší, kterým chybí dopamin D2 receptor nebo enkefalin. Brain Res Mol Brain Res 140: 91 – 98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) Analýza nervových systémů potenciace krmení podmíněnými stimuly. Physiol Behav 86: 747 – 761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Změny v chování a přenosu glutamátu po předložení podnětů dříve spojených s expozicí kokainu. Eur J Neurosci 14: 1843 – 1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Diferenciální účinky mezokortikální, mezolimbické a mezostriatální dopaminové deplece na spontánní, podmíněnou a lékem indukovanou pohybovou aktivitu. Pharmacol Biochem Behav 43: 887 – 895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Zvýšená citlivost na amfetamin a stimuly související s odměnou po sociální izolaci u potkanů: možné narušení dopaminově závislých mechanismů jádra accumbens. Psychofarmakologie (Berl) 102: 364 – 372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Zapojení stimulace N-methyl-d-aspartátového receptoru ve ventrální tegmentální oblasti a amygdala v behaviorální senzibilizaci na kokain. J Pharmacol Exp Ther 267: 486 – 495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Blokáda behaviorální senzibilizace na kokain a amfetamin inhibitory syntézy proteinů. Brain Res 603: 19 – 24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Farmakologická analýza substrátů, které jsou základem kondicionovaného krmení, indukovaná opakovanou opioidní stimulací jádra accumbens. Neuropsychofarmakologie 23: 465 – 467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Zvýšené hladiny mRNA tyrosinhydroxylázy a dopaminového transportéru ve VTA samců potkanů ​​po chronickém omezení potravy. Eur J Neurosci 23: 180 – 186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Haloperidol neztmavuje přednostní podmínky míst ani aktivaci lokomotorů produkovaných diskriminačními signály prediktivními pro potraviny nebo heroin. Pharmacol Biochem Behav 62: 631 – 641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA receptory se podílejí na expresi amfetaminem indukované behaviorální senzibilizace, ale ne na expresi amfetaminem indukované kondicionované aktivity u myší. Neurofarmakologie 37: 1131 – 1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) AMPA-receptorová účast na c-fos Exprese v mediální prefrontální kůře a amygdala disociová nervové substráty podmíněné aktivity a podmíněné odměny. Eur J Neurosci 11: 4089 – 4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Molekulární základ dlouhodobé závislosti na závislosti na plasticitě. Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Časový průběh přechodné behaviorální deprese a přetrvávající behaviorální senzibilizace ve vztahu k regionálním koncentracím monoaminu v mozku během odběru amfetaminu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 103: 480 – 492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) kondicionování jako kritický determinant senzibilizace vyvolané psychomotorickými stimulanty. NIDA Res Monogr 97: 208 – 241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M (2002) Amygdalo-hypothalamický obvod umožňuje naučeným narážkám potlačit sytost a podporovat stravování. J Neurosci 22: 8748 – 8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M (2005) Amygdalar a prefrontální cesty k laterálnímu hypotalamu jsou aktivovány naučenou narážkou, která stimuluje stravování. J Neurosci 25: 8295 – 8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Opakovaný kokain zvyšuje přenos excitační aminokyseliny v jádru pouze u potkanů, u nichž se vyvinula senzibilizace chování. J Neurosci 16: 1550 – 1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Trvalé změny v mozku a chování vyvolané chronickým podáváním amfetaminu: přehled a hodnocení zvířecích modelů psychózy amfetaminu. Brain Res 396: 157 – 198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) Neurální podstata touhy po drogách: motivační senzitizační teorie závislosti. Brain Res Brain Res Rev 18: 247 – 291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Motivační senzibilizace a závislost. Závislost 96: 103 – 114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopamin působí jako sekundární modulátor při hledání potravy. J Neurosci 24: 1265 – 1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Společný profil prefrontální kortikální aktivace po expozici kontextovým stopám spojeným s nikotinem nebo čokoládou. Neurovědy 105: 535 – 545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) Úloha zkušenosti v spontánní aktivitě hladových potkanů. J Comp Physiol Psychol 47: 97 – 100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Změny v reakci na léčivem vyvolané změny plasticity. Komentář k Badianiho a Robinsonově neurobehaviorální plasticitě vyvolané drogami: role environmentálního kontextu. Behav Pharmacol 15: 377 – 380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Podmíněné a nepodmíněné účinky léku při relapsu na samopodání opiátů a stimulačních drog. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 7: 591 – 597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Vývoj jak kondicionování, tak senzibilizace behaviorálních aktivačních účinků amfetaminu je blokován nekompetitivním antagonistou NMDA receptoru, MK-801. Psychofarmakologie (Berl) 110: 125 – 132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Srovnání účinků injekcí amfetaminu a morfinu do ak accumbens na obnovení chování při intravenózním samoinjekčním podání heroinu. Brain Res 457: 287 – 294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) Úloha nepodmíněných a podmíněných účinků léků při samopodávání opiátů a stimulancií. Psychol Rev 91: 251 – 268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Předchozí zkušenosti s léčivy a účinky amfetaminu na chování řízené podle plánu. Pharmacol Biochem Behav 1: 129 – 132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Změny v dopaminergním a glutamatergickém přenosu při indukci a expresi behaviorální senzibilizace: kritický přehled předklinických studií. Psychofarmakologie (Berl) 151: 99 – 120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Kondicionování a místně specifická senzibilizace zvýšení aktivity vyvolané morfinem ve VTA. Pharmacol Biochem Behav 20: 925 – 934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J (1989) Křížová senzibilizace specifická pro životní prostředí mezi lokomotoricky aktivujícími účinky morfinu a amfetaminu. Pharmacol Biochem Behav 32: 581 – 584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Jak může drogová závislost pomoci pochopit obezitu? Nat Neurosci 8: 555 – 560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) Role excitačních aminokyselin v behaviorální senzibilizaci na psychomotorické stimulanty. Prog Neurobiol 54: 679 – 720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Opakované podávání MK-801 vyvolává senzibilizaci vůči vlastním lokomotorickým stimulačním účinkům, ale blokuje senzibilizaci na amfetamin. Brain Res 562: 164 – 168.