Systém odměňování potravin: současné perspektivy a budoucí potřeby výzkumu (2015)

Abstraktní

Tento článek se zabývá současným výzkumem a mezioborovými perspektivami týkajícími se neurovědy odměny za jídlo u zvířat a lidí, zkoumá vědeckou hypotézu závislosti na potravě, diskutuje o metodologických a terminologických výzvách a identifikuje mezery ve znalostech a budoucí potřeby výzkumu. Zde diskutovaná témata zahrnují roli odměn a hedonických aspektů v regulaci příjmu potravy, neuroanatomii a neurobiologii systému odměňování u zvířat a lidí, citlivost systému odměňování mozku na chutná jídla a drogy, překlad touhy proti závislosti a kognitivní kontrola odměny za jídlo. Obsah je založen na semináři, který se konal v 2013u severoamerickou pobočkou Mezinárodního institutu biologických věd.

ÚVOD

Rostoucí znalosti o úloze systému odměňování potravin pro člověka při regulaci příjmu potravy, spolu se spekulativním propojením systému odměňování potravin a závislosti, vyvolaly zvýšený zájem a výzkum ve vědecké komunitě. Mnoho běžných potravinových látek bylo srovnáváno s drogami obvykle zneužívanými lidmi, jako je nikotin, alkohol, marihuana, metamfetamin, kokain a opioidy (Obrázek 1). Tyto léky byly často spojovány s obvyklým užíváním charakterizovaným opakujícími se negativními důsledky (zneužívání) a fyziologickou závislostí (tolerance). Nejnovější otázky se soustředí na to, zda potravinové látky (např. Cukry, sladidla, sůl a tuky) mohou vyvolat podobné návykové procesy. Hédonické vlastnosti potravin mohou stimulovat krmení, i když jsou splněny energetické požadavky, což přispívá k nárůstu hmotnosti a obezitě.¹ Nejnovější národní odhady dětské a obezity dospělých ve Spojených státech ukazují, že po desetiletích růstu 3 se míra obezity v posledním desetiletí ustálila.² Přesto je prevalence obezity stále velmi vysoká, což Američany vystavuje riziku celé řady zdravotních problémů a zvyšuje národní zdravotní náklady.

Drogy a chutná jídla mají několik vlastností. Oba mají silné posilující účinky, které jsou zprostředkovány částečně náhlým zvýšením dopaminu v systému odměňování mozku.³ Tento přehled se zaměřuje na tyto podobnosti a potenciální dopad hedonických odpovědí na potraviny na požité chování, příjem energie a obezitu. Mezi řešená témata patří hedonický příspěvek k regulaci příjmu potravy u lidí, neuroanatomie a obecné principy systému odměňování mozku, odpovědi mozku na jídlo a paralely mezi jídlem a drogami, genetické příspěvky k přejídání a obezitě, kognitivní kontrola odměny za jídlo, translační aplikace a výzvy při definování „závislosti“ v případě potravin. Přestože tato práce přispívá k objasnění pojmu závislost na potravinách a jeho etiologii, projevům a řízení, je jasné, že kritické otázky týkající se konkrétních cest a paralelních reakcí mezi drogami a potravinovými látkami a jejich vlivu na chování při přijímání zůstávají nezodpovězeny a vyžadují budoucí výzkum na lidech.

HEDONICKÝ PŘÍSPĚVEK NA REGULACI PŘÍJEMU POTRAVIN V LIDECH

Prevalence obezity a spotřeba potravin na obyvatele ve Spojených státech se od konce 1970 dramaticky zvýšila,⁴ zdůraznění potřeby lépe porozumět neuronovým substrátům, které jsou základem příjmu potravy. Regulace příjmu potravy zahrnuje úzké vzájemné vztahy mezi homeostatickými a nehomeostatickými faktory. První z nich souvisí s nutričními potřebami a monitorují dostupnou energii v krevních a tukových zásobnících, zatímco druhé jsou považovány za nesouvisející s nutričními nebo energetickými požadavky, i když oba typy faktorů interagují v klíčových mozkových obvodech. Udržování konstantní energetické rovnováhy vyžaduje velmi přesnou úroveň kontroly: i jemný, ale trvalý nesoulad mezi příjmem energie a výdajem energie může způsobit nárůst tělesné hmotnosti.⁵ Pozitivní bilance pouhých 11 kalorií denně při každodenní energetické potřebě (která se zvyšuje s hmotností), nebo přibližně 4000 kcal ročně,^6-8 může vést u člověka s průměrnou hmotností k přírůstku 1 libry za rok. K udržení přírůstku hmotnosti v průběhu let je třeba udržovat pozitivní rovnováhu, která vede k podstatným přírůstkům absolutního příjmu (jak je pozorováno u běžné populace, kde příjem za posledních 200 let vzrostl o> 35 kcal / d); zůstatek však musí být denně kladný pouze v malém množství.

Experimentální studie v kontrolovaných podmínkách prostředí (např. Zvířata v laboratorním prostředí) naznačují, že existují homeostatické faktory, které srovnávají příjem energie s energií potřebnou k přesné kontrole tělesné hmotnosti po dlouhou dobu.⁹ Naproti tomu údaje o populaci z epidemiologických studií naznačují silnou tendenci k nárůstu hmotnosti u lidí. V posledních letech 30 se míra obezity dospělých více než zdvojnásobila, z 15% v 1976 na 35.7% v 2009 – 2010. Průměrný americký dospělý je dnes o více než 24 liber těžší než v 1960u,¹⁰ a 68.7% dospělých v USA trpí nadváhou nebo obezitou.¹¹ Tento nárůst průměrné hmotnosti s největší pravděpodobností odráží změnu prostředí. To také naznačuje, že v průběhu času mohou mít nehomostatičtí přispěvatelé k příjmu potravy větší vliv než homeostatičtí (Obrázek 2).

Většina nehomeostatických mechanismů souvisí s mozkovým systémem odměn. Pochopení jejich role je v této oblasti výzkumu prioritou. Až donedávna se většina studií zaměřovala na roli regulace chuti k jídlu a homeostatických signálů, jako jsou metabolické hormony a dostupnost živin v krvi.¹² Zájem o pochopení toho, jak zvířata a lidé jedí neregulovaným způsobem nebo nad rámec metabolických potřeb, se však v posledních letech stal prioritou.¹² Následující oddíly pojednávají o neurotransmiteru dopaminu, který je produkován ve středním mozku a stimuluje limbické oblasti, jako je jádro accumbens. Dopamin se objevil jako hlavní nehomeostatický vliv na příjem potravy.

Signalizační mechanismy, které zahajují jídlo, jsou obvykle nehomeostatické, zatímco ty, které určují velikost jídla, jsou často homeostatické (tj. Faktory, které ovlivňují, kdy se jídlo začne, jsou kvalitativně odlišné od těch, které určují, kdy se jídlo skončí). Předpokládaným jídlům předchází nervově řízená, koordinovaná sekrece hormonů, které připravují trávicí systém na očekávanou energetickou zátěž¹³ a jsou modulovány vnímanou odměnou, učením, zvyklostmi, pohodlím, příležitostmi a sociálními faktory. Naproti tomu zastavení jídla (tj. Velikost jídla a pocit plnosti nebo nasycení) je částečně regulován signály z gastrointestinálního traktu (např. Cholecystokinin, glukagonu podobný peptid-1, ghrelin, apolipoprotein A-IV, peptid YY). v poměru k přijímaným živinám a částečně nehomeostatickým signálům.⁹ Někteří hormonální mediátoři (např. Ghrelin a leptin) působí prostřednictvím koordinovaných vlivů v mozkových oblastech zapojených do homeostatické i nehomeostatické regulace.

Homeostatická kontrola příjmu potravy je obvykle sekundární než nehomeostatická kontrola, dokonce i pro stanovení toho, kolik bude osoba jíst v daném jídle. Tyto signály jsou pravděpodobnostní a lze je snadno modifikovat nehomeostatickými faktory. Stále rostoucí dostupnost energeticky náročných a chutných potravin v posledních několika desetiletích ukazuje vliv, který mohou mít signály související s odměnami. Signály související s odměnou mohou v zásadě potlačit homeostatické signály, které by jinak působily tak, aby udržovaly stabilní váhu, čímž přispívají k přejídání.¹³

Drogy a potraviny mají určité vlastnosti, liší se však i kvalitativním a kvantitativním způsobem. Drogy zneužívání, jako je kokain a amfetamin, přímo ovlivňují mozkové dopaminové obvody; jiné léky ovlivňují podobné mozkové obvody a mají také přímý a rychlý přístup k mozkovým odměnovacím obvodům. Potraviny ovlivňují stejné obvody dvěma nepřímými způsoby. Prvním je nervový vstup z chuťových pohárků do neuronů vylučujících dopamin v mozku a druhý je prostřednictvím pozdější fáze přenášený hormony a dalšími signály generovanými trávením a absorpcí přijímaného jídla. Důležitým bodem je však to, že různé vlivy na příjem potravy a jejich často uváděné dichotomie (např. Homeostatické vs nehomeostatické nebo chutné vs odměny) jsou zavádějící, protože ovládací prvky jsou tak úplně vzájemně propojeny jak na úrovni nervových obvodů, tak ve specifických zapojené neurotransmitery. Budoucí studie musí tyto koncepty přímo posoudit porovnáním účinku léků nebo potravin u stejného jedince. Celkově je třeba ke studiu regulace příjmu potravy u lidí potřebovat lepší behaviorální opatření.

SYSTÉM ODMĚNY BRZDY: NEUROANATOMIE A OBECNÉ ZÁSADY

Téměř cokoli v lidské zkušenosti může být prospěšné, což mu dává potenciál stát se návykovým, což je patrné napříč kulturami i uvnitř nich. Podle 5th vydání Americká psychiatrická asociace Diagnostický a statistický manuál duševních poruch (DSM-5),¹⁴ diagnóza závislosti vyžaduje alespoň dvě z následujících: stažení, tolerance, použití většího množství látky po delší období, trávení značného času získáváním a / nebo užíváním látky, opakované pokusy ukončit, vzdané činnosti, a pokračující používání i přes nepříznivé důsledky (Obrázek 3).¹⁴ Tak, jako každý jiný podnět, jídlo je podezřelé.

Neurální systém, který zprostředkovává zážitek odměny, sestává ze sítě oblastí mozku, které studie ukazují, roste jak počet, tak složitost.¹⁵ Mezokortikoidní cesta je ústřední součástí tohoto systému. Vychází z dopaminergních neuronů umístěných ve ventrální tegmentální oblasti středního mozku, které vysílají projekce do cílových oblastí v limbickém předním mozku, zejména na nucleus accumbens, a také na prefrontální kůře.¹⁶ Prefrontální kůra zase poskytuje sestupné projekce do nucleus accumbens a ventrální tegmentální oblasti.¹⁷ Tento mezokortikoidický obvod je tedy klíčovým hráčem v konečné společné cestě, která zpracovává odměnové signály a reguluje motivované chování u potkanů ​​a podle zobrazovacích údajů u lidí.¹⁸

Na podporu ústřední úlohy navrhované pro mezolimbickou dráhu studie ukazují, že po vystavení potravě zvýšené hladiny dopaminu v jádrech accumbens potkanů,¹⁹ cukroví,²⁰ a sex.²¹ Léky, které si samy podávají (např. Kokain, morfin a ethanol), vedou u potkanů ​​ke zvýšení dopaminu v jádře accumbens.²² Hladiny dopaminu jsou také vyšší se zvyšující se koncentrací sladké²³ a lék u potkanů.²² A konečně, zobrazovací studie na lidech uvádějí aktivaci striata v reakci na jídlo,²⁴ drogy,²⁵ peníze,²⁶ a romantická láska.²⁷

V průběhu času lidé a zvířata jednoduše nezažijí odměny: předvídají je. V rámci procesu učení jsou hladiny dopaminu v nucleus accumbens a aktivita neuronů nucleus accumbens zvýšeny v reakci na narážky na jídlo,²⁸ cukroví,²⁹ sex,²¹ nebo drogy.³⁰ Neurální aktivita v jádru accumbens také roste v reakci na narážky na větší vs menší odměny.²⁹ Stejně jako mozek potkanů, i lidský mozek je vysoce citlivý na narážky na jídlo, drogy nebo alkohol.^3,31

V některých případech může narážka signalizovat okamžitou dostupnost odměny. V jiných případech to může signalizovat, že odměna bude hrozit, ale subjekt bude muset čekat na přístup. Zatímco narážky, které signalizují okamžitou dostupnost odměny, vyvolávají zvýšené hladiny dopaminu, ty, které signalizují čekání, vedou u potkanů ​​ke snížení hladiny jádra accumbens dopaminu.³² Čekání na lék je skutečně nepříznivým stavem jak u potkanů, tak u lidí, a jeho nástup je spojen s devalvací alternativních odměn. Neznalost alternativních odměn je charakteristickým znakem závislosti. Potkani se tak vyhýbají příjmu jinak chutného sacharinového tága, zatímco čekají na možnost samostatně podat kokain. Čím větší je vyhýbání se chuťové narážce, tím intenzivnější je užívání drog.^33-35 Podobně i lidé čekající na kouření projevují averzní afektivní chování a nevyvolávají normální striatální reakci na výhru a ztrátu peněz. Důležité je, že tyto výsledky byly spojeny s větším hledáním a přijímáním cigaret ve dvou výběrovém testu.^26,36,37 Za těchto podmínek je užívání drogy (kokain ve studiích na hlodavcích a nikotinu ve studiích na lidech) nejlepší korekcí pro podmíněný averzní stav, čímž se posiluje (tj. „Potlačuje“) pokračující chování při užívání drog prostřednictvím negativního posilování.³⁸

Jednotlivé reakce se velmi liší a někteří lidé a zvířata reagují lépe než ostatní. Proto je možné prostřednictvím zkušenosti dramaticky změnit schopnost reagovat na odměny, zejména drogy. Po expozici obohacenému prostředí je příjem drog a alkoholu značně snížen³⁹ a přístup k pojezdovému kolu⁴⁰ u potkanů ​​nebo po vystavení zátěži u lidí.⁴¹ Naproti tomu chronická deprivace spánku výrazně zvyšuje odpověď na potravní podněty u lidí a odpověď na kokain u potkanů.^42,43 Stejně tak u lidí existuje vysoká komorbidita mezi zneužíváním návykových látek a poruchami příjmu potravy charakterizovanými dezinhibovaným jídlem.⁴⁴ U potkanů ​​se chování závislé na kokainu zvyšuje (více než ztrojnásobuje) o historii závislosti na tuku,⁴⁵ a reakce na ethanol je umocněna anamnézou závislosti na cukru.⁴⁶

V souhrnu, dopamin nejen sleduje všechny přirozené odměny a drogy zneužívání testované na potkanech a lidech, ale také sleduje narážky na tyto látky. Cue-indukované očekávání vysoce chutného sladkého^47,48 nebo zneužívání drog^26,49 vede k devalvaci menších odměn. Ve skutečnosti podněty k drogám vyvolávají nejen devalvaci, ale také nástup averzivního stavu, když se musí čekat na přístup k preferované odměně. Tento stav může zahrnovat podmíněnou touhu a / nebo stažení. Poslední údaje ukazují, že tento podmíněný averzní stav se může vyvinout po jediné expozici léku a může předpovědět, kdo bude brát lék, kdy a kolik.⁵⁰ Jak již bylo dříve popsáno, individuální zranitelnost může být u potkanů ​​a lidí snížena nebo rozšířena řadou faktorů, včetně zkušeností (např. Dostupností alternativní odměny, možností cvičení, chronickou deprivací spánku nebo anamnézou bingingu). na tuku).

Je důležité si uvědomit, že napříč celým spektrem lidského chování se mohou odměnit všechny druhy podnětů (např. Opalování, nakupování, hazardní hry, piercing, tetování, cvičení, jídlo, pití, sex a drogy). Každý z těchto podnětů může zase podporovat rozvoj návykového chování, včetně vyhledávání, přijímání a / nebo zapojení, někdy za velkou cenu. Některé z těchto podnětů jsou potenciálně více návykové než jiné a některé jsou zranitelnější. Jídlo, stejně jako jakékoli jiné odměňující podněty, má tedy potenciál podporovat rozvoj návykového chování. Na druhé straně je zdraví podporováno umírněností, dostupností alternativních odměn a rovnováhou napříč oblastí motivovaného chování.

BRAIN ODMĚŇUJE ODPOVĚĎ NA POTRAVINY A PARALELY S BRAINOVOU ODMĚŇOU ZODPOVĚZÍ NA DROGY

Drogy zneužívání a chutných potravin vykazují podobnosti, pokud jde o to, jak zapojují odměny do obvodu u zvířat a lidí. Nejprve drogy aktivují oblasti odměňování a signalizaci dopaminu⁵¹; chutný příjem potravin funguje stejnou cestou.²⁴ Za druhé, lidé eskalují užívání drog v důsledku tolerance, která je způsobena změnami plasticity v dopaminergním systému (downregulace receptorů D2 a upregulace receptorů D1)^52,53; příjem chutného jídla způsobuje podobné účinky.^54,55 Zatřetí, potíže s ukončením užívání drog jsou spojeny s hyperreaktivitou v mozkových oblastech souvisejících s odměnou a pozorností na narážky na drogy^56,57; obézní jedinci vykazují podobný vzorec aktivace, jsou-li vystaveni chutným jídlem.^58,59

Chronické užívání drog vede k neuroadaptaci v odměňovacích obvodech způsobem, který vede k eskalaci příjmu. Pokusy na zvířatech dokumentují, že obvyklý příjem drog zneužívání vede ke snížení striatálních receptorů dopaminu D2 a hladin dopaminu.⁵³ Obvyklý příjem také vede ke snížené citlivosti odměňovaných oblastí na příjem léčiv a elektrické stimulaci u experimentálních zvířat ve srovnání s kontrolními zvířaty.^52,60 Tato zjištění jsou v souladu s průřezovými údaji, které ukazují, že jedinci závislí na léčivech vykazují nižší dostupnost D2 receptoru a senzitivitu oblasti citlivosti, nižší uvolňování dopaminu z léčiv a sníženou euforii ve srovnání s nálezy u zdravých kontrol.^61,62 Experimenty na zvířatech rovněž dokumentovaly, že přiřazení k předkrmování vs neoverfeeding podmínky má za následek snížení dostupnosti D2 receptoru, snížení dostupnosti a obratu dopaminu a snížení citlivosti regionů odměňování na příjem potravy, podávání léků a elektrickou stimulaci.^54,63

Výše uvedená data jsou v souladu s průřezovými důkazy, že obézní lidé mají méně receptorů D2 než štíhlí lidé a mají sníženou odezvu v oblasti odměny za přijatelný příjem potravy.^64,65 Kromě toho longitudinální studie na lidech naznačují, že tato otupená mozková odměna na jídlo může být způsobena přejídáním a přibýváním na váze.⁶⁶ Tento závěr je podpořen experimentální indukcí obezity u zvířat, jako jsou hlodavci a prasata.⁶⁷ Další důkazy u lidí pocházejí z experimentálních studií, ve kterých byli účastníci randomizováni, aby denně dostávali chutnou stravu stabilní nebo obezitou indukující chut. Ve druhé skupině to vedlo ke snížení chuti k jídlu, ale ke zvýšení chuti.⁶⁸ Nedávná práce naznačuje, že utlumená citlivost ve striatu pozorovaná při funkčním zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) u lidí má vysokou specificitu. Subjekty, které uvádějí pravidelný příjem zmrzliny, vykazují odezvu regionu s nižší odměnou na přijetí mléčného koktejlu na bázi zmrzliny v porovnání s adolescenty, kteří zmrzlinu jedí jen zřídka; spotřeba jiných energeticky náročných potravin, jako je čokoláda a bonbóny, nesouvisí s odměnou reakce regionu na příjem zmrzliny.⁶⁹ Tato selektivita naznačuje paralely s jevem tolerance pozorovaným u drogové závislosti.

Další oblast zájmu se týká predikce budoucího přírůstku hmotnosti. Studie u mladých lidí s rizikem přibývání na váze naznačují, že zvýšená motivační důležitost, projevující se jako hyperreaktivita na potravinové podněty v mozkových oblastech související s oceňováním odměn a pozorností, předpovídá budoucí přírůstek hmotnosti.^70-72 To může být faktor údržby, který se objeví po období přejídání, spíše než počáteční zranitelnost. Zdá se, že mechanismy, které jsou základem rozvoje pobídkové senzibilizace, souvisejí s původně zvýšenými odměnami za chutnou stravu a zvýšenou asociativní schopnost učení.⁷³

Tsouhrnně je nashromážděný důkaz konzistentní s dynamickým modelem zranitelnosti, ve kterém jsou jednotlivci ohroženi obezitou, když počáteční reakce na hyper-odměnu plynoucí z příjmu potravy vede k přejídání, když se v důsledku příjmu potravy sníží hustota striatálního receptoru D2 a signalizace DA, a když se objeví hyperreaktivita regionů, které kódují motivační význam potravinových podnětů v přímém směru⁷⁴ (Obrázek 4).

V budoucnu mohou být pro zobrazování hypotéz o dynamické zranitelnosti užitečné studie zobrazování mozku využívající návrhy opakovaných opatření, jako například to, zda zvýšená citlivost na potravinové signály předpovídá zvýšené riziko budoucího přírůstku hmotnosti. Výzkum preventivních a léčebných intervencí založených na neurovědě (např. Korigování otupené striatální odpovědi na potravu) bude zásadní, stejně jako experimentální potvrzení hypotetických vztahů.

Paralely mezi nervovými účinky přejídání a užíváním drog jsou podobné, ale nejsou identické. Drogy zneužívání vedou k umělému zesílení dopaminové signalizace, k němuž nedochází v případě potravy. Přes tyto a další rozdíly existuje dost podobností, které naznačují, že drogy a chutné jídlo mají schopnost zapojit systém odměn způsobem, který podporuje eskalaci příjmu. Není však užitečné určit, zda jsou určité potraviny návykové; závislý je jen malý počet lidí, kteří se pokoušejí o příjemné chování. Místo toho, produktivnější cesty mají zaměřit se na pochopení mechanismů, kterými drogy zneužívání a chutné jídlo zapojují systém odměňování mozku směrem k eskalované spotřebě, a studovat jednotlivé rozdíly, které jsou základem těchto dvou přispívajících procesů (tupé reakce na příjem potravy nebo drogy a hyperreaktivita regionů souvisejících s odměnami a pozornostmi vyvolaná předběžnými narážkami). Konečně by mohlo být užitečnější zvážit pojem „zneužívání potravin“ než „závislost na jídle“ (tj. Naznačující závislost), protože důkaz o závislosti je poněkud smíšený a neprůkazný, ale rozsáhlý výzkum jasně dokládá, že obezita vede k negativnímu zdravotní a sociální důsledky.

GENETICKÉ PŘÍSPĚVKY NA OBMEDZENÍ A OBEZITU

Nedávný výzkum naznačuje kritickou roli, kterou lidská genetika hraje při určování mozkových mechanismů potravinové odměny. Studie těžkých forem obezity spojené s extrémními fenotypy přejídání poskytují sledovatelný přístup ke komplexním heterogenním poruchám, jako je obezita a diabetes. Mohou prokázat princip jednoho genu / dráhy a také nahlédnout do mechanismů, které regulují tělesnou hmotnost a související fenotypy. Tento přístup může urychlit objevování léků ověřením starých a nových cílů a stanovením fáze pro stratifikovanou medicínu. Může také přinést výhody pacientům díky pokroku v diagnostice, poradenství a intervencích.

Studie dvojčata, rodiny a adopce ukazují, že tělesná hmotnost je velmi dědičná. Obyčejná obezita je polygenní, s genetickým příspěvkem k interindividuální variabilitě odhadovanou na 40% - 70%.⁷⁵ Současná molekulární genetika identifikovala běžné varianty DNA, které ovlivňují tělesnou hmotnost. Genomové asociační studie zkoumaly genetický materiál stovek tisíc jedinců po celém světě. Všechny dosud zjištěné dědičné faktory však představují pouze asi 5% variability indexu tělesné hmotnosti (BMI).⁷⁶ U těžce obézních pacientů bylo identifikováno několik vzácných vysoce pronikavých genetických variant se souvisejícími změnami v systému odměňování mozku.

Peptidy a hormony, zejména leptin, mohou působit jako modulátory energetické rovnováhy. Leptin je klíčovým regulátorem rovnováhy lidské energie prostřednictvím vlivů na mozkové oblasti zapojené do odměny za jídlo. Nedostatek leptinu zvyšuje chuť k jídlu a příjem potravy. Tento hormon také moduluje chuť k jídlu, která koreluje s aktivací jádra accumbens dopaminem. Známé mutace v leptin-melanokortinové dráze v hypotalamu vedou k hyperfagii (Obrázek 5). Studie hodnotily fenotypy u pacientů s deficitem leptinu pomocí fMRI. V základní studii Farooqi et al.⁷⁷ hodnotili mozkové odpovědi u lidských pacientů 2 s vrozeným deficitem leptinu. Obrázky jídla před a po 67 dnech substituční terapie leptinem ukázaly oslabení nervové aktivace klíčových striatálních oblastí, což naznačuje, že terapie snížila vnímání potravinové odměny a zároveň zlepšovala reakci na signály sytosti generované během konzumace potravy.⁷⁷

Mutace v melanokortinovém 4 receptoru (MC4R) Gen je nejčastější genetickou příčinou lidské obezity.⁷⁸ U lidí bylo zkoumáno několik možností léčby (např. Inhibitory vychytávání sibutraminu, serotoninu a noradrenalinu). MC4R mutace. Dlouhodobé udržování tělesné hmotnosti je však zřídka dosaženo.⁷⁸ Použití dat fMRI pro srovnání striatální aktivace u pacientů 10 heterozygotních pro MC4R nedostatek a 20 kontroly (10 obézní a 10 štíhlé) to ukázaly MC4R nedostatek byl spojen se změnou striatální aktivace a odměnou za jídlo.⁷⁹ To naznačuje, že melanokortinergní tón může modulovat dopaminergní změny, ke kterým dochází při přibývání na váze.

Další genetické mutace, konkrétně ty, které způsobují hyperfágii spolu s autonomní dysfunkcí, emoční labilitou a chováním autistického typu, byly nedávno spojeny s jednorázovým 1 - základním transkripčním faktorem helix-loop-helix zapojeným do vývoje a funkce paraventrikulárního jádra hypotalamu (Obrázek 5).⁸⁰

Farmakologické manipulace drah mozku v obezitě využívají studie fMRI ke zkoumání korelací v systému odměňování mozku spojených s výsledky léčby po přijetí sibutraminu⁸¹ nebo nový antagonista u-opioidního receptoru.⁸²

Pravděpodobně existuje více rozdílů v obvodech zapojených do odměny za léčivo v porovnání s odměnou za jídlo, než se v současnosti navrhuje, což vede k tomu, že obezita si zaslouží, aby byla studována sama o sobě. Pokus o klasifikaci potravin jako návykových je obecně neužitečný. Porozumění nervového příspěvku k jídlu u různých fenotypů je spíše kritickým krokem k dosažení pokroku v této oblasti. Je třeba vyvinout nástroje pro lepší definování behaviorální heterogenity citlivým a objektivním způsobem a pro pochopení biologie základního chování.

KOGNITIVNÍ KONTROLA ODMĚNY POTRAVIN: PŘECHODNÉ ŽÁDOSTI

U lidí jsou behaviorální mechanismy pro chutné jídlo moderovány kognící, konkrétně výkonnými funkcemi. Tyto mentální funkce na vysoké úrovni podporují samoregulaci stravovacího chování a mapují sítě, které zahrnují laterální a dorzomediální oblasti mozku, jako je dorsolaterální prefrontální kůra, dorzální přední cingulate a parietální kůra. Prostředí, ve kterém žijeme, ohrožuje naše omezené fyziologické zdroje pro potlačení příjmu potravy. Ústřední dilema v každodenním životě zahrnuje vyvážení vnitřních cílů (tj. Znalostí, principů nebo norem používaných k vedení chování, jako je dobré stravování, aby zůstala zdravá nebo kontrola váhy) s důsledky konzumace jídla, které je chutné a okamžitě dostupné. Tento konflikt je obzvláště náročný u potravin, které jsou žádané nebo žádané; souhra mezi poznáním a odměnou je základní složkou regulace příjmu potravy u lidí.

Nedávné studie s fMRI ilustrují schopnost potlačovat prospěšné účinky jídla. Tyto zprávy ukázaly nábor mozkových oblastí souvisejících s výkonnými funkcemi / kognitivní kontrolou, když byli účastníci požádáni, aby si představili zpoždění konzumace chutných potravin uvedených na obrázcích nebo aby přemýšleli o dlouhodobých výhodách, že nebudou jíst toto konkrétní jídlo.⁸³ Podobné zapojení těchto oblastí mozku je vidět, když jsou muži požádáni, aby dobrovolně potlačili hlad.⁸⁴ Existují také důkazy, že touhy po jídle narušují konkurenční kognitivní požadavky, a to v důsledku automatického směrování kognitivních zdrojů do táborů souvisejících s touhou,⁸⁵ a tak pozorné zkreslení vůči nezdravému jídlu může předpovědět nárůst BMI v čase.⁸⁶

Zapojení laterálních sektorů prefrontální kůry může být neurálním podpisem kompenzačních mechanismů, které překonají tendenci jedince přejídat se a přibývat na váze. Observační studie prokázaly vyšší aktivaci v těchto oblastech mozku u úspěšných udržovatelů hubnutí ve srovnání s méně úspěšnými obézními subjekty.^87,88 Toto zjištění sdílí některé podobnosti s tím, co je pozorováno v oblasti alkoholismu, protože neovlivnění příbuzní prvního stupně alkoholiků vykazují silnou prefrontální aktivitu v klidu, dokonce na vyšší úrovni než u zdravých jedinců.⁸⁹ Vzhledem k omezeným podélným a experimentálním údajům je specifická směrovost spojení mezi přejídáním / obezitou a poznáváním známa jen částečně. Prospektivní studie uvádějí, že jedinci se sníženou výkonností v testech, které měří výkonné funkce, zejména inhibiční kontrolu, vykazují větší pravděpodobnost budoucího přírůstku hmotnosti.⁹⁰ Přidaná váha by však také mohla narušit nebo narušit tyto kompenzační mechanismy a vytvořit začarovaný kruh. Rostoucí průřezové důkazy ukazují, že obezita (BMI> 30 kg / m²) je spojena s narušeným kognitivním výkonem, včetně výkonných funkcí, pozornosti a paměti.⁹¹ Dokonce i perfuze mozku v klidu je negativně korelována s BMI v oblastech souvisejících s výkonnými funkcemi, jako je například kortulační kůra.⁹² Toto je také vidět na zvířecích modelech experimentální obezity.⁶⁷ Úbytek na váze je spojen s malým zlepšením výkonné funkce a paměti u obézních (ale nikoli s nadváhou) jedinců.⁹³ Shromážděné důkazy z neurokognitivních testů a osobnostní literatury naznačují, že laterální prefrontální regiony podporující samoregulaci spolu se striatálními regiony zapojenými do potravinové motivace jsou kritickými nervovými systémy souvisejícími s jednotlivými rozdíly v stravovacím chování a náchylností k obezitě.⁹⁴

V budoucnu by mohlo být využito mnoho potenciálních strategií ke zvýšení aktivity mozkových oblastí souvisejících s kognitivní kontrolou, včetně kognitivně behaviorální terapie, kognitivního tréninku, cvičení, neinvazivní mozkové stimulace, neurofeedbacku, dietních úprav a léků. Přestože je toto pole stále mladé, je možné, že určité potraviny nebo nutriční produkty by mohly alespoň takové změny mozku alespoň usnadnit. Neurovědní techniky mohou být použity ke screeningu potenciálních sloučenin nebo intervencí a poskytují informace, které jsou objektivní a citlivé.

Nedávné randomizované placebem kontrolované studie uvádějí zvýšenou aktivaci laterálních prefrontálních oblastí s 8-týdenním užíváním doplňků kyseliny dokosahexaenové omega-3 za týden u dětí,⁹⁵ 7-denní příjem esence kuřecích doplňků u zdravých starších jedinců,⁹⁶ a 24-hodinová dieta s vysokým obsahem dusičnanů (listová zelenina a šťáva z červené řepy) u starších subjektů.⁹⁷ Tyto výsledky ilustrují potenciální modulační roli potravin a živin v mozkových oblastech, které by mohly usnadnit kontrolu nad odměnou za jídlo. Naopak, Edwards a kol.⁹⁸ uvádějí, že konzumace stravy s vysokým obsahem tuků (74% kcal) po dobu 7 dní otupila kognitivní funkci u sedavých mužů. Alternativní strategie pro zvýšení příspěvku kognitivní kontroly na příjmu potravy zahrnují kombinaci kognitivního tréninku a neinvazivní mozkové stimulace.⁹⁹

Interakce mezi mozkovými systémy spojenými s poznáváním, odměnou a homeostázou se nevyskytují izolovaně; spíše jsou začleněny do prostředí a situačních faktorů, které z něj vyplývají (Obrázek 6).¹⁰⁰ Existuje potřeba dalších studií prováděných v ekologicky platných prostředích a také výzkumu, který může integrovat aspekty blízké interakci jednotlivce s jídlem v reálném životě. Například málo je známo o tom, jak kulturní hodnoty formují systém odměn za jídlo, k čemuž pravděpodobně dochází prostřednictvím mozkových substrátů poznání. Kulturně podmíněné postoje a názory na jídlo mohou ovlivnit zpracování a vyjádření odměny za jídlo.

Obecně platí, že pole zaručuje metodologické inovace, které přinesou vědecký pokrok z laboratoře na kliniku. Patří sem vznikající neurotechnologie, jako jsou přenosné, neinvazivní nástroje a počítačová hodnocení pro zkoumání klíčových neurokognitivních složek stravovacího chování. Tyto metodiky mohou pomoci vybudovat základnu znalostí o vlivu živin, potravinářských výrobků a diet na mozek ve vztahu ke zdravému stravování a regulaci hmotnosti.

VÝZVY V DEFINOVÁNÍ „DOPLNĚNÍ“ V PŘÍPADĚ POTRAVIN

Četné zdroje společného zmatku souvisejí s pojmem „závislost“ a soustředí se na následující čtyři slova: laskavost, odměna, touha a touha. Pěší turistika je definována jako hedonická reakce nebo příjemnost podnětu. Odměna je často považována za synonymum pro potěšení, ale behavioristé ji definují jako to, co zvyšuje čin, který jí předcházel. Posilovače tak mohou fungovat bez vědomého vědomí nebo potěšení (např. Kondicionování energie v postingestivním učení). Chtít je ekvivalentní touze. Při přechodu k něčemu, co je žádoucí, se říká, že objekt získal pobídku, což vyplývá ze spárování odměny s předměty nebo narážkami. Touha je velmi silná touha.

Toužení po jídle (tj. Intenzivní touhy po jídle) jsou velmi běžné¹⁰¹ a nemusí být nutně patologické. Jídlo nemusí být chutné, aby bylo touží po něm. Chuť k jídlu je v korelaci s vysokým BMI a chováním, které by mohlo vést k přibývání na váze, včetně zvýšeného občerstvení, špatného dodržování dietních omezení a nadměrného stravování / bulimie.^102,103 Naproti tomu mnozí věří, že touhy odrážejí „moudrost těla“ (tj. Nutriční potřebu). Monotonie nebo omezení v případě nedostatku nutričního deficitu však může také přinést touhu. Ve studii mladých dospělých od Pelchata a Shaefera¹⁰⁴ subjekty uváděly během monotónní manipulace podstatně více toužení než během výchozího období.

Pokud jde o povahu chutí k jídlu, druh jídla se liší v závislosti na kultuře. Není známo, zda existují klíčové vlastnosti potravin (např. Chutnost, energie, tuk nebo obsah cukru), které vedou k touze, nebo zda je to způsob, jakým se jídlo konzumuje (např. Pokud je vnímáno jako zakázané, nebo pokud je konzumována přerušovaně, omezeně). Úloha omezeného přístupu u lidí se právě začala experimentálně posuzovat. Tento mechanismus byl například navržen, aby vysvětlil nárůst touhy po sushi u japonských žen.¹⁰⁵ Řešení těchto otázek je zvláště důležité a mohlo by mít důsledky pro politiku (např. Zda by sladké nápoje nebo dieta měla být zakázána).

Seminární studie použila fMRI ke zkoumání aktivace mozku během vyvolávání chuti k jídlu. Pelchat a kol.¹⁰⁶ zjistili, že došlo k změnám v hippocampu, insulátu a na místech s kaudátem - 3 zapojených do touhy po drogách. Aktivace na stejných substrátech odměny mozku je však zcela normální a lze ji pozorovat u neškodných příjemných podnětů, jako je hudba.¹⁰⁷ Takový model aktivace mozku neznamená závislost. Aktivace v drahách mozku v odezvě na jídlo je citlivý parametr s nízkou specificitou, protože k aktivaci tohoto systému vede mnoho zdrojů potěšení a motivovaného chování. Neuroimaging je užitečný pro pochopení mechanismů; diagnostika závislosti však není platná metodologie.

Americká psychiatrická asociace neuznávala závislost na jídle jako poruchu příjmu potravy ani poruchu návykových látek. Kritéria DSM se však používají jako měřítko závislosti na potravinách.¹⁰⁸ Aby bylo možné toto opatření přijmout, je nutné stanovit, zda diagnóza odpovídá neuspořádané reakci na všechny potraviny nebo na jeden konkrétní druh potravin. Rovněž není jisté, co mohou pojmy tolerance a stažení v případě potravin znamenat. Prahové hodnoty pro dysfunkci jsou také nejasné a nejsou definovány pro potraviny a drogy. Nakonec by závislost na potravinách byla diagnózou založenou na negativních důsledcích maladaptivního chování, ale samotná závislost na jídle nic nezpůsobuje.

ZÁVĚR

Tento přehled odhaluje několik klíčových zjištění. Zaprvé, regulace příjmu potravy je složitá a zahrnuje více úrovní kontroly prostřednictvím environmentálních podnětů a kognitivních, senzorických, metabolických, endokrinních a nervových drah. Užitečné vlastnosti jídla mohou potlačit základní saturační signály generované v homeostatických centrech. Za druhé, jídlo a drogy se účastní překrývajících se drah mozkových odměn a obě vyvolávají uvolňování dopaminu. Existují však zásadní rozdíly, jak kvalitativní, tak kvantitativní. Obvykle zneužívané léky uměle prodlužují dopaminovou signalizaci, zatímco příjem chutného jídla ne. Zatřetí, závislost je určována subjektivní zkušeností jednotlivce. Určité množství uvolňování dopaminu a aktivace systému odměňování mozku nejsou nezbytné nebo dostatečné podmínky pro závislost. Nakonec individuální zkušenosti a genetické variace jsou základem rozdílů v tom, jak mozek reaguje na prospěšné vlastnosti potravin. Ve skutečném životě jsou tyto mozkové reakce moderovány dalšími faktory (např. Alternativy odměňování, poznání a vlivy prostředí).

Níže je uvedeno několik identifikovaných výzkumných potřeb, které lze nejlépe řešit přístupy založenými na spolupráci.

• Rozšíření oblasti působnosti. Rozsah výzkumu v oblasti odměn za jídlo by měl být rozšířen o hodnocení fenotypů stravovacích návyků a jejich mozkových / neurokognitivních podpůrných prvků a zkoumání specifičnosti fenotypu závislosti na potravinách a jeho celkového významu / důsledků.

• Mechanismy závislosti na jídle vs. drogách. Dostupné informace by měly být doplněny rozšířením výzkumu rozdílů mezi závislostmi a mechanismy podobnými závislostem na potravinách a drogách. Pravděpodobně existuje více rozdílů v obvodech drog a jídla než v současnosti známých.

• Odměna za jídlo vs. vnitřní zranitelnost jednotlivce. Přínos odměňujících vlastností potravin musí být oddělen od vnitřních faktorů zranitelnosti jednotlivých osob, přičemž musí být stanoveny interakce a dynamika mezi složkami 2. Je třeba určit potraviny nebo vlastnosti potravin, které mohou být konkrétními cíli pro odměňování a návykové chování. Může být nějaké jídlo nebo spíše složka jídla „návykové“? Jaké jsou souvislosti a zkušenosti?

• Lidské stravovací chování. Je třeba vyvinout nové metodiky a nástroje pro lepší definování a pochopení heterogenity lidského stravovacího chování a základní biologie, včetně fenotypu závislosti na jídle. Tyto metody by měly být reprodukovatelné a platné a měly by poskytovat citlivé a objektivní informace. Konkrétně je nutné identifikovat a vyvinout nové markery, které mohou rozlišovat přechody z impulzivního na nutkavé na návykové chování v případě jídla.

• Objasnění terminologie a metrik. Je zapotřebí lepší shoda a harmonizace sémantiky, definic a metrik pro popis variability v chování člověka při jídle. Zejména je třeba objasnit, jak koncepce a definice závislosti jsou uvedeny v DSM-5 (Obrázek 3)¹⁴ lze aplikovat nebo dokonce použít na potraviny. To je nezbytné, aby nedošlo k nesprávné charakterizaci potravin a / nebo jiných látek, pokud nedojde k dohodě o validovaných metrikách. Je nezbytné objasnit, zda definice DSM-5 odpovídá neuspořádané reakci na všechny potraviny nebo na jeden konkrétní druh potraviny nebo složky. Rovněž není jisté, co mohou pojmy tolerance a stažení v případě potravin znamenat. Prahové hodnoty dysfunkce jsou také nejasné a nedefinované, stejně jako souvislost se zdravotními důsledky (např. Obezita).

• Etiologie, kauzalita a udržování přejídání. Měl by být proveden další výzkum zaměřený na informování o příčinných souvislostech s etiologickými procesy, které vedou k přejídání, a procesům údržby, které ji u lidí udržují. K objasnění přesného časového průběhu dopaminových odpovědí a aktivace systému odměňování mozku je zapotřebí další studie. Experimentální výzkum, jako jsou randomizované kontrolované pokusy, může pomoci určit, zda závislost na jídle a / nebo obezita vedou ke změně hodnoty odměny nebo naopak.

• Vývoj systému odměňování potravin. V této souvislosti je třeba lépe porozumět evolučním aspektům odměňování potravin. Vyvinul se systém lidské odměny, aby předjímal potraviny a reagoval na ně, a tak zachoval přežití, nebo byl formován / přetvořen potravinovým prostředím, a pokud ano, do jaké míry?

Konečně existuje celková potřeba inovativních metod v terénu pro lepší hodnocení neurokognitivních složek lidského stravovacího chování. Vývoj nových metod v této oblasti může posílit objevy a v konečném důsledku pomoci vybudovat základnu znalostí o dopadu živin, potravinářských výrobků a diet na mozek. Může také poskytnout základ pro nové způsoby stimulace inhibičních mechanismů a také k potlačení aktivačních mechanismů s možnými důsledky pro oblasti potravin a výživy, medicíny a veřejného zdraví.

Poděkování

Severoamerická pobočka Mezinárodního ústavu pro biologické vědy (ILSI North America) svolala „květen 9, 2013, ve školním muzeu a archivu Charlese Sumnera ve Washingtonu, DC,„ Data to Knowledge Workshop o současných perspektivách systému odměňování lidských potravin “. . Tento článek shrnuje prezentace řečníků a obsah každé prezentace odráží názory příslušných autorů. Autoři děkují Ritě Buckley, Christině West a Margaret Bouvier z Meg Bouvier Medical Writing za poskytování redakčních služeb při vývoji rukopisu a Davidu Klurfeldu z amerického ministerstva zemědělství / zemědělské výzkumné služby za práci ve výboru pro plánování workshopů. Autoři také děkují Ericu Hentgesovi a Heather Steele z ILSI North America za plánování workshopů a komentáře k této práci.

Financování. Workshop byl sponzorován americkým ministerstvem zemědělství / zemědělským výzkumným servisem, ILSI North America, Monell Chemical Senses Center a Purdue University Ingestive Behavior Research Centre. Financování redakčních služeb a řečníků, kteří se semináře zúčastnili a přispěli k tomuto článku, poskytl ILSI North America.

Prohlášení o zájmu. MA-A. dostává podporu výzkumu od Ajinomota a Rippe Lifestyle Institute a je vědeckým poradcem pro Wrigley a ILSI North America. GKB je členem správní rady ILSI North America.

REFERENCE

1. ↵
   1. Kenny PJ

   . Mechanismy odměňování v obezitě: nové poznatky a budoucí směry. Neuron. 2011; 69: 664-679.

   CrossRefMedlineWeb vědy
2. ↵
   1. Ogden CL,
   2. Carroll MD,
   3. Stavebnice BK,
   4. et al

   . Prevalence dětské a obezity dospělých ve Spojených státech, 2011 – 2012. JAMA. 2014; 311: 806-814.

   CrossRefMedlineWeb vědy
3. ↵
   1. Volkow ND,
   2. Wang GJ,
   3. Tomasi D,
   4. et al

   . Obezita a závislost: neurobiologické přesahy. Obes Rev. 2013; 14: 2-18.

   CrossRefMedline
4. ↵
   1. Kanoski SE

   . Kognitivní a neuronální systémy, které jsou základem obezity. Physiol Behav. 2012; 106: 337-344.

   CrossRefMedlineWeb vědy
5. ↵
   1. Hagan S,
   2. Niswender KD

   . Neuroendokrinní regulace příjmu potravy. Pediatrická rakovina krve. 2012; 58: 149-153.

   CrossRefMedline
6. ↵
   1. Thomas DM,
   2. Martin CK,
   3. Lettieri S,
   4. et al

   . Lze s 3500-kcal deficitem dosáhnout hubnutí o jednu libru týdně? Komentář k běžně přijímanému pravidlu. Int J Obes. 2013; 37: 1611-1613.

   CrossRef
7. ↵
   1. Thomas DM,
   2. Martin CK,
   3. Lettieri S,
   4. et al

   . Reakce na „Proč je špatné pravidlo pro ztrátu hmotnosti kcal za libru 3500?“. Int J Obes. 2013; 37: 1614-1615.

    
8. ↵
   1. Hala KD,
   2. Chow CC

   . Proč je pravidlo 3500 kcal za libru špatné?Int J Obes. 2013; 37. doi: 10.1038 / ijo.2013.112.

    
9. ↵
   1. Woods SC

   . Kontrola příjmu potravy: behaviorální versus molekulární perspektivy. Cell Metab. 2009; 9: 489-498.

   CrossRefMedlineWeb vědy
10. ↵
    1. Ogden CL

    . Dětská obezita ve Spojených státech: velikost problému. Dostupné v: http://www.cdc.gov/cdcgrandrounds/pdf/gr-062010.pdf. Přístup k pochodu 13, 2015.

     
11. ↵
    1. Fryar CD,
    2. Carroll MD,
    3. Ogden CL

    . Prevalence nadváhy, obezity a extrémní obezity u dospělých: USA, 1960 – 1962 prostřednictvím 2011 – 2012. Dostupné v: http://www.cdc.gov/nchs/data/hestat/obesity_adult_11_12/obesity_adult_11_12.pdf. Přístup k pochodu 13, 2015.

     
12. ↵
    1. Monteleone P,
    2. Maj M

    . Dysfunkce leptinu, ghrelinu, BDNF a endokanabinoidů při poruchách příjmu potravy: mimo homeostatickou kontrolu příjmu potravy. Psychoneuroendokrinologie. 2013; 38: 312-330.

    CrossRefMedlineWeb vědy
13. ↵
    1. Begg DP,
    2. Woods SC

    . Endokrinologie příjmu potravy. Nat Rev Endocrinol. 2013; 9: 584-597.

    CrossRefMedline
14. ↵
    Americká psychiatrická asociace. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013.

     
15. ↵
    1. Wise RA,
    2. Koob GF

    . Vývoj a udržování drogové závislosti. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 254-262.

    CrossRefMedline
16. ↵
    1. Nestler EJ

    . Historický přehled: molekulární a buněčné mechanismy závislosti na opiátech a kokainu. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25: 210-218.

    CrossRefMedlineWeb vědy
17. ↵
    1. Scofield MD,
    2. Kalivas PW

    . Astrocytická dysfunkce a závislost: důsledky narušené homeostázy glutamátu. Neuro vědec. 2014; 20: 610-622.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
18. ↵
    1. Weiland BJ,
    2. Heitzeg MM,
    3. Zald D,
    4. et al

    . Vztah mezi impulzivitou, prefrontální předběžnou aktivací a uvolněním striatálního dopaminu během výkonu odměněného úkolu. Psychiatry Res. 2014; 223: 244-252.

    CrossRefMedline
19. ↵
    1. Hernandez L,
    2. Hoebel BG

    . Krmení a hypotalamická stimulace zvyšují obrat dopaminu v accumbens. Physiol Behav. 1988; 44: 599-606.

    CrossRefMedlineWeb vědy
20. ↵
    1. Hajnal A,
    2. Norgren R.

    . Accumbens dopaminové mechanismy v příjmu sacharózy. Brain Res. 2001; 904: 76-84.

    CrossRefMedlineWeb vědy
21. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Damsma G,
    3. Wenkstern D,
    4. et al

    . Sexuální aktivita zvyšuje přenos dopaminu v nucleus accumbens a striatum samic potkanů. Brain Res. 1995; 693: 21-30.

    CrossRefMedlineWeb vědy
22. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Acquas E,
    3. Carboni E

    . Motivace a zneužívání drog: neurobiologická perspektiva. Ann. NY Acad Sci. 1992; 654: 207-219.

    CrossRefMedline
23. ↵
    1. Hajnal A,
    2. Smith GP,
    3. Norgren R.

    . Stimulace orální sacharózy zvyšuje u potkanů ​​dopamin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31 – R37.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
24. ↵
    1. Malý DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    . Uvolňování dopaminu vyvolané krmením v dorzálním striatu koreluje s hodnocením příjemnosti jídla u zdravých lidských dobrovolníků. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715.

    CrossRefMedlineWeb vědy
25. ↵
    1. Breiter HC,
    2. Gollub RL,
    3. Weisskoff RM,
    4. et al

    . Akutní účinky kokainu na aktivitu a emoce lidského mozku. Neuron. 1997; 19: 591-611.

    CrossRefMedlineWeb vědy
26. ↵
    1. Wilson SJ,
    2. Sayette MA,
    3. Delgado MR,
    4. et al

    . Vliv možnosti kouření na reakce na peněžní zisk a ztrátu v jádře kaudátu. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 428-434.

    CrossRefMedline
27. ↵
    1. Acevedo BP,
    2. Aron A,
    3. Fisher HE,
    4. et al

    . Neurální koreláty dlouhodobé intenzivní romantické lásky. Soc Cogn ovlivňuje Neurosci. 2012; 7: 145-159.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
28. ↵
    1. Mark GP,
    2. Smith SE,
    3. Rada PV,
    4. et al

    . Chutně podmíněná chuť vyvolává preferenční zvýšení uvolňování mesolimbického dopaminu. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 48: 651-660.

    CrossRefMedlineWeb vědy
29. ↵
    1. Tobler PN,
    2. Fiorillo CD,
    3. Schultz W

    . Adaptivní kódování hodnoty odměny dopaminovými neurony. Věda. 2005; 307: 1642-1645.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
30. ↵
    1. Carelli RM,
    2. Král VC,
    3. Hampson RE,
    4. et al

    . Vypalovací vzorce jádra accumbens neurons během kokainu self-podávání u potkanů. Brain Res. 1993; 626: 14-22.

    CrossRefMedlineWeb vědy
31. ↵
    1. Bunce SC,
    2. Izzetoglu K,
    3. Izzetoglu M,
    4. et al

    . Stav léčby předpovídá rozdílné prefrontální kortikální odpovědi na alkohol a narážky na přírodní posílení u jedinců závislých na alkoholu. In: Zhang H, Hussain A, Liu D, et al., Eds. Sborník z pokroku v mozkových inspirovaných kognitivních systémech: 5th International Conference, BICS 2012, Shenyang, Čína, červenec 11 – 14, 2012. Berlín: Springer; 2012: 183 – 191.

     
32. ↵
    1. Wheeler RA,
    2. Aragona BJ,
    3. Fuhrmann KA,
    4. et al

    . Kokainové narážky vedou k nepřátelským kontextovým posunům ve zpracování odměn a emočním stavu. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1067-1074.

    CrossRefMedlineWeb vědy
33. ↵
    1. Grigson PS,
    2. Twining RC

    . Kokainem indukovaná suprese příjmu sacharinu: model devalvace přírodních výhod způsobené drogami. Behav Neurosci. 2002; 116: 321-333.

    CrossRefMedlineWeb vědy
34. ↵
    1. Twining RC,
    2. Bolan M,
    3. Grigson PS

    . Zahřátí kokainu je averzivní a chrání před motivací k drogám u potkanů. Behav Neurosci. 2009; 123: 913-925.

    CrossRefMedline
35. ↵
    1. Wheeler RA,
    2. Twining RC,
    3. Jones JL,
    4. et al

    . Behaviorální a elektrofyziologické ukazatele negativního vlivu předpovídají vlastní podání kokainu. Neuron. 2008; 57: 774-785.

    CrossRefMedline
36. ↵
    1. Sayette MA,
    2. Wertz JM,
    3. Martin CS,
    4. et al

    . Účinky kouření na naléhavé nutkání: analýza kódování obličeje. Exp Clin Psychopharmacol. 2003; 11: 218-227.

    CrossRefMedlineWeb vědy
37. ↵
    1. Wilson SJ,
    2. Delgado MR,
    3. McKee SA,
    4. et al

    . Slabé ventrální striatální reakce na peněžní výsledky předpovídají neochotu odolat kouření cigaret. Cogn ovlivňuje Behav Neurosci. 2014; 14: 1196-1207.

    CrossRefMedline
38. ↵
    1. Grigson PS

    . Srovnání odměn: Achillova pata a naděje na závislost. Drug Discov Today Dis Modely. 2008; 5: 227-233.

    CrossRefMedline
39. ↵
    1. Puhl MD,
    2. Blum JS,
    3. Acosta-Torres S,
    4. et al

    . Obohacování životního prostředí chrání před získáním kokainu u dospělých samců potkanů, ale nevylučuje vyhýbání se sacharinu spojené s léčivem. Behav Pharmacol. 2012; 23: 43-53.

    CrossRefMedline
40. ↵
    1. Zlebnik NE,
    2. Anker JJ,
    3. Carroll ME

    . Cvičení ke snížení eskalace samopodávání kokainu u dospívajících a dospělých potkanů. Psychofarmakologie. 2012; 224: 387-400.

    CrossRefMedline
41. ↵
    1. Brown RA,
    2. Abrantes AM,
    3. Přečtěte si JP,
    4. et al

    . Aerobní cvičení pro získání alkoholu: odůvodnění, popis programu a předběžná zjištění. Behav Modif. 2009; 33: 220-249.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
42. ↵
    1. Benedikt C,
    2. Brooks SJ,
    3. O'Daly OG,
    4. et al

    . Akutní deprivace spánku zvyšuje reakci mozku na hedonické potravinové podněty: studie fMRI. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: E443 – E447.

    CrossRefMedlineWeb vědy
43. ↵
    1. Puhl MD,
    2. Boisvert M,
    3. Guan Z,
    4. et al

    . Nový model chronického omezení spánku odhaluje zvýšení vnímané hodnoty motivační odměny kokainu u potkanů ​​s vysokým užíváním drog. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 109: 8-15.

    CrossRefMedline
44. ↵
    1. Swanson SA,
    2. Crow SJ,
    3. Le Grange D,
    4. et al

    . Prevalence a korelace poruch příjmu potravy u dospívajících. Výsledky z Národního doplňkového průzkumu replikace adolescentů. Arch Gen Psychiatrie. 2011; 68: 714-723.

    CrossRefMedlineWeb vědy
45. ↵
    1. Puhl MD,
    2. Cason AM,
    3. Wojnicki FH,
    4. et al

    . Historie kouření tuků podporuje vyhledávání a užívání kokainu. Behav Neurosci. 2011; 125: 930-942.

    CrossRefMedline
46. ↵
    1. Avena NM,
    2. Carrillo CA,
    3. Needham L,
    4. et al

    . Krysy závislé na cukru vykazují zvýšený příjem neslazeného ethanolu. Alkohol. 2004; 34: 203-209.

    CrossRefMedlineWeb vědy
47. ↵
    1. Flaherty CF,
    2. Checke S

    . Očekávání motivačního zisku. Anim Learn Behav. 1982; 10: 177-182.

    CrossRef
48. ↵
    1. Flaherty CF,
    2. Grigson PS,
    3. Checke S,
    4. et al

    . Deprivační stav a časové horizonty v prediktivním kontrastu. J Exp Psychol Anim Behav Process. 1991; 17: 503-518.

    CrossRef
49. ↵
    1. Grigson PS,
    2. Hajnal A

    . Jednou je příliš mnoho: podmíněné změny v dopaminu accumbens po jediném párování sacharin-morfin. Behav Neurosci. 2007; 121: 1234-1242.

    CrossRefMedlineWeb vědy
50. ↵
    1. Colechio EM,
    2. Imperio CG,
    3. Grigson PS

    . Jednou je příliš mnoho: podmíněná averze se vyvíjí okamžitě a předpovídá budoucí chování při podávání kokainu u potkanů. Behav Neurosci. 2014; 128: 207-216.

    CrossRefMedline
51. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. O'Brien C.

    . Drogová závislost jako patologie inscenované neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180.

    CrossRefMedlineWeb vědy
52. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. et al

    . Neurobiologický důkaz hedonické allostázy spojené s eskalačním užíváním kokainu. Nature Neurosci. 2002; 5: 625-626.

    CrossRefMedlineWeb vědy
53. ↵
    1. Nader MA,
    2. Morgan D,
    3. Gage HD,
    4. et al

    . PET zobrazení dopaminových D2 receptorů během chronického kokainového samopodávání u opic. Nature Neurosci. 2006; 9: 1050-1056.

    CrossRefMedlineWeb vědy
54. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    . Receptory dopaminu D2 u dysfunkce odměněné závislostí a nutkavého stravování obézních potkanů. Nature Neurosci. 2010; 13: 635-641.

    CrossRefMedlineWeb vědy
55. ↵
    1. Stice E,
    2. Yokum S,
    3. Blum K,
    4. et al

    . Přírůstek hmotnosti je spojen se sníženou striatální reakcí na chutné jídlo. J Neurosci. 2010; 30: 13105-13109.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
56. ↵
    1. Janes AC,
    2. Pizzagalli DA,
    3. Richardt S,
    4. et al

    . Reaktivita mozku na kuřácké podněty před ukončením kouření předpovídá schopnost udržovat abstinenci tabáku. Biol Psychiatry. 2010; 67: 722-729.

    CrossRefMedlineWeb vědy
57. ↵
    1. Kosten TR,
    2. Scanley BE,
    3. Tucker KA,
    4. et al

    . U pacientů závislých na kokainu došlo ke změnám a relapsu mozkové aktivity vyvolané cue. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 644-650.

    CrossRefMedlineWeb vědy
58. ↵
    1. Stoeckel LE,
    2. Weller RE,
    3. Cook EW III,
    4. et al

    . Rozsáhlá aktivace systému odměn u obézních žen v reakci na obrázky vysoce kalorických potravin. Neuroimage. 2008; 41: 636-647.

    CrossRefMedlineWeb vědy
59. ↵
    1. Stice E,
    2. Yokum S,
    3. Bohon C,
    4. et al

    . Odměna obvodových reakcí na jídlo předpovídá budoucí nárůst tělesné hmotnosti: zmírňující účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage. 2010; 50: 1618-1625.

    CrossRefMedlineWeb vědy
60. ↵
    1. Kenny PJ,
    2. Chen SA,
    3. Kitamura O,
    4. et al

    . Podmíněný výběr řídí spotřebu heroinu a snižuje citlivost na odměnu. J Neurosci. 2006; 26: 5894-5900.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
61. ↵
    1. Martinez D,
    2. Narendran R,
    3. Foltin RW,
    4. et al

    . Uvolňování dopaminu vyvolané amfetaminem: výrazné otupení závislosti na kokainu a predikce volby pro vlastní podávání kokainu. Am J Psychiatrie. 2007; 164: 622-629.

    CrossRefMedlineWeb vědy
62. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. et al

    . Snížená striatální dopaminergní citlivost u detoxikovaných závislých na kokainu. Příroda. 1997; 386: 830-833.

    CrossRefMedlineWeb vědy
63. ↵
    1. Geiger BM,
    2. Haburcak M,
    3. Avena NM,
    4. et al

    . Deficity mezolimbické neurotransmise dopaminu v potravní obezitě u potkanů. Neurovědy. 2009; 159: 1193-1199.

    CrossRefMedlineWeb vědy
64. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. et al

    . Mozkový dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357: 354-357.

    CrossRefMedlineWeb vědy
65. ↵
    1. Stice E,
    2. Spoor S,
    3. Bohon C,
    4. et al

    . Vztah mezi obezitou a otupenou striatální reakcí na jídlo je zmírněn alel TaqIA A1. Věda. 2008; 322: 449-452.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
66. ↵
    1. Stice E,
    2. Figlewicz DP,
    3. Gosnell BA,
    4. et al

    . Přínos okruhů odměňování mozku do epidemie obezity. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 37: 2047-2058.

    Medline
67. ↵
    1. Val-Laillet D,
    2. Layec S,
    3. Guerin S,
    4. et al

    . Změny mozkové aktivity po dietě vyvolané obezitě. Obezita. 2011; 19: 749-756.

    CrossRefMedline
68. ↵
    1. Temple JL,
    2. Bulkley AM,
    3. Badawy RL,
    4. et al

    . Rozdílné účinky denního příjmu potravy na svalovou stravu na zvyšující se hodnotu potravy u obézních a neobézních žen. Am J Clin Nutr. 2009; 90: 304-313.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
69. ↵
    1. Burger KS,
    2. Stice E

    . Častá konzumace zmrzliny je spojena se sníženou striatální reakcí na příjem mléčného koktejlu na bázi zmrzliny. Am J Clin Nutr. 2012; 95: 810-817.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
70. ↵
    1. Ukázky KE,
    2. Heatherton TF,
    3. Kelley WM

    . Jednotlivé rozdíly v aktivitě nucleus accumbens u potravin a sexuálních obrazů předpovídají přírůstek hmotnosti a sexuální chování. J Neurosci. 2012; 32: 5549-5552.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
71. ↵
    1. Yokum S,
    2. Ng J,
    3. Stice E

    . Pozornost předpojatosti s obrázky potravin spojená se zvýšenou hmotností a budoucím přírůstkem hmotnosti: studie fMRI. Obezita. 2011; 19: 1775-1783.

    CrossRefMedlineWeb vědy
72. ↵
    1. Geha PY,
    2. Aschenbrenner K,
    3. Felsted J,
    4. et al

    . Změněna hypothalamická reakce na jídlo u kuřáků. Am J Clin Nutr. 2013; 97: 15-22.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
73. ↵
    1. Burger KS,
    2. Stice E

    . Větší striatopallidální adaptivní kódování během učení s cue-odměnou a návykem za odměnu za jídlo předpovídají budoucí přírůstek hmotnosti. Neuroimage. 2014; 99: 122-128.

    CrossRefMedline
74. ↵
    1. Burger KS,
    2. Stice E

    . Variabilita schopnosti reagovat na odměny a obezity: důkaz ze studií zobrazování mozku. Curr Drug Abuse Rev. 2011; 4: 182-189.

    CrossRefMedline
75. ↵
    1. Paquot N,
    2. De Flines J,
    3. Rorive M

    . Obezita: model komplexních interakcí mezi genetikou a prostředím [ve francouzštině]. Rev Med Liege. 2012; 67: 332-336.

    Medline
76. ↵
    1. Hebebrand J,
    2. Hinney A,
    3. Knoll N,
    4. et al

    . Molekulární genetické aspekty regulace hmotnosti. Dtsch Arztebl Int. 2013; 110: 338-344.

    Medline
77. ↵
    1. Farooqi JE,
    2. Bullmore E,
    3. Keogh J,
    4. et al

    . Leptin reguluje striatální oblasti a lidské stravovací chování [publikováno online před tiskem srpna 9, 2007]. Věda. 2007;317:1355. doi:10.1126/science.1144599.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
78. ↵
    1. Hainerova IA,
    2. Lebl J

    . Možnosti léčby u dětí s monogenními formami obezity. Světová rev. 2013; 106: 105-112.

    Medline
79. ↵
    1. van der Klaauw AA,
    2. von dem Hagen EA,
    3. Keogh JM,
    4. et al

    . Mutace receptoru melanokortin-4 spojené s obezitou jsou spojeny se změnami mozkové odpovědi na potravinové podněty. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E2101 – E2106.

    CrossRefMedline
80. ↵
    1. Ramachandrappa S,
    2. Raimondo A,
    3. Cali AM,
    4. et al

    . Vzácné varianty u jednostranného 1 (SIM1) jsou spojeny s těžkou obezitou. J Clin Invest. 2013; 123: 3042-3050.

    CrossRefMedlineWeb vědy
81. ↵
    1. Fletcher PC,
    2. Napolitano A,
    3. Skeggs A,
    4. et al

    . Výrazné modulační účinky sytosti a sibutraminu na mozkové odpovědi na obrázky potravin u lidí: dvojitá disociace přes hypotalamus, amygdalu a ventrální striatum. J Neurosci. 2010; 30: 14346-14355.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
82. ↵
    1. Cambridge VC,
    2. Ziauddeen H,
    3. Nathan PJ,
    4. et al

    . Neurální a behaviorální účinky nového antagonisty mu opioidních receptorů u obézních lidí, kteří jedí binge. Biol Psychiatry. 2013; 73: 887-894.

    CrossRefMedlineWeb vědy
83. ↵
    1. Yokum S,
    2. Stice E

    . Kognitivní regulace touhy po jídle: účinky tří kognitivních reakčních strategií na nervovou reakci na chutná jídla. Int J Obes. 2013; 37: 1565-1570.

    CrossRef
84. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Telang F,
    4. et al

    . Důkaz genderových rozdílů ve schopnosti inhibovat mozkovou aktivaci vyvolanou stimulací jídla. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 1249-1254.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
85. ↵
    1. Kemps E,
    2. Tiggemann M,
    3. Grigg M.

    . Chuť k jídlu spotřebovává omezené kognitivní zdroje. J Exp Psychol Appl. 2008; 14: 247-254.

    CrossRefMedlineWeb vědy
86. ↵
    1. Calitri R,
    2. Pothos EM,
    3. Tapper K,
    4. et al

    . Kognitivní zkreslení zdravých a nezdravých potravinových slov předpovídá změnu v BMI. Obezita. 2010; 18: 2282-2287.

    CrossRefMedline
87. ↵
    1. McCaffery JM,
    2. Haley AP,
    3. Sweet LH,
    4. et al

    . Odlišná funkční zobrazovací magnetická rezonance na obrázky potravin u úspěšných udržovatelů hubnutí ve srovnání s normálními a obézními kontrolami. Am J Clin Nutr. 2009; 90: 928-934.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
88. ↵
    1. DelParigi A,
    2. Chen K,
    3. Salbe AD,
    4. et al

    . Úspěšní dieters mají zvýšenou nervovou aktivitu v kortikálních oblastech zapojených do kontroly chování. Int J Obes. 2007; 31: 440-448.

    CrossRefMedlineWeb vědy
89. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. et al

    . Vysoké hladiny dopaminových D2 receptorů u neovlivněných členů alkoholických rodin: možné ochranné faktory. Arch Gen Psychiatrie. 2006; 63: 999-1008.

    CrossRefMedlineWeb vědy
90. ↵
    1. Nederkoorn C,
    2. Houben K,
    3. Hofmann W,
    4. et al

    . Ovládejte se nebo jen jíst, co se vám líbí? Přírůstek hmotnosti za rok je předpovídán interaktivním účinkem inhibice odezvy a implicitní preference pro svačinu. Zdraví Psychol. 2010; 29: 389-393.

    CrossRefMedline
91. ↵
    1. Gunstad J,
    2. Paul RH,
    3. Cohen RA,
    4. et al

    . Zvýšený index tělesné hmotnosti je spojen s výkonnou dysfunkcí u jinak zdravých dospělých. Compr Psychiatry. 2007; 48: 57-61.

    CrossRefMedlineWeb vědy
92. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Telang F,
    4. et al

    . Inverzní souvislost mezi BMI a prefrontální metabolickou aktivitou u zdravých dospělých. Obezita. 2009; 17: 60-65.

    CrossRefMedline
93. ↵
    1. Siervo M,
    2. Arnold R,
    3. Wells JC,
    4. et al

    . Úmyslný úbytek hmotnosti u jedinců s nadváhou a obezitou a kognitivní funkce: systematický přehled a metaanalýzy. Obes Rev. 2011; 12: 968-983.

    CrossRefMedline
94. ↵
    1. Vainik U,
    2. Dagher A,
    3. Dube L,
    4. et al

    . Neurobehaviourální korelace indexu tělesné hmotnosti a chování při jídle u dospělých: systematický přehled. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37: 279-299.

    CrossRefMedline
95. ↵
    1. McNamara RK,
    2. Schopný J,
    3. Jandacek R,
    4. et al

    . Doplnění kyseliny dokosahexaenové zvyšuje aktivaci prefrontální kůry během trvalé pozornosti u zdravých chlapců: placebem kontrolovaná, zobrazovací studie funkční magnetické rezonance. Am J Clin Nutr. 2010; 91: 1060-1067.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
96. ↵
    1. Konagai C,
    2. Watanabe H,
    3. Abe K,
    4. et al

    . Účinky podstaty kuře na kognitivní funkci mozku: studie blízké infračervené spektroskopie. Biosci Biotechnol Biochem. 2013; 77: 178-181.

    CrossRef
97. ↵
    1. Presley TD,
    2. Morgan AR,
    3. Bechtold E,
    4. et al

    . Akutní účinek stravy s vysokým obsahem dusičnanů na perfuzi mozku u starších dospělých. Oxid dusnatý. 2011; 24: 34-42.

    CrossRefMedlineWeb vědy
98. ↵
    1. Edwards LM,
    2. Murray AJ,
    3. Holloway CJ,
    4. et al

    . Krátkodobá konzumace stravy s vysokým obsahem tuků zhoršuje účinnost celého těla a kognitivní funkce u sedavých mužů. FASEB J. 2011; 25: 1088-1096.

    Abstrakt / ZDARMA plný text
99. ↵
    1. Alonso-Alonso M

    . Převedení tDCS do oblasti obezity: mechanicky řízené přístupy. Přední Hum Neurosci. 2013; 7: 512. doi: 10.3389 / fnhum.2013.00512.

    Medline
100. ↵
     1. Gidding SS,
     2. Lichtenstein AH,
     3. Faith MS,
     4. et al

     . Provádění pokynů pro výživu dětí a dospělých v American Heart Association: vědecké prohlášení Výboru pro výživu American Heart Association Rady Rady pro výživu, fyzickou aktivitu a metabolismus, Rady pro kardiovaskulární choroby u mladých lidí, Rady pro arteriosklerózu, trombózu a cévní biologii, Rada pro Kardiovaskulární ošetřovatelství, Rada pro epidemiologii a prevenci a Rada pro výzkum vysokého krevního tlaku. Oběh. 2009; 119: 1161-1175.

     ZDARMA celý text
101. ↵
     1. Weingarten HP,
     2. Elston D

     . Toužení po jídle ve vysokoškolské populaci. Chuť. 1991; 17: 167-175.

     CrossRefMedlineWeb vědy
102. ↵
     1. Delahanty LM,
     2. Meigs JB,
     3. Hayden D,
     4. et al

     . Psychologické a behaviorální korelace BMI výchozí hodnoty v programu prevence diabetu (DPP). Diabetes Care. 2002; 25: 1992-1998.

     Abstrakt / ZDARMA plný text
103. ↵
     CrossRefMedlineWeb vědy