J Addict Med. 2009 March; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
PLNÁ STUDIE: Zobrazování mozkových dopaminových cest: implikace pro pochopení obezity
Abstraktní
Obezita je obvykle spojena s neobvyklým stravovacím chováním. Studie zobrazování mozku u lidí implikují zapojení dopaminových (DA) -modulovaných obvodů do patologického stravovacího chování (chování). Potravinové podněty zvyšují striatální extracelulární DA, což svědčí o zapojení DA do nehedonických motivačních vlastností potravin. Potravinové podněty také zvyšují metabolismus v orbitofrontální kůře, což naznačuje spojení této oblasti s motivací ke spotřebě potravin. Podobně jako u drogově závislých jedinců je u obézních subjektů snížena dostupnost striatálního receptoru DA D2, což může obezřetným subjektům předisponovat k hledání potravy jako prostředku k dočasné kompenzaci podhodnocených obvodů odměňování. Snížené receptory DA D2 u obézních subjektů jsou také spojeny se sníženým metabolismem v prefrontálních regionech zapojených do inhibiční kontroly, což může být základem jejich neschopnosti řídit příjem potravy. Stimulace žaludku u obézních jedinců aktivuje kortikální a limbické oblasti zapojené do sebeovládání, motivace a paměti. Tyto mozkové oblasti jsou také aktivovány během touhy po drogách u drogově závislých subjektů. Obézní jedinci mají zvýšený metabolismus v somatosenzorické kůře, což naznačuje zvýšenou citlivost na senzorické vlastnosti jídla. Snížení receptorů DA D2 u obézních jedinců spojené se zvýšenou citlivostí na chutnost potravin může způsobit, že jídlo bude jejich nejvýraznějším posilovačem, což je vystaví riziku kompulzivního stravování a obezity. Výsledky těchto studií naznačují, že mnohočetné, ale podobné mozkové obvody jsou narušeny obezitou a drogovou závislostí, a naznačují, že strategie zaměřené na zlepšení funkce DA by mohly být prospěšné při léčbě a prevenci obezity.
Prevalence obezity celosvětově roste, což se značně liší podle etnických skupin a kultur a věkových skupin. Ve Spojených státech je obézních přibližně 90 milionů Američanů. V poslední době se výskyt obezity u žen ustupuje, ale zvyšuje se u mužů, dětí a dospívajících.1 Obezita je spojena se zvýšeným rizikem morbidity a úmrtnosti všech příčin, což staví naléhavost pro pochopení procesů, které k této epidemii přispěly. Obezita představuje spíše horní konec kontinua tělesné hmotnosti než kvalitativně odlišný stav. Obezita může pocházet z různých příčin (tj. Genetická, kultivační, příjem výživy, fyzická aktivita).2 Nejvíce pozoruhodně, obezita je více převládající (10 časy více pravděpodobný) u osob jehož rodiči, bratři nebo sestry jsou obézní. Studie na stejných dvojčatech jasně ukázaly, že genetika hraje hlavní roli.3 Například neidentická dvojčata chovaná společně byla méně podobná hmotnosti než stejná dvojčata chovaná odděleně. I přes význam genetiky je však pravděpodobné, že změny v životním prostředí jsou hlavními přispěvateli k rychlé eskalaci a rozsahu epidemie obezity v posledních desetiletích. Předpokládá se, že interakce přírody a péče spojená s obezitou nastávají po početí, ale před narozením. Nutriční nevyváženost matek a metabolické poruchy během těhotenství mohou ovlivnit genovou expresi a přispět k rozvoji obezity a diabetes mellitus potomků v pozdějším životě.4 Nedávné experimenty ukázaly, že nutriční expozice, stres nebo chorobný stav po narození mohou také vést k celoživotnímu remodelaci genové exprese.5
Zvláštní význam má životní prostředí, díky němuž jsou potraviny nejen široce dostupné, ale také stále rozmanitější a chutnější. Čistý vliv nadváhy a obezity na nemocnost a úmrtnost je však obtížné kvantifikovat. Je pravděpodobné, že interakce mezi genem a prostředím, ve které geneticky citliví jedinci reagují na prostředí se zvýšenou dostupností chutných potravin s vysokou hustotou energie a sníženými příležitostmi k výdajům energie, přispívají k současné vysoké prevalenci obezity.6
PERIPHERÁLNÍ A STŘEDNÍ SIGNÁLY V POTRAVINÁŘSTVÍ
Příjem potravy je modulován jak periferními, tak centrálními signály. Hypothalamus a jeho různé obvody, včetně neuronů produkujících hormony produkující hormon v koncentraci orexinu a melaninu v laterálním hypotalamu, stejně jako neurony produkující neuropeptid Y / agouti a neurony produkující hormony alfa-melanocyty v austratickém jádru, se považují za hlavní homeostatické oblasti mozku zodpovědné za regulace tělesné hmotnosti (Obr. 1A).7 Periferní hormonální signály (tj. Ghrelin, peptid YY3-36(leptin), které pocházejí ze střev a tukových buněk, neustále informují mozek o stavu akutního hladu a sytosti.8 Hladový peptid, ghrelin, obvykle roste během půstu a klesá po jídle.9 Ghrelin zvyšuje příjem potravy a tělesnou hmotnost stimulací neuronů v hypotalamu. Hladina ghrelinu nalačno je u obézních jedinců nižší a po jídle selhává, což může přispět k jejich přejídání.10 Obézní jedinci mají často zvětšené adipocyty se sníženou pufrační kapacitou pro ukládání tuku. Dysfunkce tukové tkáně (zejména břišního tuku) hraje důležitou roli ve vývoji inzulínové rezistence. Adipocyty modulují příliv tuků v potravě a vylučují různé hormony (tj. Leptin). Leptin signalizuje mozku hladinu tělesného tuku a indukuje úbytek hmotnosti potlačením příjmu potravy a stimulací metabolismu.11 Podílí se také na neuroendokrinní reakci na hladovění, energetické výdaje a reprodukci (iniciace lidské puberty).12 Běžné formy obezity u lidí jsou spojeny se selháním vysokých hladin leptinu, které potlačují krmení a zprostředkovávají ztrátu hmotnosti, která je definována jako rezistence na leptin.11,13 Rezistence na leptin v hypotalamu vyvolává hladovění a podporuje příjem potravy. Inzulín sdílí společnou centrální signalizační cestu s leptinem, který reguluje energetickou homeostázu prostřednictvím hypotalamu. Hladiny inzulínu odrážejí krátkodobé změny v příjmu energie, zatímco hladiny leptinu odrážejí energetickou rovnováhu v delším časovém období.14 Inzulín také působí jako endogenní antagonista leptinu. Potlačení inzulínu zlepšuje odolnost vůči leptinu. Chronicky vzestup inzulínu (tj. Inzulínová rezistence) brání přenosu leptinového signálu a šíří obezitu.
Systém mesencephalic dopamine (DA) reguluje příjemné a motivující reakce na příjem potravy a podněty,15,16 který ovlivňuje a mění behaviorální složky energetické homeostázy. Mesencefální systém DA může reagovat na potravní podněty i v přítomnosti postprandiálních faktorů sytosti.17 Když k tomu dojde, může být regulace stravovacího chování přepnuta z homeostatického stavu do hédonického kortikolimbického stavu. Kromě toho další mechanismy modulují stravovací chování, jako je stres, který zvyšuje spotřebu potravin s vysokou energetickou hustotou,18 také přispívá k obezitě.19 Tento článek pojednává o roli, kterou mohou DA cesty hrát v obezitě.
NEUROBIOLOGIE POTRAVINÁŘSTVÍ
Studie chování ukazují podobnosti mezi určitými vzory přejídání a jinými nadměrnými chováními, jako je pití příliš velkého množství alkoholu a nutkavé hazardní hry. Tato chování aktivují mozkové obvody, které zahrnují odměnu, motivaci, rozhodování, učení a paměť. Některé ingredience v chutném jídle (tj. Cukr, kukuřičný olej) mohou být předmětem kompulzivní konzumace, kterou nazýváme zneužíváním a mohou vést k přirozené formě ztráty kontroly nad jejich příjmem, která je podobná tomu, co je pozorováno se závislostí.20,21 Požití cukru ve skutečnosti indukuje uvolňování opioidů a DA do mozku, což jsou neurotransmitery tradičně spojené s prospěšnými účinky zneužívání drog. Za určitých podmínek (tj. Občasný, nadměrný příjem cukru) mohou krysy vykazovat behaviorální a neurochemické změny, které se podobají změnám pozorovaným na zvířecích modelech drogové závislosti.22 Z evolučního hlediska by zvířata měla prospěch z nervového mechanismu (obvodů), který podporuje schopnost zvířete vykonávat přirozené odměny (jídlo, voda, sex). Tyto obvody však někdy nefungují, což vede k různým typům poruch.
Endogenní opioidy jsou exprimovány v limbickém systému a přispívají ke zpracování zesilujících signálů a chutné potraviny zvyšují expresi endogenního opioidního genu.23 Injekce mu-opioidních agonistů do jádra dále posiluje příjem chutných potravin.24 Na druhé straně opioidní antagonisté snižují příjemnost jídla bez ovlivnění hladu.25 Je pravděpodobné, že opioidní systém je spojen s chutí a příjemnými odpověďmi na jídlo, které by mohlo zvýšit příjem vysoce chutných potravin, jako jsou potraviny konzumované ve stravě s vysokým obsahem tuku a cukru.26
DA je neurotransmiter, o kterém je známo, že hraje hlavní roli v motivaci, která je spojena s odměnou a predikcí odměny. Mezokortikoidický DA systém se promítá z ventrální tegmentální oblasti do nucleus accumbens (NAc), se vstupy z různých složek limbického systému včetně amygdaly, hippocampu, hypotalamu, striata, orbitofrontální kůry (OFC) a prefrontální kůry. Ukázalo se, že NAc DA zprostředkovává zesilující účinky přirozených odměn (tj. Sacharózy).27 Dráhy DA zvyšují povzbuzení jídla a jsou také spojovány s posilujícími reakcemi na zneužívání drog (tj. Alkohol, metamfetamin, kokain, hrdinka).28 Další neurotransmitery (např. Acetylcholin, GABA a glutamin), které modulují DA cesty, jsou také zapojeny do stravovacích návyků.29
BRAINOVÝ DA SYSTÉM A POTRAVINÁŘSTVÍ
DA reguluje příjem potravy prostřednictvím mezolimbických obvodů zjevně modulací motivačních procesů.30 Existují projekce od NAc do hypotalamu, které přímo regulují krmení.31 Zapojeny jsou i další projekty předního mozku DA. DAnergické cesty jsou rozhodující pro přežití, protože pomáhají ovlivňovat základní pohon pro stravování. Systémy mozku DA jsou nezbytné pro hledání pobídek, což je zřetelná součást motivace a posílení.32 Je to jeden z přirozených posilovacích mechanismů, které motivují zvíře k provádění a hledání daného chování. Mezolimbický systém DA zprostředkovává stimulační mechanismy učení a posilování spojené s pozitivní odměnou, jako je chutné jídlo u hladového zvířete.32
DAergická neurotransmise je zprostředkována různými podtypy receptorů 5, které jsou klasifikovány do hlavních tříd receptorů 2 označovaných jako D1 (D1 a D5) a podobných D2 (D2, D3 a D4). Umístění a funkce těchto podtypů receptorů jsou uvedeny v Tabulka 1. V případě samopodávání léčiv se ukázalo, že aktivace receptorů podobných D2 zprostředkovává pobídku k dalšímu posílení kokainu u zvířat. Naproti tomu receptory podobné D1 zprostředkovávají redukci pohonu k dalšímu posílení kokainu.33 Oba receptory typu D1 a D2 působí při regulaci chování při podávání potravy synergicky. Přesné zapojení podtypů DA receptorů do zprostředkování stravovacího chování však stále není jasné. Receptory typu DA D1 hrají roli v motivaci k práci na učení souvisejícím s odměnami a převodu nové odměny na akci.34,35 Žádné lidské zobrazovací studie dosud neposoudily zapojení receptorů D1 do chování při jídle. Studie na zvířatech ukázaly, že infuze antagonistů receptoru DA D1 v skořápce NAc narušila asociativní chuťové učení (tj. Chuť) a oslabila prospěšné účinky chutného jídla.36 Selektivní agonista receptoru D1 může zvýšit preferenci vysoce hmatné potravy před pravidelnou výživou.37 Role DA D5 receptorů na stravovací chování není stanovena kvůli nedostatku selektivního ligandu, který může rozlišovat mezi D1 a D5 receptory.
Receptory D2 byly ve studiích na zvířatech a na lidech spojeny s krmením a návykovým chováním. Receptory D2 hrají roli při hledání odměn, předpovědi, očekávání a motivaci.30 Hledání potravy je zahájeno hladem; aktivaci a motivaci zvířat však aktivují a předpovídají potraviny. Mnoho studií na zvířatech bylo hodnoceno pomocí smíšených antagonistů nebo agonistů receptoru D2 / D3.38 Antagonisté receptoru D2 blokují chování při hledání potravy, které závisí na asociaci historie (posílení) mezi narážkami a odměnou, kterou předpovídají, a na chutných potravinách, které mají rádi.39 Když jídlo již nepouští a neuspokojuje zvíře, lze agonisty D2u použít k obnovení zhasnutého chování při odměňování.40 Lidské zobrazovací studie chování při stravování používají hlavně studie pozitronové emisní tomografie (PET) s [11C] racloprid, reverzibilní radioligand receptoru DA D2 / D3, který se váže na receptory D2 a D3 s podobnou afinitou. Studie lidského PET s [11C] racloprid, který měřil uvolňování DA ve striatu po konzumaci oblíbeného jídla, ukázal, že množství uvolňování DA bylo v korelaci s hodnocením příjemnosti jídla.41 Potravinová deprivace potencuje prospěšné účinky jídla.42 Během půstu není role DA selektivní pro potraviny, ale spíše signalizuje význam pro řadu potenciálních biologických výhod a narážek, které předpovídají odměny.43 Chronická deprivace potravin také potencuje prospěšné účinky většiny návykových látek.44 Striatum, OFC a amygdala, což jsou mozkové oblasti, které dostávají DA projekce, se aktivují během očekávání potravy.45 Ve skutečnosti, pomocí PET a [11C] racloprid k vyhodnocení změn extracelulárního DA ve striatu v reakci na potravinové podněty (prezentace chutného jídla) u jedinců bez potravy, jsme prokázali významné zvýšení extracelulárního DA v dorzálním striatu, ale nikoli ve ventrálním striatu (kde NAc je umístěn).46 Zvýšení DA významně korelovalo se zvýšením sebevědomí hladu a touhy po jídle. Tyto výsledky poskytly důkaz o kondicionované reakci v dorzálním striatu. Zapojení DA do dorzálního striata se jeví jako klíčové pro umožnění motivace potřebné ke konzumaci jídla, které je nezbytné pro přežití.47,48 To se liší od aktivace v NAc, což může souviset více s motivací spojenou s chutností jídla.30,49
Předpokládalo se, že receptory D3 mohou být zapojeny do drogové závislosti a závislosti.50 Nedávno bylo vyvinuto několik selektivních antagonistů D3 receptoru. Tito antagonisté mají vyšší selektivitu pro D3 receptor ve srovnání s jinými DA receptory.50 Podávání selektivního antagonisty receptoru D3 bránilo recesi vyvolané nikotinem k chování při hledání nikotinu.51 Zmírnilo také chování při hledání sacharózy vyvolané opětovným zavedením tága u hlodavců.52 Ukázali jsme také, že antagonisté receptoru D3 snižují příjem potravy u potkanů.53 Bylo vyvinuto několik selektivních radioligandů D3 receptoru PET54-56 ale žádný z našich znalostí nebyl použit ke zkoumání stravovacích návyků a obezity u lidí. Receptory D4 jsou převážně umístěny v kortikálních oblastech v pyramidálních i GABAergických buňkách,57 ve striatálních neuronech a v hypotalamu.58 Předpokládá se, že působí jako inhibiční postsynaptický receptor kontrolující neurony frontální kůry a striata.59 Tyto receptory mohou hrát roli ovlivňující sytost.60
DOPAMINE A SENZORNÍ ZKUŠENOST POTRAVIN
Senzorické zpracování potravin a potravinových podnětů hraje důležitou roli v motivaci k jídlu a je zvláště důležité při výběru pestré stravy. Senzorické vstupy chuti, vidění, čichu, teploty a textury jsou nejprve zaslány do primárních senzorických kortexů (tj. Do ostrovů, primárního vizuálního kortexu, pyriformu, primárního somatosenzorického kortexu) a poté do OFC a amygdaly.61 Hedonická hodnota odměny jídla je úzce spjata se smyslovým vnímáním jídla. Bude diskutován vztah DA v těchto oblastech mozku během smyslového vnímání potravy.
Vnitřní kůra je zapojena do intercepčního smyslu pro tělo a do emocionálního vědomí.62 Naše zobrazovací studie, ve které jsme použili prodloužení balónu k napodobení žaludeční distenze, ke které dochází během normálního příjmu potravy, ukázala aktivaci zadní insula, což implikuje její roli ve vědomí stavu těla.63 Ve skutečnosti u kuřáků poškození izolace narušuje jejich fyziologické nutkání kouřit.64 Insula je primární chuťová oblast, která se podílí na mnoha aspektech stravovacího chování, jako je chuť. DA hraje důležitou roli při ochutnávkách chutných potravin, které jsou zprostředkovány přes ostrov.65 Studie na zvířatech ukázaly, že ochutnávka sacharózy zvyšuje uvolňování DA v NAc.66 Léze ve ventrální tegmentální oblasti snížily spotřebu výhodného roztoku sacharózy.67 Studie zobrazování na lidech ukázaly, že ochutnávky chutných potravin aktivovaly oblasti izolátů a midbrainů.68,69 Lidský mozek však může nevědomky rozlišovat kalorický obsah sladkého roztoku. Například když ženy s normální hmotností chutnaly sladidlo s kaloriemi (sacharóza), aktivovaly se jak oblasti ostrovů, tak ostrovů DAnergic, zatímco zatímco ochutnaly sladidla bez kalorií (sukralóza), aktivovaly pouze ostrovky.69 Obézní jedinci mají při izolaci tekutého jídla, které se skládá z cukru a tuku, větší aktivaci v insulinu než normální kontroly.68 Naproti tomu subjekty, které se zotavily z anorexie nervosy, vykazují při ochutnávání sacharózy menší aktivaci v insulach a žádné spojení pocitu příjemnosti s ostrovní aktivací, jak je pozorováno u normálních kontrol.70 Je pravděpodobné, že dysregulace insulátu v reakci na chuť by mohla být zapojena do narušení regulace chuti k jídlu.
Existuje omezená literatura, která se zabývá úlohou primární somatosenzorické kůry v příjmu potravy a obezitě. Aktivace somatosenzorické kůry byla zaznamenána ve zobrazovací studii žen s normální hmotností při prohlížení obrázků nízkokalorických potravin.71 Pomocí PET a [18F] fluor-deoxyglukóza (FDG) k měření regionálního metabolismu glukózy v mozku (marker mozkové funkce) jsme ukázali, že morbidně obézní jedinci měli vyšší než normální výchozí metabolismus v somatosenzorické kůře (Obr. 2).72 Existují důkazy, že somatosenzorická kůra ovlivňuje aktivitu DA v mozku73,74 včetně regulace amfetaminem indukovaného striatálního uvolňování DA.75 DA také moduluje somatosenzorickou kůru v lidském mozku.76 Kromě toho jsme nedávno prokázali souvislost mezi dostupností striatálních D2 receptorů a metabolismem glukózy v somatosenzorické kůře obézních subjektů.77 Protože stimulace DA signalizuje výraznost a usnadňuje kondicionování,78 DA modulace somatosenzorické kůry na potravinové podněty může zvýšit jejich význam, což pravděpodobně bude hrát roli při vytváření podmíněných asociací mezi jídlem a potravinovými environmentálními podněty.
OFC, který je částečně regulován DA aktivitou, je klíčovou oblastí mozku pro řízení chování a přiřazování výběžků včetně hodnoty jídla.79,80 Jako takový určuje příjemnost a chutnost jídla jako funkci jeho kontextu. Při použití PET a FDG u jedinců s normální hmotností jsme prokázali, že expozice potravním podnětům (stejné paradigma, jako u kterého jsme sledovali, že narůstá DA v dorzálním striatu), zvyšuje metabolismus v OFC a že tato zvýšení jsou spojena s vnímáním hladu a touha po jídle.81 Zvýšená aktivace OFC stimulací potravin pravděpodobně odráží následné DAergické účinky a pravděpodobně se bude podílet na zapojení DA do snahy o spotřebu potravin. OFC se podílí na učení a stimulaci asociací a kondicionování.82,83 Podílí se také na kondicionovaných podnětech vyvolaných krmením.84 Jeho aktivace sekundární k stimulaci DA vyvolané potravinami by tedy mohla vést k intenzivní motivaci ke konzumaci jídla. Dysfunkce OFC je spojena s nutkavým chováním včetně přejídání.85 To je důležité, protože podmíněné reakce vyvolané jídlem pravděpodobně přispívají k přejídání bez ohledu na hladové signály.86
Amygdala je další oblast mozku zapojená do stravovacího chování. Konkrétněji existují důkazy o tom, že se jedná o učení a rozpoznávání biologického významu objektů během nákupu potravin.87 Extrakulární hladiny DA v amygdale byly zvýšeny v předklinické studii příjmu potravy po krátkém období půstu.88 Studie funkčního neuroimagingu využívající PET a funkční zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) prokázaly aktivaci amygdaly stimulacemi, chutěmi a pachy souvisejícími s jídlem.89-91 Amygdala je také zapojena do emocionální složky příjmu potravy. Aktivace amygdaly vyvolaná stresem může být tlumena požitím energeticky hustého jídla.18 Amygdala přijímá rušivé signály z viscerálních orgánů. Ve studii, ve které jsme pomocí fMRI hodnotili odpověď na aktivaci mozku na žaludeční distenzi, jsme prokázali souvislost mezi aktivací v amygdale a subjektivními pocity plnosti.63 Zjistili jsme také, že subjekty s vyšším indexem tělesné hmotnosti (BMI) měly během amygdaly během žaludeční distenze menší aktivaci. Je pravděpodobné, že vnímání zprostředkované amygdalou by mohlo ovlivnit obsah a objemy jídla spotřebovaného v daném jídle.
INTERAKCE MEZI PERIPHERÁLNÍMI METABOLICKÝMI SIGNÁLY A SYSTÉMEM BRAIN DA
Mnoho periferních metabolických signálů přímo nebo nepřímo interaguje s DA cestami. Vysoce chutná jídla mohou potlačit vnitřní homeostatické mechanismy působením na mozkové DA cesty a vést k přejídání a obezitě.17 Jednoduché sacharidy, jako je cukr, jsou hlavním zdrojem výživy a přispívají k přibližně jedné čtvrtině celkového příjmu energie. Studie na zvířatech prokázaly, že glukóza moduluje DA neuronální aktivitu ve ventrální tegmentální oblasti a substantia nigra přímo. DA neurony midbrainu také interagují s inzulínem, leptinem a ghrelinem.11,92,93 Ghrelin aktivuje DA neurony; zatímco leptin a inzulín je inhibují (Obr. 1B). Potravinové omezení zvyšuje cirkulující ghrelin uvolňovaný ze žaludku a aktivuje mesolimbický systém zvyšující uvolňování DA v NAc.93 Studie fMRI ukázala, že infuze ghrelinu zdravým subjektům zvýšila aktivaci na potravinové podněty v mozkových oblastech zapojených do hedonických a motivačních reakcí.94 Inzulín stimuluje metabolismus glukózy přímo, funguje jako neurotransmiter nebo nepřímo stimuluje absorpci neuronální glukózy. Existují důkazy, že mozkový inzulín hraje roli při stravování, smyslovém zpracování a kognitivních funkcích.95-97 Laboratorní zvířata s narušením mozkových inzulínových receptorů vykazují zvýšené krmení.98 Nedávná lidská studie s použitím PET-FDG ukázala, že mozková inzulínová rezistence koexistuje u subjektů s periferní inzulínovou rezistencí, zejména ve striatu a insulích (oblasti, které se vztahují k chuti k jídlu a odměnám).99 Inzulinová rezistence v těchto oblastech mozku u subjektů s inzulínovou rezistencí může vyžadovat mnohem vyšší hladiny inzulínu, aby se objevila odměna a interoceptivní pocity jídla. Leptin také hraje roli při regulaci stravovacího chování zčásti prostřednictvím regulace DA cesty (ale také kanabinoidního systému). Studie fMRI ukázala, že leptin by mohl snížit odměnu za jídlo a posílit reakci na signály sytosti generované během konzumace potravy modulací neuronální aktivity ve striatu u lidských jedinců s nedostatkem leptinu.100 Inzulín a leptin tedy mohou působit doplňkově k úpravě DA cesty a ke změně stravovacích návyků. Rezistence na leptin a inzulin v DA drahách mozku činí příjem potravy silnější odměnou a podporuje chutný příjem potravy.101
BRAIN DA a obezita
Účast DA na přejídání a obezitě byla také hlášena u hlodavčích modelů obezity.102-105 Léčba DA agonisty u obézních hlodavců vyvolala úbytek hmotnosti, pravděpodobně prostřednictvím aktivací receptorů typu DA D2 a DA D1.106 Lidé, kteří jsou dlouhodobě léčeni antipsychotiky (antagonisty D2R), jsou vystaveni většímu riziku nárůstu tělesné hmotnosti a obezity, což je částečně zprostředkováno blokádou D2R.30 Podávání DA agonistů obézním myším normalizuje jejich hyperfágii.105 Naše PET studie s [11C] racloprid dokumentoval snížení dostupnosti striatálních receptorů D2 / D3 u obézních subjektů.107 BMI obézních jedinců byla mezi 42 a 60 (tělesná hmotnost: 274 – 416 lb) a jejich tělesná hmotnost zůstala před studií stabilní. Skenování bylo provedeno poté, co se subjekty postili po dobu 17 – 19 hodin a za klidových podmínek (bez stimulace, otevřených očí, minimální expozice hluku). U obézních subjektů, ale ne u kontrol, byla dostupnost receptorů D2 / D3 nepřímo úměrná BMI (Obr. 3). Aby bylo možné posoudit, zda nízké receptory D2 / D3 v obezitě odrážejí důsledky nadměrné konzumace potravy oproti zranitelnosti, která předcházela obezitě, hodnotili jsme vliv příjmu potravy na receptor D2 / D3 u potkanů Zucker (model hlodavců s deficitem geneticky leptinů) obezita) pomocí autoradiografie.108 Zvířata měla volný odhad potravy po dobu 3 měsíců a hladiny receptorů D2 / D3 byly hodnoceny ve věku 4 měsíců. Výsledky ukázaly, že krysy Zucker obézní (fa / fa) měly nižší hladiny receptorů D2 / D3 než libové krysy (Fa / Fa nebo Fa / fa) a že potravní omezení zvýšilo receptory D2 / D3 jak u štíhlých, tak u obézních krys, což naznačuje, že nízká D2 / D3 částečně odráží důsledky nadměrné konzumace potravin. Podobně jako u lidské studie jsme také našli inverzní korelaci hladin receptoru D2 / D3 a tělesné hmotnosti u těchto obézních potkanů. Byl také zkoumán vztah mezi hladinami BMI a mozkových DA transportérů (DAT). Studie na hlodavcích prokázaly významné snížení hustoty DAT ve striatu obézních myší.104,109 U lidí poslední studie používající tomografii s jedním fotonem a [99mTc] TRODAT-1 ke studiu 50 Asiatů (BMI: 18.7 – 30.6) v klidovém stavu ukázalo, že BMI byl nepřímo spojen s dostupnost striatálních DAT.110 Tyto studie naznačují zapojení podimulovaného systému DA k nadměrnému přírůstku hmotnosti. Protože dráhy DA byly zapojeny do odměny (predikce odměny) a motivace, tyto studie naznačují, že nedostatek cest DA může vést k patologickému stravování jako prostředku kompenzace podhodnoceného systému odměňování.
INHIBITÁRNÍ KONTROLA A OBEZITA
Kromě odpovědí na hedonické odměny hraje DA také důležitou roli v inhibiční kontrole. Narušení inhibiční kontroly může přispět k poruchám chování, jako je závislost. Existuje několik genů souvisejících s přenosem DA, které hrají důležitou roli v odměňování léčiv a v inhibiční kontrole.111 Například polymorfismy v genu D2 receptoru u zdravých jedinců jsou spojeny s behaviorálními opatřeními inhibiční kontroly. Jedinci s genovou variantou, která je spojena s nižší expresí receptoru D2, měli nižší inhibiční kontrolu než jedinci s genovou variantou spojenou s vyšší expresí receptoru D2.112 Tyto behaviorální reakce jsou spojeny s rozdíly v aktivaci cingulate gyrus a dorsolaterální prefrontální kůry, což jsou mozkové oblasti, které se podílejí na různých složkách inhibiční kontroly.113 Prefrontální oblasti se také podílejí na inhibici tendencí k nevhodným behaviorálním reakcím.114 Významná souvislost mezi dostupností D2R a metabolismem v prefrontálních regionech je pozorována v našich studiích u subjektů závislých na drogách (kokainu, metamfetaminu a alkoholu).115-117 Zjistili jsme, že snížení dostupnosti D2R u těchto jedinců bylo spojeno se sníženým metabolismem v prefrontálních kortikálních oblastech,118 které se podílejí na regulaci impulzního řízení, samokontroly a cílených chování.119,120 Podobné pozorování bylo zaznamenáno u jedinců s vysokým rodinným rizikem alkoholismu.121 Tato chování by mohla ovlivnit schopnost jednotlivce samoregulovat své stravovací chování. Předchozí práce s PET pomocí [11C] racloprid, [11C] d-threo-methylfenidát (k měření dostupnosti DAT) a FDG k vyhodnocení souvislosti mezi aktivitou DA a mozkovým metabolismem u morbidně obézních subjektů (BMI> 40 kg / m2)77 zjistili, že receptory D2 / D3, ale nikoli DAT, byly spojeny s metabolismem glukózy v dorsolaterálním prefrontálním, orbitofrontálním a cingulačním kortexu. Tato zjištění naznačují, že dysregulace oblastí, které jsou zapojeny do inhibiční kontroly u obézních jedinců, zprostředkovaná receptorem D2 / D3, může podtrhnout jejich neschopnost kontrolovat příjem potravy, a to i přes vědomé pokusy tak učinit. To nás vedlo k úvaze o možnosti, že nízká modulace rizika DFENUMX / D2 receptoru pro přejídání u obézních subjektů by mohla být také řízena regulací prefrontální kůry.
PAMĚŤ A OBEZITA
Náchylnost k přibírání na váze je částečně způsobena variabilitou jednotlivých reakcí na spouštěcí faktory prostředí, jako je kalorický obsah potravin. Intenzivní touha jíst konkrétní jídlo nebo touha po jídle je důležitým faktorem ovlivňujícím chuť k jídlu. Toužení po jídle je naučená chuť k energii prostřednictvím posilujících účinků konzumace určité potraviny, když je hlad.79 Jedná se o běžnou událost, která je často uváděna ve všech věkových skupinách. Nicméně chuť na jídlo může být také vyvolána narážkami na jídlo a smyslovou stimulací bez ohledu na stav sytosti, což naznačuje, že kondicionování je nezávislé na metabolické potřebě potravy.122 Funkční studie zobrazování mozku ukázaly, že touha jíst konkrétní jídlo byla spojena s aktivací hippocampu, což pravděpodobně odráží jeho zapojení, ukládání a získávání vzpomínek na požadované jídlo.123,124 Hippocampus se spojuje s oblastmi mozku zapojenými do signálů sytosti a hladu, včetně hypotalamu a insula. V našich studiích využívajících stimulaci žaludku a žaludeční distenzi jsme prokázali aktivaci hippocampu pravděpodobně ze stimulace downstream vagus nervu a solitérního jádra.63,125 V těchto studiích jsme prokázali, že aktivace hippocampu byla spojena s pocitem plnosti. Tato zjištění naznačují funkční spojení mezi hippocampem a periferními orgány, jako je žaludek při regulaci příjmu potravy. Hippocampus také moduluje významnost podnětů prostřednictvím regulace uvolňování DA v NAc126 a podílí se na motivační motivaci.127 Rovněž reguluje aktivitu v prefrontálních oblastech zapojených do inhibiční kontroly.128 Zobrazovací studie ukázala, že ochutnávka tekutého jídla měla za následek sníženou aktivitu u zadního hippocampu u obézních a dříve obézních, ale nikoli u štíhlých jedinců. Přetrvávání abnormální neuronální odpovědi v hipokampu u dříve obézních bylo spojeno s jejich náchylností k relapsům. Tato zjištění implikují hippocampus v neurobiologii obezity.129 O obézních subjektech se říká, že touží po energeticky hustých potravinách, díky nimž jsou náchylní k přibírání na váze.130
DŮSLEDKY ZPRACOVÁNÍ
Protože vývoj obezity zahrnuje více mozkových obvodů (tj. Odměnu, motivaci, učení, paměť, inhibiční kontrolu),15 prevence a léčba obezity by měla být komplexní a měla by využívat multimodální přístup. Úpravy životního stylu (tj. Vzdělávání týkající se výživy, aerobního cvičení, účinného snižování stresu) by měly být zahájeny v raném dětství a v ideálním případě by měly být během těhotenství zahájeny preventivní intervence. Bylo zaznamenáno, že chronicky snížený příjem potravy má zdravotní přínosy, které zahrnují modulaci mozkového DA systému. Naše nedávná studie u potkanů Zucker, kteří byli chronicky omezeni na potraviny po dobu 3 měsíců, měla vyšší hladiny receptorů D2 / D3 než potkani s neomezeným přístupem k potravě. Chronické potravní omezení může také zmírnit věkem indukovanou ztrátu receptoru D2 / D3.108 Tato zjištění jsou v souladu s předklinickými studiemi, které uvádějí, že chronické potravní omezení ovlivňuje chování, motoriku, odměnu a zpomaluje proces stárnutí.43,131,132 Úpravy stravy, které snižují příjem energie, zůstávají ústředním bodem jakékoli strategie hubnutí. Studie, která porovnávala účinnost populárních dietních programů na trhu, zjistila trend používání nízko sacharidů, nízkých nasycených tuků, středně nenasycených tuků a vysokých bílkovin jako účinné dietní strategie.133,134 Nicméně, mnoho lidí zhubnout zpočátku, ale začít přibírat na váze po období hubnutí.135 Potravinářský průmysl by měl být motivován k vývoji nízkokalorických potravin, které jsou atraktivnější, chutnější a cenově dostupné, aby lidé mohli dlouhodobě dodržovat dietní programy.136 Dietní strategie, které kladou důraz na sociální podporu a rodinné poradenství, jsou také důležité pro úspěšný program udržování hmotnosti.137
Ukázalo se, že zvýšená fyzická aktivita i při minimálním nárazu vede k měřitelnému zlepšení kondice. Cvičení generuje řadu metabolických, hormonálních a neuronálních signálů, které se dostávají do mozku. Vysoká úroveň kondice je spojena se snížením všech příčin úmrtnosti u normální hmotnosti iu obézních jedinců. Cvičení na běžícím pásu významně zvyšuje uvolňování DA ve striatu potkana.138 Laboratorní zvířata podstoupila vytrvalostní trénink (běžecký pás, 1 hodina denně, 5 dny týdně po 12 týdny) zvyšují metabolismus DA a hladiny DA D2 ve striatu.139 Zvířata dobrovolně cvičená v klecích za použití pojezdového kola po dobu 10 vykazovala zvýšenou neurogenezi v hippocampu.140 Účinky fyzického cvičení na funkci lidského mozku byly hlášeny ve studii mozkové MRI, která srovnávala objem mozku ve skupině zdravých, ale sedavých starších jedinců (ve věku 60 – 79) po 6 měsících aerobního cvičení.141 Zásah zlepšil jejich kardiorespirační zdatnost. Také to zvýšilo jejich objem mozku v oblastech šedé i bílé hmoty. Účastníci s větší denní aerobní kondiční aktivitou měli větší objemy v prefrontálních kortikách, které obvykle vykazují podstatné zhoršení související s věkem. Tyto změny nebyly pozorovány u kontrolních subjektů, které se účastnily neaerobního cvičení (tj. Strečink, tónování). Je pravděpodobné, že aerobní fitness aktivita prospívá DA funkci a poznání. Studie u starších jedinců skutečně dokumentují, že fyzická aktivita zlepšila kognitivní funkce.142-145 Fitness trénink má selektivní účinky na kognitivní funkce, které jsou největší na procesech výkonné kontroly (tj. Plánování, pracovní paměť, inhibiční kontrola), které obvykle s věkem klesají.146 Mnoho obézních jedinců, kteří úspěšně udržují dlouhodobé hubnutí, se aktivně účastní fyzické aktivity.147 Jejich úspěšnost může být částečně způsobena tím, že cvičení zabraňuje snížení metabolické rychlosti, která obvykle doprovází chronický úbytek hmotnosti.148 Dobře navržený aerobní cvičební program může modulovat motivaci, snížit psychologický stres a zlepšit kognitivní funkce, což může jednotlivci pomoci udržet si kontrolu nad váhou.149
Kromě změn životního stylu se vyvíjejí lékové terapie, které pomáhají při hubnutí v kombinaci s řízením životního stylu, aby se zlepšilo udržování hubnutí a omezovaly zdravotní důsledky spojené s obezitou. Existuje řada cílů pro protidrogové terapie. Bylo popsáno, že mnoho malých molekul a peptidů, které cílí na hypotalamus, zvyšuje nasycení, snižuje příjem potravy a vyrovnává energetickou homeostázu u hlodavců.150,151 Některé z těchto molekul však při testování na klinických zkouškách neprokázaly smysluplný úbytek hmotnosti.152 Peptid YY3-36 (PYY), fyziologický signál z nasycenosti ze střeva ukázal slibné výsledky ve zvýšení sytosti a snížení příjmu potravy u lidí.153 Zobrazovací studie ukázala, že infuze PYY moduluje nervovou aktivitu v kortikoidálních, kognitivních a homeostatických mozkových oblastech.17 V této studii byli účastníci půstu infulováni PYY nebo fyziologickým roztokem během 90 minut skenování fMRI. Změny signálu fMRI v hypotalamu a OFC extrahované z údajů časových řad byly porovnány s následným kalorickým příjmem pro každý subjekt v PYY a solných dnech. V den fyziologického roztoku byly subjekty nalačno a měly nižší plazmatické hladiny PYY, změna v hypotalamu korelovala s následným kalorickým příjmem. Naproti tomu v den PYY, kdy vysoké plazmatické hladiny PYY napodobovaly stav krmení, předpovídaly změny v OFC kalorický příjem nezávisle na senzorických zážitcích souvisejících s jídlem; zatímco hypothalamické změny signálu ne. Regulace stravovacích návyků by tedy mohla být snadno přepnuta z homeostatického stavu do hedonického kortikolimbického stavu. Proto by strategie pro léčbu obezity měla zahrnovat látky, které modulují hédonický stav příjmu potravy. Ve skutečnosti bylo hlášeno, že několik léků s vlastnostmi inhibitoru zpětného vychytávání DA (tj. Bupropion), antagonisty opioidů (tj. Naltrexon) nebo kombinace jiných léků, které modulují aktivitu DA (tj. Zonisamid, topiramát), podporuje hubnutí obézních předmětů.154-156 Účinnost těchto léků na dlouhodobé udržování hmotnosti vyžaduje další vyhodnocení.
ZÁVĚR
Obezita odráží nerovnováhu mezi příjmem energie a výdajem, který je zprostředkován interakcí energetické homeostázy a chování hedonického příjmu potravy. DA hraje důležitou roli v obvodech (tj. Motivace, odměna, učení, kontrola inhibice), které regulují abnormální stravovací chování. Studie zobrazování mozku ukazují, že obézní jedinci mají výrazně nižší hladiny receptorů D2 / D3, což je činí méně citlivými na odměňování podnětů, což by je zase učinilo zranitelnějšími vůči příjmu potravy, což je prostředek k dočasnému vyrovnání tohoto nedostatku. Snížené hladiny receptorů D2 / D3 jsou také spojeny se sníženým metabolismem v mozkových oblastech, které se podílejí na inhibiční kontrole a zpracovatelnosti potravin. To může být základem neschopnosti kontrolovat příjem potravy u obézních jedinců a zároveň čelit motivačnímu zvýraznění, jako je vystavení vysoce chutnému jídlu. Výsledky těchto studií mají důsledky pro léčbu obezity, protože naznačují, že strategie zaměřené na zlepšení funkce DA mozku mohou být prospěšné při léčbě a prevenci obezity.
Poděkování
Autoři rovněž děkují vědeckým a technickým pracovníkům v Brookhavenově centru pro translační neuroimaging za podporu těchto výzkumných studií, jakož i jednotlivcům, kteří se dobrovolně do těchto studií přihlásili.
Částečně podporováno granty od amerického ministerstva energetiky OBER (DE-ACO2-76CH00016), Národního institutu pro zneužívání drog (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismus (RO1AA9481-11 a Y1AA3009) a Centrem všeobecného klinického výzkumu ve Fakultní nemocnici Stony Brook (NIH MO1RR 10710).
;