Intenzivní sladkost překoná odměnu kokainu (2007)

Komentáře: Krysy upřednostňovaly intenzivní sladkost cukru a sacharinu před kokainem. Tato preference pokračovala, i když se dávka kokainu zvýšila, a když krysy musely tvrději pracovat, aby dostaly sladkou odměnu. Odebrání spočívá v tom, že krysy upřednostňovaly přírodní zesilovač (cukr) před návykovou látkou. Internetové porno je superstimulační náhražkou přírodního posilovače (skutečný sex), poněkud jako sacharin je náhražkou cukru.


. 2007; 2 (8): e698.
Publikováno online 2007 Aug 1. dva: 10.1371 / journal.pone.0000698
PMCID: PMC1931610
PMID: 17668074

Abstrakt

Pozadí

Rafinované cukry (např. Sacharóza, fruktóza) chyběly ve stravě většiny lidí až do nedávné doby v lidské historii. Dnes je nadměrná konzumace stravy bohaté na cukry spolu s dalšími faktory přispívá k zvládnutí současné epidemie obezity. Nadměrná konzumace cukrových potravin nebo nápojů je zpočátku motivována potěšením ze sladké chuti a je často srovnávána s drogovou závislostí. Přestože existuje mnoho biologických shluků mezi oslazenými diety a léky zneužívání, je návykový potenciál bývalého ve vztahu k poslednímu z nich dosud neznámý.

Metodika / Hlavní zjištění

Zde uvádíme, že když bylo potkanům dovoleno volit se vzájemně - výhradně mezi vodou slazenou sacharinem - intenzivním kaloriem neobsahujícím kalorie - a intravenózním kokainem - vysoce návykovou a škodlivou látkou - velká většina zvířat (94%) preferovala sladkou chuť sacharinu. Preferování sacharinu nebylo možné připsat jeho nepřirozené schopnosti vyvolat sladkost bez kalorií, protože stejná preference byla také pozorována u sacharózy, přírodního cukru. Nakonec preference sacharidů nebyla překonatelná zvyšováním dávek kokainu a byla pozorována navzdory buď kokainové intoxikaci, senzibilizaci nebo eskalaci příjmu - ta byla charakteristickým znakem drogové závislosti.

Závěry

Naše nálezy jasně ukazují, že intenzivní sladkost může překonat odměnu kokainu, dokonce i u osob, které jsou citlivé na drogy a jsou jim přiznány. Myslíme si, že návykový potenciál intenzivní sladkosti vyplývá z vrozené přecitlivělosti na sladké ochucovadla. U většiny savců, včetně krys a lidí, se sladké receptory vyvíjely v původních prostředích s nízkou hladinou sacharidů, a proto nejsou přizpůsobeny vysokým koncentracím sladkých ochucovadel. Nadpřirozená stimulace těchto receptorů stravou bohatou na cukr, jako jsou ty, které jsou v současné době široce dostupné v moderních společnostech, by v mozku vyvolával nadpřirozený odměňující signál s potenciálem překonat mechanizmus sebeovládání a vést tak k závislosti.

Financování: Tato práce byla podpořena granty od Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Francouzské rady pro výzkum (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, National Research Agency (ANR) a Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).

Akademický redaktor: Bernhard Baune, James Cook University, Austrálie

Citace: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intenzivní sladkost převyšuje odměnu za kokain. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698

Vnímání sladké chuti je vrozená kapacita, která závisí na dvou receptorech podjednotek spojených s G-proteinem, T1R2 a T1R3, umístěných na jazyku [1], [2]. Stimulace těchto receptorů dietami bohatými na sladká chutná jídla, jako jsou například nápoje sladené cukrem (nealkoholické nápoje, koly, ovocné nápoje), vyvolává pocit, že většina lidí a jiných savců, včetně hlodavců, je intenzivně obohacující [3 ] - [6]. Jakmile je vyhrazena pro malou elitu, spotřeba vysoce oslazených diet je nyní v rozvinutých zemích velmi rozšířená a jinde stoupá [7], [8]. Ačkoli je obtížné odhadnout, sladké pocity vyvolané cukrem slazenými potravinami a nápoji jsou pravděpodobně jedním z nejvíce předčasných, častých a intenzivních smyslových potěšení moderních lidí [7], [9]. Současná snaha o sladké pocity však daleko převyšuje metabolické potřeby a předpokládá se, že spolu s několika dalšími faktory [10] - [13] přispívá k řízení současné epidemie obezity [7], [14].

Pasivní nadměrná konzumace diet sladěných cukrem byla často srovnávána s drogovou závislostí, i když tato paralelita byla až donedávna založena na neoficiálních důkazech než na pevných vědeckých základech. V poslední době narůstající důkazy z experimentálního výzkumu na zvířatech, zejména potkanech, odhalily hluboké společné rysy mezi nadměrnou spotřebou cukrů a drogovou závislostí [15] - [17]. Za prvé, jak sladké chutě [18], [19], tak drogy zneužívání [20], [21] stimulují dopaminovou signalizaci ve ventrálním striatu, mozkovou signalizační cestu kriticky zapojenou do zpracování a učení odměn [22], [23]. Za druhé, mezi cukry a drogami zneužívání byla pozorována jak zkřížená tolerance [24], [25], tak vzájemná závislost [26] - [28]. Například zvířata s dlouhou historií konzumace sacharózy se stanou tolerantní k analgetickým účinkům morfinu [25]. Kromě toho naloxon - antagonista opiátů - precipituje u potkanů ​​s nadměrnou spotřebou cukru některými behaviorálními a neurochemickými příznaky abstinenčního opioidu [28]. Toto druhé pozorování je důležité, protože ukazuje, že nadměrná konzumace nápojů slazených cukrem může vyvolat stav podobný závislosti. A konečně poslední neuroimaging [29], [30].

Celkově existuje mnoho behaviorálních a biologických společných vlastností mezi nápoji slazenými cukrem a zneužívanými drogami. Avšak návykový potenciál bývalého příbuzného vůči druhému je mnohem méně jasný. Předchozí výzkum ukázal, že současný přístup k vysoce slazené vodě (sacharin plus glukóza) může snížit nepodávání nízkých dávek kokainu u nezávislých potkanů ​​[31], [32], což naznačuje, že slazená voda může překonat odměnu za kokain - jeden z nejznámější a nejnebezpečnější látka v současnosti známá [33]. Zda tento účinek vyplývá ze skutečné preference intenzivní sladkosti nebo jiných faktorů (např. Použití suboptimální dávky kokainu a / nebo nedostatečné závislosti na kokainu), nebyl dosud stanoven. Současná série experimentů byla navržena tak, aby přímo řešila tuto otázku. Vyvinuli jsme diskrétní pokusné výběrové řízení pro měření hodnoty odměny intenzivní sladké chuti v porovnání s intravenózním kokainem. Tento postup byl nejprve testován na neomezených naivních krysách, aby se určilo, jak se zvířata bez předchozí zkušenosti s kokainem nebo intenzivní sladkostí naučí odlišně oceňovat oba typy odměn. Poté byl stejný postup aplikován na krysy po prodlouženém přístupu k samopodávání kokainu. Předchozí výzkum ukázal, že s prodlouženým přístupem ke kokainu se u většiny potkanů ​​vyvinou hlavní příznaky závislosti, včetně eskalace příjmu léčiva [34], ohrožení zpracování odměny v mozku [35] a obtížnosti zastavit vyhledávání léků i přes negativní důsledky [36].

výsledky

U krys bez předchozí zkušenosti s rafinovaným cukrem nebo umělým sladidlem bylo povoleno vybrat si 8 krát denně mezi dvěma vzájemně se vylučujícími pákami (obr. 1a): odpověď na jedné páce (páka C) byla odměněna behaviorálně účinnou dávkou kokainu (0.25 mg, iv) při reakci na druhé páce (páka S) byl odměněn přístup 20u k vodě slazené sacharinem (0.2%) (viz materiály a metody). Důležité je, že každý den před provedením své volby se krysám umožnilo alternativně vzorkovat každou páku 2 krát, aby se naučily své příslušné odměny (obr. 1a). Různé skupiny zvířat byly testovány za podmínek odměňování 3. Za podmínek S- / C + (N = 30) byla pouze odpověď na páce C odměněna (+) dodáním kokainu; odpověď na páku S nebyla odměněna (-). Za podmínek S + / C- (N = 9) byla odpověď na páku S odměněna přístupem k sacharinu; odpověď na páce C nebyla odměněna. Nakonec za podmínek S + / C + (N = 43) byly obě páky odměněny odpovídajícími odměnami. V podmínkách S- / C + nebo S + / C + bylo více potkanů ​​než ve stavu S + / C-, protože v těchto dřívějších podmínkách bylo provedeno více experimentů k posouzení determinantů volby mezi sacharinem a kokainem (dávka, zpoždění, intenzita, zvrácení) , kalorický vstup, žízeň).

V den 1 a za jakýchkoli podmínek odměny byly krysy lhostejné k oběma pákám, což ukazuje, že v našem prostředí neexistovala žádná předpojatost nebo preference. Jak se však očekávalo, s opakovaným testováním podmínky odměny významně ovlivnily vývoj volby páky [Podmínka × Den: F (28,1106 8.71) = 0.01, P <1] (obr. 9b). Za podmínek S- / C + krysy nevykazovaly žádné preference až do 11. dne, kdy se posunuly k preferenci páky C. Tato preference se stala statisticky spolehlivou 7. den. Podobně za podmínek S + / C- krysy rychle získaly preferenci páky S, který se stal statisticky spolehlivým v den 2. Překvapivější je, že za podmínek S + / C + si krysy okamžitě vyvinuly silnou a stabilní preferenci pro páku S, která se stala statisticky významnou v den 14,700. Tato preference byla nerozeznatelná od preferencí, které vykazovaly krysy v S + / C- podmínka [F (0.41 1) = 14.5, NS] (obr. 5.0b). Navíc po stabilizaci chování byla latence pro výběr páky S ve stavu S + / C + (3 ± 6.5 s, znamená ± SEM za poslední 2.4 stabilní dny) podobná latenci ve stavu S + / C- (50 ± 1 s) [t (XNUMX) <XNUMX], což ukazuje, že krysy bez váhání zvolily sacharin před kokainem, jako by páka C nebyla kokainem odměněna.

Silná preference pro sacharin za podmínek S + / C + nebyla způsobena neschopností naučit se hodnotu páky C. Ve skutečnosti od 7. dne krysy vzorkovaly páku C téměř maximálně, i když o něco méně než páka S, než jim bylo dovoleno rozhodnout (obr. 1c). Navzdory téměř maximálnímu odběru kokainu tedy krysy pod podmínkou S + / C + získaly přednost páky S stejně rychle jako krysy pod podmínkou S + / C-. Toto zjištění také ukazuje, že kokain neměl v současném výběru žádný pozitivní ani negativní vliv na přijetí a / nebo preference sacharinu. Nakonec po stabilizaci chování byla latence ke vzorkové páce C (48.5 ± 10.2 s, znamená ± SEM za poslední 3 stabilní dny) významně větší než latence ke vzorkové páce S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Tento rozdíl ukazuje, že zvířata se efektivně naučila, že každá páka je spojena s jiným výsledkem.

Je důležité si uvědomit, že preference pro sacharin nebyla přičitatelná žíznivému chování nebo chování pít sama o sobě, protože krysy preferovaly kokain před pouhou vodou (Obr.2). A konečně, preference pro sacharin nebyla způsobena jeho nepřirozenou schopností indukovat sladkost bez kalorií, protože stejná preference byla také pozorována s ekvipotentní koncentrací sacharózy (4%) (Obr.2).

Abychom mohli přímo posoudit behaviorální účinnost kokainu v postupu výběru samostatných pokusů, měřili jsme schopnost první injekce kokainu dne vyvolat lokomoci 1., 5. a 15. den. Jak se dalo očekávat, u potkanů, kteří získali preference u páky C za podmínek S- / C + kokain vyvolal rychlé zvýšení lokomoce, které vyvrcholilo 1 minutu po injekci a poté se postupně vrátilo na základní linii v intervalu 10 minut mezi pokusy (obr. 3a). Tento psychomotorický účinek se po opakované expozici kokainu ještě zvýšil [Den × Intervaly: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], což je dobře známý jev, který se nazývá senzibilizace chování.

Senzibilizace na kokain byla maximální již 5. den a zůstala stabilní až do konce experimentu, navzdory další expozici kokainu (obr. 3a). Důležité je, že senzitizace chování podobné velikosti byla také pozorována u potkanů, kteří získali silnou preferenci pro páku S za podmínek S + / C + [den × intervaly: F (40,1680 6.57) = 0.01, P <3] (obr. 16b ). Aby se otestoval specifický příspěvek spotřeby sacharinu k indukci senzibilizace ve stavu S + / C +, krysy původně testované za podmínek S + / C- byly testovány za podmínek S + / C + 20. den. Tyto krysy byly mnohem méně citlivé na kokain než krysy původně trénované za podmínek S + / C + [skupina × intervaly: F (1000, 1.66) = 0.05, P <3] (obr. XNUMXc). Toto pozorování jasně ukazuje, že spotřeba sacharinu sama o sobě má malý vliv na senzibilizaci za podmínek S + / C +, a tedy že jen velmi málo dávek kokainu spotřebovaných v podmínkách S + / C + (většinou během odběru vzorků) bylo samo o sobě dostatečných k vyvolání senzibilizované reakce. Krysy tedy upřednostňovaly sacharin před kokainem, přestože plně reagovaly a byly senzibilizovány na (a na) kokain.

Je možné, že i když je účinná při vyvolání lokomoce a senzibilizace, dávka kokainu byla přesto příliš nízká, aby překonala prospěšné účinky sacharinu. K řešení této otázky byla testována podskupina potkanů ​​(N = 11) trénovaných za podmínek S + / C + se zvyšujícími se iv dávkami kokainu (0.25 - 1.5 mg). Nejvyšší dávka byla v našich podmínkách téměř, ale nižší než konvulzivní dávka (tj. 3 mg). Jak se dalo očekávat, zvýšení dávky kokainu vyvolalo na dávce závislé zvýšení lokomoce, měřeno během 10 minut po první injekci kokainu první den každé substituce dávky [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Obr. 4a). Bez ohledu na dostupnou dávku však krysy nadále upřednostňovaly páku S před pákou C [F (2,20) = 0.07, NS] (obr. 4b). Krysy tedy upřednostňovaly sacharin navzdory téměř maximální úrovni stimulace kokainem. I když intravenózní způsob podání umožňuje rychlé a intenzivní účinky drog - což vysvětluje, proč si tuto cestu často užívají těžcí uživatelé drog - mezi stiskem páky a nástupem účinků kokainu stále existuje krátká, nestlačitelná prodleva. Toto zpoždění účinku bylo v této studii odhadnuto na 6.2 ± 0.2 s (viz Materiály a metody). Podobně neurochemické účinky kokainu vrcholí mezi 4 a 20 s po nástupu intravenózní injekce [37]. Naproti tomu zpoždění mezi odpovědí a nástupem pití sacharinu bylo menší než 2 s. Tento rozdíl ve zpoždění, i když je malý, by mohl vysvětlit preference sacharinu, jehož odměňující účinky jsou okamžitější než účinky kokainu. Aby se otestoval příspěvek tohoto faktoru, dodávka sacharinu byla systematicky zpožděna po výběru páky S (0–18 s) v podskupině potkanů ​​(N = 11), zatímco zpoždění dodávky kokainu zůstalo konstantní. Zvýšení zpoždění dodávky sacharinu vyvolalo mírný pokles ve výběru páky S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (obr. 4c). Toto zvýšení však nebylo dostatečné pro zvrácení preference pro páku S ve prospěch páky C. Krysy tedy upřednostňovaly sacharin, i když jeho zpoždění bylo stejné nebo vyšší než zpoždění účinků kokainu. Nakonec jsme v jiné podskupině potkanů ​​(N = 10) vyhodnotili účinky ceny odměny (tj. Počet stisknutí páky potřebných k získání odměny) na výběr. V některých případech může zvýšení ceny odměny vyvolat posun v preferencích [38]. Zvyšování ceny odměny ze 2 na 8 odpovědí / odměna se však nezvrátilo, ale místo toho se zvýšila preference pro páku S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (obr. 4d). Bez ohledu na cenu tedy krysy upřednostňovaly sacharin před kokainem.

Předchozí série experimentů zahrnovala původně drogově naivní jedince bez předchozího podávání kokainu. K určení, zda historie drog ovlivňuje výběr mezi sacharinem a kokainem, byla pod S + / C + po dobu 24 dnů následně testována podskupina potkanů ​​(N = 10), která získala stabilní preference pro páku C za podmínek S- / C +. Navzdory počáteční stabilní preferenci páky C krysy rychle zvrátily své preference ve prospěch páky S, když byly obě páky odměněny (obr. 5a). Podíl potkanů, kteří preferovali páku C (tj. Průměrný výběr páky C za poslední 3 dny> 60%) po zrušení preferencí, se významně nelišil od poměru zaznamenaného u krys původně neléčených drogami (8.3 oproti 2.3%, z <1.96 ). Kromě toho se preference pro sacharin vyvinula dokonce u potkanů ​​(N = 11) s dlouhou historií samopodávání kokainu (6 hodin denně, po dobu 3 týdnů). V této studii, navzdory 3 týdnům prodlouženého přístupu k podávání kokainu a velké eskalaci spotřeby kokainu [z 7.34 ± 2.50 na 26.04 ± 1.21 mg / den; F (16,160 15.98) = 0.01, P <5], krysy rychle získaly silnou a stabilní preferenci pro páku S před pákou C (obr. 10b). Podíl potkanů ​​s prodlouženým přístupem ke kokainu, kteří preferovali páku C po 0.0 dnech volby, se nelišil od poměru zaznamenaného u původně neléčených potkanů ​​(2.3 oproti 1.96%, z <5). Navzdory malému poklesu ve výběru páky S při nejvyšší dávce nebyla preference pro páku S u potkanů ​​předem vystavených prodlouženému podávání kokainu nepřekonatelná zvyšováním dávek kokainu (obr. 10b, příloha). Nakonec byla preference pro páku S tak silná, že se také objevila u potkanů ​​pod vlivem kokainu během volby (N = 3). V tomto experimentu měli krysy nepřetržitý přístup k samotné páce C během 20 hodin denně. Po získání stisknutí páky (> 1 odpovědí / relace) byly testovány modifikovaným postupem diskrétní volby, který spočíval v nepřetržitém přístupu k samotné páce C po dobu 8 hodiny, následované 5 zkouškami diskrétní volby za podmínek S + / C +. Ačkoli krysy reagovaly každý den na páce C, aby si samy podávaly kokain během hodiny před výběrem (obr. 5c), přesto rychle získaly silnou preferenci pro páku S (obr. 3d). Jak je ukázáno na 5 reprezentativních jedincích, došlo během volby k náhlému posunu chování v rámci relace z páky C na páku S (obr. XNUMXe).

Diskuse

Prakticky všechny krysy dávaly přednost sacharinu před intravenózním kokainem, vysoce návykovým lékem. Přednost pro sacharin nelze přičíst jeho nepřirozené schopnosti vyvolat sladkost bez následného kalorického vstupu, protože stejná preference byla také pozorována s ekvipotentní koncentrací sacharózy, přírodního cukru. Důležité je, že preference sladké chuti sacharinu nebyla překonatelná zvýšením dávek kokainu a byla pozorována navzdory buď kokainové intoxikaci, senzibilizaci nebo eskalaci příjmu - ta druhá byla charakteristickým znakem drogové závislosti [22], [34].

Navíc v několika případech se preference sacharinu objevila u potkanů, u kterých se původně vyvinula silná preference pro páku odměněnou kokainem.

Takové změny preferencí jasně ukazují, že v našem prostředí nejsou zvířata uvízlá ve svých počátečních preferencích a mohou je měnit podle nových možností odměňování. Konečně, preference pro sacharin byla zachována vzhledem ke zvyšující se ceně nebo ceně odměny, což naznačuje, že krysy nejen preferovaly sacharin před kokainem („líbily se“), ale byly také ochotnější pracovat pro něj než pro kokain („chtěly“) ). Celkově tato zjištění rozšiřují předchozí výzkum [31], [32] tím, že ukazují, že intenzivní pocit sladkosti překračuje maximální stimulaci kokainu, a to iu uživatelů senzibilizovaných na drogy a závislých na nich. Absolutní preference sladkosti chuti může vést k přeskupení v hierarchii potenciálně návykových podnětů, přičemž sladená strava (tj. Obsahující přírodní cukry nebo umělá sladidla) má přednost před kokainem a případně jinými zneužívanými drogami.

Ačkoli velmi výrazný, preference pro sacharin v S + / C + stavu nebyl výlučný. Krysy v průměru vybraly páku C přibližně v 15.6% případů (rozmezí mezi experimenty: 7 až 23%), které společně se vzorkovacími dávkami představují celkem 3 intravenózních dávek kokainu denně. Toto denní podávání kokainu je velmi nízké ve srovnání s tím, co se krysy spontánně podají během stejného časového období (tj. Přibližně dávky 30). Je zajímavé, že toto velmi nízké množství kokainu samo o sobě postačovalo k vyvolání rychlé a silné senzibilizace na drogy (viz níže). Ve skutečnosti, dokonce i ve stavu S + / C-, krysy občas reagovaly na páku C (8.3% času), která nebyla v tomto stavu kokainem odměněna. Tato zbytková úroveň reakce na páce C není překvapující a je předpovídána zákonem o shodě, který odkazuje na dobře zdokumentovanou tendenci zvířat nebo lidí distribuovat své chování v poměru k hodnotě odměny dostupných možností [39]. Tato interpretace naznačuje, že i v podmínkách S + / C- má reakce na páce C určitou, i když relativně slabou hodnotu odměny. V této studii je hodnota odměny páky C ve stavu S + / C- pravděpodobně důsledkem zobecnění částečného podnětu mezi pákou S a pákou C, zatímco v případě S + / C + je to pravděpodobně z velké části výsledkem samotného kokainu. Bez ohledu na tuto zbytkovou tendenci zvolit páku C, předkládaná studie nicméně jasně ukazuje, že krysy do velké míry preferují páku S, když je odměněna sladkou chutí.

Na první pohled je zjištění, že intenzivní sladkost převyšuje intravenózní kokain, obtížné sladit s předchozím empirickým a teoretickým výzkumem závislosti na kokainu. Zaprvé se zdá, že naše zjištění jsou v rozporu s klíčovým výzkumem u opic, které ukazují, že velká většina jedinců dává přednost vysokým dávkám intravenózního kokainu před suchým jídlem, a to bez ohledu na množství dostupného jídla [40], [41] ai přes vážný úbytek na váze [42]. Avšak ve většině předchozích studií, s výjimkou jedné [43], možnost jídla neobsahovala žádné nebo jen skromné ​​koncentrace sladkých chutných látek, což pravděpodobně vysvětluje, proč bylo zanedbáno ve prospěch vysokých dávek kokainu. Kromě toho v těchto studiích, které používaly lehce slazené potravinové pelety [41], bylo množství úsilí potřebné k získání potravinové možnosti desetkrát vyšší než při získávání kokainu, čímž se zvýhodňovaly volby léčiv. V jedné studii s výběrem však všechny opice jednoznačně upřednostňovaly, ceteris paribus, nejvyšší dávku kokainu než peleta 1-g sacharózy [43]. Rozdíl mezi touto posledně uvedenou studií a současnou studií může naznačovat, že sladené nápoje jsou prospěšnější než sladená suchá jídla (která mohou kromě odměny vyvolat i žízeň) nebo že jedna peleta 1-g sacharózy nestačí k překonání odměňující účinky nejvyšších dávek kokainu. A konečně nelze vyloučit možnost, že by tento rozpor mohl odrážet i mezidruhovou mezeru mezi hlodavci a primáty, přičemž tito primáti jsou hypoteticky náchylnější ke kokainové odměně než ti první. Budoucí výzkum je nutný k tomu, aby se tyto různé hypotézy oddělily. Tato studie však jasně ukazuje na potkanech - živočišných druzích, které si samy rychle podávají kokain a u nichž se po prodlouženém přístupu k drogám vyvíjí většina příznaků závislosti [34] - [36] - že je odměna kokainu omezena a činí nepřekonat chuť sladkosti - smyslově řízenou odměnu.

Naše zjištění je také obtížné předpovědět na základě současných teoretických údajů o neurobiologii závislosti na kokainu. Přes značné rozdíly, nejvlivnější teorie závislosti na kokainu (včetně nedávných neurokomputačních modelů [44], [45]) předpokládají, že kokain je zpočátku návykový prostřednictvím své přímé a supranormální stimulace dopaminové signalizace ve ventrálním striatu [15], [22], [46] - [49]. Opakování této nadprůměrné aktivace s opakovaným užíváním kokainu by dále zvýšilo hodnotu kokainu nad hodnotu jiných užitků, bez ohledu na jejich počáteční hodnotu, čímž by ovlivnilo rozhodování o nadměrném výběru kokainu. Tato predikce je zjevně v rozporu s touto studií. Metaanalýza literatury (viz Materiál a metody) ukázala, že intravenózní podání kokainu bylo mnohem účinnější než spotřeba sacharózy nebo sacharinu při vyvolávání hladin dopaminu ve ventrálním striatu u potkanů ​​(Obr. 6). Přes jeho mnohem větší neurochemickou účinnost jsme však zjistili, že kokainová odměna zbledla ve srovnání se sladkou odměnou. Kromě toho se preference sacharinu vyvinula i přes rychlou a silnou senzibilizaci ke stimulačním účinkům kokainu - dobře zdokumentovaný fenomén chování, který je spojen s dlouhodobými změnami ve striatální dopaminové signalizaci [46], [47]. Schopnost kokainu přímo posilovat neurony dopaminu midbrain a trvale je senzitizovat tedy zjevně nestačí k tomu, aby byl kokain neodolatelný. Tento závěr může nějakým způsobem vést k revizi některých základních předpokladů, které jsou základem současných neurobiologických modelů závislosti na kokainu.

Za prvé, naše studie může naznačovat, že i když je mnohem méně účinná při vyvolávání presynaptických hladin dopaminu ve ventrálním striatu, může sladká spotřeba přesto generovat celkový postsynaptický dopaminový signál intenzivnější než kokain. Postsynaptické účinky supranormálních hladin dopaminu indukovaného kokainem jsou ve skutečnosti pravděpodobně omezeny krátkodobou desenzibilizací receptorů a / nebo inter- nebo intracelulárními oponentními procesy [15], [22]. Absolutní úrovně striatálního dopaminu v reakci na různé typy odměn tedy nemusí přesně předpovídat jejich návykový potenciál. V budoucnu budou pro testování této hypotézy zapotřebí přímější míry postsynaptické signalizace dopaminem. Alternativně může absolutní preference intenzivní sladkosti také poukazovat na existenci mozkových signálních drah, které jsou při kontrole chování orientovaného na odměnu silnější než mesostriatální dopaminová dráha a že sladká chuť by se aktivovala energičtěji než kokain. Striatální opioidní peptidy jsou v současné době nejlepšími kandidáty pro výkon této funkce. Striatální genová exprese opioidních peptidů je modulována nadměrnou spotřebou slazené vody [50], [51] a farmakologickou aktivací ventrálních striatálních opioidních receptorů, zejména mu receptorů, zvyšuje příjem a chutnost slazené vody [52], [53]. V současné době je však méně jasné, zda aktivace striatální opioidní signalizace může potlačit dopaminovou signalizaci při kontrole chování. Jedním ze způsobů, jak tuto otázku vyřešit, by bylo umožnit potkanům zvolit si mezi kokainem a manipulací s drogami, které selektivně posilují striatální opioidní signalizaci. Obecnější přístup by spočíval v použití technologií zobrazování mozku při hledání regionů nebo sítí, které lépe reagují na chuť, než na intravenózní kokain. Konečně je také možné, že sladkost chuti překonává kokain jednoduše proto, že má kokain více negativních vedlejších účinků, a je tedy konfliktnější nebo ambivalentnější než ten první [54]. Ve skutečnosti kromě aktivace striatální dopaminové signalizace aktivuje kokain také mozkové stresové dráhy, jako jsou mim hypotalamové dráhy uvolňující kortikotropin, které hrají rozhodující roli ve strachu a úzkosti [55]. Současná aktivace mozkových stresových cest kokainem by mohla vysvětlit, proč původně naivní krysy zpočátku váhaly při odběru páky odměněné kokainem než páky odměněné sacharinem v této studii. Kromě toho mohou ambivalentní účinky kokainu také přispět k vysvětlení, proč u krys ve stavu S + / C + se vyvinula spolehlivá preference páky S rychleji než u krys ve stavu S + / C- (den 2 versus den 7).

Ať už se jedná o jakýkoli mechanismus, objev, že intenzivní sladkost má přednost před kokainem, jednou z nejvíce návykových a škodlivých látek, která je v současnosti známa [33], naznačuje, že vysoce oslazené nápoje, jako jsou ty, které jsou široce dostupné v moderních lidských společnostech, mohou fungovat jako nadpřirozené podněty. [56]. Podle definice je nadpřirozený stimul účinnější než přirozeně se vyskytující podněty v řízení chování, a proto může potlačit normální chování (např. Rodiče hostitelských ptáků podlehnou nadpřirozenému žebrání volajícího neukojitelného hnízdícího kukačky na úkor svého potomka [57] ). Vnímání sladké chuti závisí na dvou receptorech podjednotek spojených s G-proteinem, T1R2 a T1R3 [1], [2]. U většiny savců, včetně hlodavců a primátů, se tyto receptory vyvinuly v předcích prostředích chudých na cukry, a proto se nepřizpůsobují vysokým koncentracím sladkých chutných látek [1], [2]. Předpokládáme, že supranormální stimulace těchto receptorů vysoce oslazenou stravou generuje nadprůměrnou odměnu, s potenciálem potlačit jak homeostatické, tak sebekontrolní mechanismy, a tak vést k závislosti [58]. Konečně, tato studie může také naznačovat, že současná rozšířená dostupnost diet bohatých na cukr v moderních lidských společnostech může poskytnout netušené, byť velmi nákladné, štít proti dalšímu šíření drogové závislosti. Budoucí výzkum zvířat chovaných v prostředích obohacených cukrem, aby se lépe přiblížil moderní stav člověka, může poskytnout důležitá vodítka pro řešení tohoto důležitého problému.

Materiály a metody

Předměty

V této studii byly použity naivní, mladí dospělí (221 – 276 g), samci potkanů ​​Wistar (N = 132) (Charles River, Francie). Krysy byly chovány ve skupinách po dvou nebo třech a byly udržovány ve světelném (12-h reverzním cyklu světlo-tma) a viváriu s řízenou teplotou (22 ° C). Ke všem behaviorálním testům došlo během temné fáze cyklu světlo-tma. Jídlo a voda byly volně dostupné v domácích klecích. Jídlo sestávalo ze standardní krysí potravy A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francie), která obsahovala 60% sacharidů (převážně kukuřičný škrob), 16% proteinů, 12% vody, 5% minerálů, 3% tuk a 4% celulózy. Nebyl přidán žádný syntetický nebo rafinovaný cukr. Všechny experimenty byly prováděny v souladu s institucionálními a mezinárodními standardy péče a používání laboratorních zvířat [zákon o zvířatech UK (Scientific Procedures), 1986; a související pokyny; směrnice Rady Evropských společenství (86 / 609 / EHS, 24 listopad 1986) a francouzské směrnice o používání laboratorních zvířat (décret 87-848, 19 říjen 1987)].

Zařízení

Pro veškerý behaviorální výcvik a testování (Imétronic, Francie) bylo použito dvanáct identických operátorských komor (30 × 40 × 36 cm). Všechny komory byly umístěny daleko od koloniální místnosti v matně osvětlené místnosti. Byly jednotlivě uzavřeny v dřevěných kabinách vybavených reproduktorem s bílým šumem (45 ± 6 dB) pro tlumení zvuku a odtahovým ventilátorem pro větrání. Každá komora měla podlahu z mřížky z nerezové oceli, která umožňovala sběr odpadu do odnímatelné misky obsahující kukuřičné piliny. Každá komora byla tvořena dvěma neprůhlednými ovládacími panely na pravé a levé straně a dvěma jasnými plexisklovými stěnami na zadní a přední straně (přední strana odpovídá vstupu / výstupu z komory). Každý ovládací panel obsahoval automaticky zatahovací páku namontovanou na středové ose a 7 cm nad mřížkou. Levý ovládací panel byl také vybaven výsuvným výtokem na pití ve tvaru válce, 9.5 cm vlevo od páky a 6 cm nad mřížkou. Lickometrický obvod umožňoval monitorování a zaznamenávání lízání. Bílá diodová dioda (1.2 cm OD) byla namontována 8.5 cm nad každou páku (od středu diody). Každá komora byla také vybavena dvěma injekčními pumpami umístěnými venku, na horní části kabiny. Jedna injekční pumpa byla ovládána levou pákou a dodávala vodu nebo roztok sacharinu (nebo sacharózy) do výtoku pitné vody přes silastovou hadičku (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Druhé čerpadlo bylo ovládáno pravou pákou a dodával lékový roztok přes Tygonovu hadičku (Cole Parmer) připojenou přes jednokanálový kapalinový obratlík (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) do konektoru kanyly (Plastics One, Roanoke, VA) ) na zadní straně zvířete. Trubice Tygon byla chráněna pružinou z nerezové oceli (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francie), která byla zavěšena ve středu komory od konektoru otočného upínače. Svislé pohyby zvířete byly kompenzovány pomocí vyvažovacího zařízení hmotnost-kladka.

Chirurgie

Anestetizované krysy (Chloral hydrát, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Nizozemsko) byly připraveny pomocí silastních katétrů (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) v pravé jugulární žíle, která opouštěla ​​kůži uprostřed záty okolo 2 cm pod lopatkami. Po operaci byly katétry denně propláchnuty 0.15 ml sterilního antibiotického roztoku obsahujícího heparinizovaný solný roztok (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francie) a ampicilin (Panpharma, Francie). V případě potřeby byla průchodnost katétru zkontrolována podáním 0.15 ml krátkodobě působícího bezbarbiturátového anestetického etomidátu katétrem (Braun Medical, Francie). Behaviorální testování začalo 7 – 10 dny po operaci.

Postup výběru diskrétních zkoušek

Každý den bylo potkanům umožněno zvolit si mezi pákou spárovanou s kokainem (páka C) a pákou spárovanou s sacharinem (páka S) v rámci postupu pro výběr z diskrétních pokusů. Odměna za kokain spočívala v jedné iv dávce 0.25 mg podané přes 4. Tato dávka je široce používána u potkanů ​​a byla použita ve všech našich předchozích studiích o samo-podávání [34], [35]. Odměna za sacharin spočívala v přístupu 20u k výtoku na pití, který dodával diskrétní objemy (0.02 ml) roztoku sacharinu sodného v téměř optimální koncentraci 0.2% [59], [60]. První objemy 3 byly dodávány volně během prvních 3ů, aby se naplnil nápojový výtok; následující objemy byly získány lízáním (objem 1 na lízání 10 za přibližně 1.4 s). Během přístupu 20u k roztoku sacharinu tak bylo možné získat maximum objemů 15u, což odpovídá 0.3 ml. Krysy se naučily pít toto maximální množství na přístup během prvního týdne testování.

Každá výběrová relace byla tvořena diskrétními zkouškami 12, rozmístěnými 10 min, a rozdělena do dvou po sobě jdoucích fází, vzorkování (studie 4) a výběr (studie 8). Během vzorkování byla každá zkouška zahájena předložením jedné páky v tomto alternativním pořadí: C – S – C – S. Páka C byla představena jako první, aby se zabránilo eventuálnímu léčení indukované averze chuti nebo negativním efektům ovlivňující kontrast. Pokud krysy odpověděly během 5 min na dostupné páce, byly odměněny odpovídající odměnou. Doručení odměny bylo signalizováno stažením páky a 40ovým osvětlením tága-světla nad touto pákou. Pokud krysy neodpověděly během 5 min, páka se zatáhla a nebyla dodána cue-light nebo odměna. Během odběru vzorků bylo tedy potkanům umožněno oddělit každou páku s odpovídající odměnou (páka C s kokainem, páka S s sacharinem) před provedením jejich výběru. Při výběru byla každá zkouška zahájena současným předložením obou pák S a C. Krysy si musely vybrat jednu ze dvou pák. Během výběru bylo doručení odměny signalizováno stažením obou pák a 40ovým osvětlením tága nad vybranou pákou. Pokud krysy nereagovaly na kteroukoli páku během 5 min, obě páky se stáhly a nebyla doručena žádná tága nebo odměna.

Získání preference páky

Pro posouzení získání preferencí pro kteroukoli páku, operativní naivní, neomezená zvířata byla testována během 15 po sobě následujících dní za podmínek odměňování 3 popsaných v hlavním textu (jedna skupina potkanů ​​na podmínku). Za každé podmínky odměny byl požadavek na odpověď každé odměny původně nastaven na odpověď 1 (první dny 10) a poté zvýšen na po sobě jdoucí odpovědi 2, aby se zabránilo případné náhodné volbě (zbývající dny). Když byl požadavek na odpověď 2, odpověď na kterékoli páce resetovala požadavek na odpověď na druhé páce. K resetování odezvy však došlo velmi zřídka.

Účinky kokainu na pohyb

Každá komora pro samosprávu byla také vybavena dvěma páry infračervených paprsků 2 cm nad podlahou mřížky (Imétronic, Francie). Oba páry procházely komorou na své podélné ose a byly od sebe odděleny 16 cm a od pravé nebo levé stěny 12 cm. Toto umístění umožnilo spočítat počet vodorovných posunů zvířete, které se mají pohybovat mezi dvěma konci koncové osy (křížení klece).

Účinky dávek kokainu na výběr

Po stabilizaci chování za podmínek S + / C + (bez zvyšujících se nebo klesajících trendů během 3 po sobě jdoucích dnů) byla testována podskupina potkanů ​​(N = 11) se zvyšujícími se iv dávkami kokainu (0.25, 0.75 a 1.5 mg). Každá dávka byla získána zvýšením koncentrace léčiva a byla podána intravenózně přes 4. Během nepřetržitého podávání kokainu se spontánní interval mezi injekcemi - který odráží trvání účinků kokainu - zvyšuje nelineárně s dostupnou jednotkovou dávkou. V našich podmínkách byl interval mezi injekcemi v průměru 4.3, 10.7 a 17.4 min pro 0.25, 0.75 a 1.5 mg, respektive [61]. Aby se zachovaly stejné podmínky volby v různých dávkách (tj. Stejné zpoždění mezi koncem účinků léku a další volbou) a aby se zabránilo akumulaci léku, interval mezi zkouškami byl prodloužen s dávkou: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) a 23.1 (17.4 + 5.7) min pro 0.25, 0.75 a 1.5 mg. Každá dávka byla účinná po dobu alespoň 5 po sobě jdoucích dnů. Průměrné chování při každé dávce bylo považováno za stabilní, pokud během 3 po sobě jdoucích dnů nedošlo ke zvyšujícím se nebo klesajícím trendům.

Odhad zpoždění nástupu účinků kokainu

I když intravenózní způsob podání umožňuje rychlé působení léku, existuje mezi reakcí a nástupem účinku léku krátké a nestlačitelné zpoždění. Toto zpoždění bylo odhadnuto zde načasováním první pozorovatelné behaviorální reakce na kokain po nástupu dodávky léku. Každá krysa reaguje na iv kokain velmi charakteristickým způsobem: šíleně pobíhá kolem klece, zatímco rychle otírá své vibrisy svými předky, hlavu a krk spuštěný k podlaze (Ahmed, nepublikovaná pozorování). Toto pozorování bylo provedeno v podskupině potkanů ​​(N = 12) před a po testování za podmínek S + / C +. V obou případech bylo průměrné zpoždění nástupu účinků kokainu 6.2 ± 0.2 s.

Účinky zpoždění sacharinové odměny na výběr

Po stabilizaci chování za podmínek S + / C + (bez zvyšujících se nebo klesajících trendů během 3 po sobě jdoucích dnů) byla testována podskupina potkanů ​​(N = 11) se zvyšujícím se zpožděním mezi chováním a dodáváním sacharinu (0, 6, 12 a 18 s) . Prodleva 6 odpovídá zpoždění nástupu účinků kokainu, měřeno přímým pozorováním (viz níže). Každé zpoždění se projevilo po dobu nejméně 5 po sobě jdoucích dnů. Průměrné chování při každém zpoždění bylo považováno za stabilní, když během 3 po sobě jdoucích dnů nedošlo ke zvyšujícím se nebo klesajícím trendům.

Účinky ceny odměny na výběr

Po stabilizaci chování za podmínek S + / C + (bez zvyšujících se nebo klesajících trendů během 3 po sobě jdoucích dnů) byla testována podskupina potkanů ​​(N = 10) se zvyšujícími se cenami odměn nebo požadavky na odpověď (2, 4 a 8 po sobě jdoucích reakcích). Každý požadavek na odpověď byl testován po dobu alespoň 5 po sobě jdoucích dnů. Při každém požadavku odpověď na jedné páce resetuje požadavek na odpověď na druhé páce. Průměrné chování za každou cenu bylo považováno za stabilní, když během 3 po sobě jdoucích dnů nedošlo ke zvyšujícím se nebo klesajícím trendům.

Indukce zvyšování příjmu kokainu

Krysy (N = 11) měly prodloužený přístup k vlastnímu užívání kokainu (tj. 6 h denně během 18 dnů), než jim bylo umožněno zvolit si mezi kokainem a sacharinem. Denní přístup ke kokainu byl podmíněn harmonogramem 40 s časovým limitem s pevným poměrem času, což je pevný počet odpovědí (viz níže), aby bylo možné vydělat jednotkovou dávku s minimálním intervalem mezi dávkami 40. Jednotková dávka kokainu byla 0.25 mg během první hodiny a 0.75 mg během posledních 5 hodin. Účelem zvýšení jednotkové dávky kokainu během posledních 5 hodin bylo zrychlit a zvýšit eskalaci příjmu kokainu. Požadavek na odpověď byl původně stanoven na odpověď 1 / dávka (první 14 dny) a poté zvýšen na odpovědi 2 / dávka (zbývající dny). Den po eskalaci příjmu kokainu bylo potkanům umožněno zvolit si mezi kokainem a sacharinem během 10 po sobě jdoucích dnů podle postupu výběru diskrétních pokusů popsaného výše (podmínka S + / C +).

Výběr při intoxikaci kokainem

Krysy (N = 10) byly nejprve vyškoleny, aby si samy podávaly kokain 3 hodin denně během 1 týdne, v rámci harmonogramu posilování s pevným poměrem, s časovým limitem 40. Požadavek na odpověď byl původně stanoven na odpověď 1 / dávka (první 3 dny) a poté zvýšen na odpovědi 2 / dávka (zbývající dny). Potom byly krysy testovány podle modifikovaného postupu výběru diskrétních pokusů. Období vzorkování původní procedury bylo nahrazeno nepřetržitým přístupem 1-h k samotné páce C, během níž krysy mohly získat kokain podle časového plánu 2 s časovým limitem 40 s pevným poměrem. Kromě toho byl nový postup totožný s originálem (popsaným v hlavním textu). Každý den tak byly krysy pod vlivem kokainu (tj. Kokainem intoxikovaným) předtím, než provedly volbu 8 mezi pákou S a pákou C (podmínka S + / C +).

Metaanalýza: účinky konzumace sacharózy, sacharinu nebo kokainu na hladinu dopiatu ve striatalu

Bylo provedeno hledání Medline pomocí následujících klíčových slov: potkan, kokain, sacharin, sacharóza, samo-podání, dopamin, mikrodialýza, striatum, accumbens. Získané články byly zkontrolovány a roztříděny podle obsahu a relevance. Nakonec bylo pro grafickou analýzu uchováno celkem 18 papírů [62] - [79]. V každém případě byly z údajů odhadnuty účinky spotřeby sacharózy, sacharinu nebo kokainu na extracelulární hladiny dopaminu ve ventrálním striatu.

Drogy

Kokain hydrochlorid (Coopération Pharmaceutique Française, Francie) byl rozpuštěn ve 250 ml nebo 500 ml sterilních vakech s 0.9% NaCl a udržován při teplotě místnosti (21 ± 2 ° C). Dávky léčiva byly vyjádřeny jako hmotnost soli. Sodný sacharin (Sigma-Aldrich, Francie) byl rozpuštěn ve vodovodní vodě při teplotě místnosti (21 ± 2 ° C). Roztok sacharinu se obnovoval každý den.

Analýza dat

Pro větší pohodlí byla úroveň indiference mezi pákou S a pákou C nastavena na 0. Hodnoty nad 0 označovaly preference pro páku S (tj. Výběr páky S> 50% dokončených pokusů o výběr), zatímco hodnoty pod 0 označovaly preference pro páku C (tj. Výběr páky C> 50% dokončených pokusů o výběr). Některé krysy musely být ze studie vyloučeny, protože se jim nepodařilo získat operativní chování (tj. 20 ze 132 krys, jejichž 16 bylo ve stavu S- / C + a 4 ve stavu S + / C +). Konkrétně tyto krysy absolvovaly po 50 dnech testování méně než 8% z 15 denních pokusů s výběrem, přičemž výkonnost výběru byla příliš nízká, aby umožnila spolehlivé měření jejich preferencí. Statistické analýzy byly prováděny pomocí Statistica, verze 7.1 (Statsoft, Inc Francie).

Poděkování

Děkujeme Anne Fayouxové a Stephane Lelgouach za péči o zvířata, Pierru Gonzalezovi za technickou pomoc, Marie-Hélène Bruyères za administrativní pomoc, Caroline Vouillac za logistickou pomoc, Christian Darrack za jeho pomoc s extrakcí dat, Alain Labarriere za pomoc v domácnosti a konečně, Dr. Martine Cadorová pro laboratorní řízení. Děkujeme také Dr. Steve Negusovi za jeho návrh na testování volby kokainu jako funkce ceny odměny, Dr. Sallouha Aidoudi za její komentáře k předchozí verzi rukopisu a recenzentům za jejich konstruktivní kritiku a návrhy.

Autorské příspěvky

Koncipované a navržené experimenty: SA. Provedené experimenty: ML FS LC. Analyzovaná data: SA ML FS. Napsal článek: SA. Jiné: Pomohlo nám při navrhování experimentů: ML. Poskytl kritické komentáře a poskytl materiály k článku: ML LC FS.

Reference

1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Receptory a buňky pro chuť savců. Příroda 444: 288 – 94. Najděte tento článek online

2. Scott K. (2005) Rozpoznání chuti: jídlo k zamyšlení. Neuron 48: 455 – 64. Najděte tento článek online

3. Steiner JE. (1979) Lidské výrazy obličeje v reakci na chuť a stimulaci vůně. Adv Child Dev Behav 13: 257 – 95. Najděte tento článek online

4. Drewnowski A. (1997) Chuťové preference a příjem potravy. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Najděte tento článek online

5. Berridge KC. (1996) Odměna za jídlo: mozkové substráty, které chtějí a mají rádi. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Najděte tento článek online

6. Sclafani A. (2004) Orální a postorální determinanty odměny za jídlo. Physiol Behav 81: 773 – 9. Najděte tento článek online

7. Mintz SW (1985) London: Penguin Books. Sladkost a síla: místo cukru v moderní historii .; 274 str.

8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Osladení světové stravy. Obes Res 11: 1325–32. Najděte tento článek online

9. Pelchat ML. (2002) Lidského otroctví: touha po jídle, posedlost, nutkání a závislost. Physiol Behav 76: 347 – 52. Najděte tento článek online

10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Kontrola příjmu potravy u obézních. Obes Res 4: 263S – 270S. Najděte tento článek online

11. Berthoud HR. (2004) Mind versus metabolismus při kontrole příjmu potravy a energetické bilance. Physiol Behav 81: 781 – 93. Najděte tento článek online

12. Hill JO, Peters JC. (1998) Environmentální přínos k epidemii obezity. Science 280: 1371 – 4. Najděte tento článek online

13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Obezita v biokulturní perspektivě. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Najděte tento článek online

14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Příjem nápojů slazených cukrem a přírůstek hmotnosti: systematický přehled. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Najděte tento článek online

15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Jak nám drogová závislost pomůže pochopit obezitu? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Najděte tento článek online

16. Kelley AE. (2004) Paměť a závislost: sdílené nervové obvody a molekulární mechanismy. Neuron 44: 161 – 79. Najděte tento článek online

17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Cukry: hedonické aspekty, neuroregulace a energetická bilance. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Najděte tento článek online

18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Stimulace perorální sacharózy zvyšuje dopamin u potkanů. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol 286: R31 – 7. Najděte tento článek online

19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Podmíněný stimul snižuje extracelulární dopamin v jádru accumbens po vývoji averze k averzi chuti. Brain Res 551: 308 – 10. Najděte tento článek online

20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Drogy zneužívané lidmi preferenčně zvyšují koncentrace synaptického dopaminu v mezolimbickém systému volně se pohybujících potkanů. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 8. Najděte tento článek online

21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Účinky nikotinu na jádro accumbens a podobnost s účinky návykových látek. Příroda 382: 255 – 7. Najděte tento článek online

22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Neurobiologie závislosti. San Diego: Akademický tisk. 490 str. Najděte tento článek online

23. Wise RA. (2004) Dopamin, učení a motivace. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Najděte tento článek online

24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Morfinová tolerance u geneticky vybraných potkanů ​​vyvolaných chronicky zvýšeným příjmem sacharinu. Science 221 871 – 3. Najděte tento článek online

25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Doba dostupnosti sacharózy odlišně mění morfinem vyvolanou analgezii u potkanů. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Najděte tento článek online

26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Udržovací dieta založená na sacharóze zvyšuje citlivost na naloxon potlačující chuť k jídlu. Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Najděte tento článek online

27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Předchozí vystavení chutným roztokům zvyšuje účinky naltrexonu na příjem potravy u potkanů. Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Najděte tento článek online

28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Důkaz, že přerušovaný, nadměrný příjem cukru způsobuje endogenní závislost na opioidech. Obes Res 10: 478 – 88. Najděte tento článek online

29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Podobnost mezi obezitou a drogovou závislostí hodnocenou neurofunkčním zobrazením: přezkum koncepce. J Addict Dis 23: 39 – 53. Najděte tento článek online

30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Stimulace žaludku u obézních jedinců aktivuje hippocampus a další oblasti zapojené do obvodů odměňování mozku. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641 – 5. Najděte tento článek online

31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Souběžně dostupný zesilovač nrugrug zabraňuje získávání nebo snižuje udržování chování posíleného kokainem. Psychofarmakologie 97: 23 – 9. Najděte tento článek online

32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping iv kokainu samopodávání potkanům: účinky alternativních zesilovačů nrugrug na získání. Psychofarmakologie 110: 5 – 12. Najděte tento článek online

33. Nutt D, král LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Vývoj racionálního měřítka pro posouzení poškození drog možným zneužitím. Lancet 369: 1047 – 1053. Najděte tento článek online

34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Přechod z mírného na nadměrný příjem léčiv: změna hedonické nastavené hodnoty Science 282: 298 – 300. Najděte tento článek online

35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiologický důkaz pro hedonickou allostázu spojenou s rostoucím užíváním kokainu. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Najděte tento článek online

36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Hledání léků se po dlouhodobém užívání kokainu stává nutkavým. Science 305: 1017 – 9. Najděte tento článek online

37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Rychlý nástup inhibice absorpce dopaminu intravenózním kokainem. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Najděte tento článek online

38. Williams KL, Woods JH. (2000) behaviorální ekonomická analýza souběžné reakce na alkohol a vodu reagující na různé preference. Alcohol Clin Exp Res 24: 980 – 6. Najděte tento článek online

39. Herrnstein RJ. (1970) K zákonu o účinnosti. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. Najděte tento článek online

40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Účinky zvýšení velikosti alternativního zesilovače na volbu léčiva při volbě diskrétních pokusů. Psychofarmakologie 105: 169 – 74. Najděte tento článek online

41. Negus SS. (2003) Rychlé posouzení volby mezi kokainem a potravou u opic rhesus: účinky manipulace s prostředím a ošetření d-amfetaminem a flupenthixolem. Neuropsychofarmakologie 28: 919 – 31. Najděte tento článek online

42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Volba chování u opic rhesus: kokain versus jídlo. Science 201: 534 – 5. Najděte tento článek online

43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Účinky lithia na výběr mezi kokainem a jídlem u opice rhesus. Commun Psychopharmacol 3: 309 – 18. Najděte tento článek online

44. Znovu načíst AD. (2004) Závislost jako výpočetní proces se zhoršil. Science 306: 1944 – 7. Najděte tento článek online

45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Výpočetní role pro dopamin v řízení chování. Příroda 431: 760 – 7. Najděte tento článek online

46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Závislost. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Najděte tento článek online

47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Neurální mechanismy závislosti: role učení a paměti související s odměnami. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Najděte tento článek online

48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Drogová závislost: špatné návyky se sčítají. Příroda 398: 567 – 70. Najděte tento článek online

49. Di Chiara G. (1999) Závislost na drogách jako asociativní porucha učení závislá na dopaminu. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. Najděte tento článek online

50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Omezená denní spotřeba vysoce chutného jídla (čokoláda Zajistit (R)) mění expresi striatálního enkefalinového genu. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Najděte tento článek online

51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Účinky cukru podobné opiátům na expresi genu v oblastech odměny mozku potkana. Brain Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Najděte tento článek online

52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioidní modulace chuťové hedoniky v rámci ventrálního striata. Physiol Behav 76: 365 – 77. Najděte tento článek online

53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonická horká místa v mozku. Neurovědec 12: 500 – 11. Najděte tento článek online

54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Zvířecí model pro zkoumání anxiogenních účinků samostatně podávaného kokainu. Psychofarmakologie 103: 455 – 61. Najděte tento článek online

55. Koob GF. (1999) Stres, faktor uvolňující kortikotropin a drogová závislost. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Najděte tento článek online

56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Studie instinktu ..

57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Signály potřeby v komunikaci rodičů a potomků a jejich využívání společným kukačkem. Příroda 397: 667 – 72. Najděte tento článek online

58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Adaptace a přirozený výběr .; 307 str.

59. Collier G, Novell K. (1967) sacharin jako náhrada cukru. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Najděte tento článek online

60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Sacharin jako náhrada cukru se vrací. Chuť k jídlu 38: 155 – 60. Najděte tento článek online

61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Kritický přechod při samopodávání kokainu: behaviorální a neurobiologické důsledky. Psychofarmakologie 192: 337 – 46. Najděte tento článek online

62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sacharidová simulace krmení podle abinge harmonogramu uvolňuje dopaminy opakovaně a eliminuje reakci na saturaci acetylcholinu. Neurosci 139: 813 – 820. Najděte tento článek online

63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Porovnání změn extracelulárních koncentrací dopaminu v jádru accumbens během intravenózního vlastního podávání kokainu nebo d-amfetaminu. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Najděte tento článek online

64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Koncentrace dopaminu v náhodném stavu během operativního podávání sacharózy nebo nové sacharózy s roztokem ethanolu. Alkohol 34: 361 – 371. Najděte tento článek online

65. Hajnal A. Osobní komunikace s Serge Ahmedem Najděte tento článek online

66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Zvyšuje dopaminové mechanismy v příjmu sacharózy. Brain Res 904: 76 – 84. Najděte tento článek online

67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Opakovaný přístup k sacharóze zvyšuje obrat dopaminu v nucleus accumbens. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Najděte tento článek online

68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orální sacharóza zvyšuje dopamin u potkanů. American Journal of Physiology. Regulační, integrační a srovnávací fyziologie 286: R31 – R37. Najděte tento článek online

69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Synergické zvýšení v jádru připouští extracelulární koncentrace dopaminu během samopodávání kombinací kokain / heroin (speedball) u potkanů. J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280. Najděte tento článek online

70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Rozdíly v koncentracích extracelulárního dopaminu v jádru narůstají během reakce na kokainu závislé na odpovědi a na reakci nezávislé na reakci. Psychofarmakologie 133: 7 – 16. Najděte tento článek online

71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Podmíněný stimul snižuje extracelulární dopamin v jádru accumbens po vývoji averze k averzi chuti. Brain Res 551: 308 – 310. Najděte tento článek online

72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, viz RE. (1995) Útlum podobný toleranci k podmíněnému a nekontinentnímu kokainu indukovanému zvýšení extracelulárního dopaminu ve ventrálním striatu po 7 dnech od ukončení chronické léčby. Psychofarmakologie 118: 338 – 346. Najděte tento článek online

73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodialýza dopaminu v jádru accumbens potkanů ​​preferujících alkohol (P) během předvídání a operativního vlastního podávání ethanolu. Alcohol Clin Exp Res 26: 318 – 325. Najděte tento článek online

74. Pettit HO, Justice JB. (1991) Účinek dávky na chování při podávání kokainu a hladiny dopaminu v jádru accumbens. Brain Res 539: 94 – 102. Najděte tento článek online

75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Intravenózní kokain, morfin a amfetamin přednostně zvyšují extracelulární dopamin ve „skořápce“ ve srovnání s „jádrem“ jádra krysy accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 – 12308. Najděte tento článek online

76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Denní bingeing na cukru opakovaně uvolňuje dopamin ve skořápce nucleus accumbens. Neurosci 134: 737 – 744. Najděte tento článek online

77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Hladiny dopulární palidální extracelulární tekutiny tekutin dopaminu, serotoninu, kyseliny gama-aminomáselné a glutamátu během samopodávání kokainu potkanům. Psychofarmakologie 150: 391 – 398. Najděte tento článek online

78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Perorální podání alkoholu stimuluje uvolňování dopaminu v jádru potkana accumbens: genetické a motivační determinanty. J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258. Najděte tento článek online

79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Fluktuace v jádře accumbens koncentrace dopaminu během intravenózního podání kokainu potkanům. Psychofarmakologie 120: 10 – 20. Najděte tento článek online

80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Chutná odměna a jádro accumbens. Physiol Behav 89: 531 – 5. Najděte tento článek online