Dietní diety indukované obezitou zvyšují autoinhibici receptoru D2 ve ventrální tegmentální oblasti a snižují pití etanolu (2017)

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstraktní

Podobně jako drogy zneužívání je hedonická hodnota jídla zprostředkována, alespoň částečně, systémem mezostriatálního dopaminu (DA). Prodloužený příjem buď vysoce kalorických diet nebo zneužívání drog vede k otupení DA systému. Většina studií se zaměřila na DAergické změny ve striatu, ale málo je známo o účincích diet s vysokým obsahem kalorií na DA neurony ventrální tegmentální oblasti (VTA). Protože diety s vysokým obsahem kalorií vytvářejí návykové DAergické adaptace, je možné, že tyto diety mohou zvýšit náchylnost ke závislosti. Dieta s vysokým obsahem kalorií však trvale snižuje příjem psychostimulancií a podmíněné místo u hlodavců. Naproti tomu strava s vysokým obsahem kalorií může zvýšit nebo snížit pití ethanolu, ale není známo, jak nezdravá strava (jídelna) ovlivňuje pití etanolu. V této studii jsme samcům potkanů ​​Wistar po dobu 3-4 podávali stravu se slaninou, bramborovými lupínky, tvarohovým koláčem, sušenkami, snídaňovými cereáliemi, marshmallows a čokoládovými bonbóny po dobu 2-2, čímž jsme vytvořili obézní fenotyp. Dietní krmení v předchozí jídelně snížilo pití ethanolu v domácím krmivu po XNUMX týdnech testování a přechodně snížilo příjem sacharózy a chow. Důležité je, že po podání XNUMXg / kg ethanolu neměla dietní strava vliv na rychlost metabolismu ethanolu ani na koncentrace ethanolu v krvi. Ján plátky středního mozku jsme ukázali, že stravování v jídelně zvyšuje autoinhibici DA D2 receptoru (D2R) v neuronech VTA DA. Tyto výsledky ukazují, že nezdravá obezita vyvolaná nezdravým jídlem snižuje pití etanolu, a naznačují, že zvýšená autoinhibice D2R ve VTA může přispět k deficitům v DAergické signalizaci a odměnit hypofunkci pozorovanou s obezitou.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Nezdravá obezita vyvolaná nezdravým jídlem zvyšuje autoinhibici receptoru D2 ve ventrální tegmentální oblasti a snižuje pití etanolu.

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. dva: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstraktní

Podobně jako drogy zneužívání je hedonická hodnota jídla zprostředkována, alespoň částečně, systémem mezostriatálního dopaminu (DA). Prodloužený příjem buď vysoce kalorických diet nebo zneužívání drog vede k otupení DA systému. Většina studií se zaměřila na DAergické změny ve striatu, ale málo je známo o účincích diet s vysokým obsahem kalorií na DA neurony ventrální tegmentální oblasti (VTA). Protože diety s vysokým obsahem kalorií vytvářejí návykové DAergické adaptace, je možné, že tyto diety mohou zvýšit náchylnost ke závislosti. Dieta s vysokým obsahem kalorií však trvale snižuje příjem psychostimulancií a podmíněné místo u hlodavců. Naproti tomu strava s vysokým obsahem kalorií může zvýšit nebo snížit pití ethanolu, ale není známo, jak nezdravá strava (jídelna) ovlivňuje pití etanolu. V této studii jsme samcům potkanů ​​Wistar po dobu 3-4 podávali stravu se slaninou, bramborovými lupínky, tvarohovým koláčem, sušenkami, snídaňovými cereáliemi, marshmallows a čokoládovými bonbóny po dobu 2-2, čímž jsme vytvořili obézní fenotyp. Dietní krmení v předchozí jídelně snížilo pití ethanolu v domácím krmivu po 2 týdnech testování a přechodně snížilo příjem sacharózy a chow. Důležité je, že po podání 2g / kg ethanolu neměla dietní strava vliv na rychlost metabolismu ethanolu ani na koncentrace ethanolu v krvi. U řezů středního mozku jsme ukázali, že stravování v jídelně zvyšuje autoinhibici DA D2 receptoru (DXNUMXR) v neuronech VTA DA. Tyto výsledky ukazují, že nezdravá obezita vyvolaná nezdravým jídlem snižuje pití etanolu, a naznačují, že zvýšená autoinhibice DXNUMXR ve VTA může přispět k deficitům v DAergické signalizaci a odměnit hypofunkci pozorovanou s obezitou.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Citace: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Nezdravá obezita vyvolaná nezdravým jídlem zvyšuje autoinhibici receptoru D2 ve ventrální tegmentální oblasti a snižuje pití etanolu. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Editor: James Edgar McCutcheon, University of Leicester, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ

obdržel: Květen 24, 2017; Přijato: 9, 2017; Publikováno: Srpna 31, 2017

Copyright: © 2017 Cook et al. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný podle podmínek Licence Creative Commons Attribution, který umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci v jakémkoliv médiu za předpokladu, že původní autor a zdroj jsou připsány.

Dostupnost dat: Veškerá relevantní data jsou obsažena v dokumentu a jeho podpůrných informačních souborech.

Financování: Tuto práci podporovali RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) a T32-AA007471 (University of Texas v Austinu, Divize farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta). Tyto granty byly nebo jsou financovány Národním institutem pro zneužívání alkoholu a alkoholismus. https://www.niaaa.nih.gov/. Poskytovatelé financí neměli žádnou roli při návrhu studie, sběru a analýze dat, rozhodnutí o zveřejnění nebo přípravě rukopisu.

Konkurenční zájmy: Autoři prohlásili, že neexistují žádné konkurenční zájmy.

Úvod

Posilující vlastnosti návykových látek a chutných potravin jsou částečně zprostředkovány systémem mezostriatálního dopaminu (DA) [1]. Kromě toho prodloužené vystavení zneužívání drog, včetně ethanolu nebo energeticky hustých chutných potravin, vyvolává podobné DAergické neuroadaptace. Například chronická expozice ethanolu a dalším zneužívaným drogám snižuje receptory D2 (D2R) a bazální hladiny DA ve striatu [2-4], což je pozorováno také při energetické spotřebě energie [5-7]. Obézní lidé také snížili expresi D2R ve striatu [8] a snížená striatální aktivace v reakci na chutné jídlo [9]. Proto, protože neuroadaptace po energetické husté potravě nebo chronické expozici léčivu jsou podobné, nadměrná spotřeba energetických hustých potravin může zvýšit náchylnost k drogové závislosti. Zajímavé je, že studie na hlodavcích ukázaly, že vysoká spotřeba tuků nebo cukru snižuje příjem psychostimulancií a upřednostňuje místo [10-13]. Naproti tomu předchozí vysoká spotřeba tuku nebo cukru / uhlohydrátů se může zvýšit [14, 15] nebo snížit [16, 17] pití ethanolu u hlodavců. Není však známo, jak konzumace nezdravých potravin pravidelně konzumovaných lidmi ovlivňuje pití etanolu.

V USA je přibližně 35% dospělých a 17% dětí a dospívajících obézních [18]. Rostoucí prevalence obezity je spojena se zvýšenou dostupností „nezdravých potravin“ s vysokým obsahem tuku, cukru a jiných uhlohydrátů [19] a konzumace těchto diet je zvláště výrazná během dospívání [20-22]. Ve snaze modelovat tento typ energetické husté stravy přispívající k obezitě vědci poskytli potkanům přístup k nezdravým potravinám, které se nazývají dietní stravování [5, 6, 23]. Bylo prokázáno, že dietní výživa v jídelně snižuje D2R a bazální hladinu DA ve striatu, snižuje citlivost obvodů odměňování pomocí intrakraniální samostimulace a produkuje nutkavou spotřebu potravin [5, 6]. Není však známo, zda dietní stravování mění elektrofyziologické vlastnosti DA neuronů ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) nebo ovlivňuje pití ethanolu.

Somatodendritické uvolňování DA aktivuje D2R na somatách a dendritech DA neuronů, což má za následek autoinhibici in vivo [24, 25] a in vitro [26, 27] aktivací G proteinem ovládaných dovnitř usměrňujících draslíkových kanálů (GIRK) přes G_{i / o} signalizace. Aktivace GIRK D2R tedy vede k hyperpolarizaci a snížené excitabilitě neuronů [28]. U neuronů VTA DA opakované podávání ethanolu nebo akutního kokainu zvyšuje autoinhibici zprostředkovanou D2R [29, 30]. Navíc po opakovaném podání ethanolu u myší byl nárůst autoinhibice D2R spojen se zvýšeným pitím ethanolu v domácím krmivu [29]. Ačkoliv je jasné, že diety s vysokým obsahem kalorií způsobují ve striatu návykové DAergické adaptace, účinky vysoce kalorických diet na D2R v autoinhibici u neuronů VTA DA nebyly charakterizovány.

V této studii jsme zkoumali účinky stravování v jídelně na pití ethanolu nebo sacharózy v domácím krmivu, bazální frekvenci výpalu neuronů VTA DA a autoinhibici neuronů VTA DA zprostředkovanou D2R. Stravování v jídelně během dospívání mělo za následek obézní fenotyp a dlouhodobé snížení konzumace ethanolu pomocí 2 hr pití v temné (DID) ethanolové formě, která způsobuje mírný příjem ethanolu. Důležité je, že stravování v jídelně nemělo žádný vliv na koncentrace ethanolu v krvi (BEC) ani na rychlost metabolismu ethanolu po injekci 2 g / kg intraperitoneální (ip) ethanolu. Stravování v jídelně dále zvýšilo D2R zprostředkovanou autoinhibici neuronů VTA DA.

Metody a materiály

Subjekty Velké krysy Wistar byly získány z laboratoří Harlan (Indianapolis, IN) ve věku 3 týdnů. Krysy byly umístěny jednotlivě do klecí z plexiskla, které na jedné straně klece měly plošinu z plexiskla měřící 7 “x 4” x 1.25 ”připevněnou k podlaze pro umístění dietní jídelny. Všechny krysy měly standardní laboratorní krmivo podle libosti a voda byla vždy k dispozici, s výjimkou pití alkoholu během ethanolu nebo sacharózy. Vivárium bylo udržováno na reverzním 12 h cyklu světlo-tma (začátek světla v 0100 h), konstantní teplota 22 ± 2 ° C a 65% relativní vlhkosti. Postupy péče o zvířata a zacházení s nimi byly v souladu s národními instituty zdravotních směrnic v rámci University of Texas v Austinu, schválenými Ústavními protokoly o péči o zvířata a jejich používání.

Stravování v jídelně

Jednou denně (1 h do temného cyklu) bufetová strava sestávající z vysoce kalorických nezdravých potravin včetně tvarohového koláče (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), slaniny (HEB, San Antonio, TX), sušenky (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; cukrová oplatka, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), bramborové lupínky (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX), cereálie na snídani s vysokým obsahem cukru (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallows (Kraft, Northfield, IL) nebo čokoládové bonbóny (M&M, MARS, McLean, VA) byly poskytnuty skupině stravovacích jídelen. Čtyři z jídelních jídel v jídelně byly podávány denně a rozmanitost stravy byla udržována střídáním jídel denně. Skupina pouze s chow dostávala pouze laboratorní chow (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), která byla také k dispozici dietní skupině v bufetu ad libitum. Obsah makronutrientů (na základě poskytnutých kalorií) ve stravě pouze s chow se skládal ze 14% tuku, 65% sacharidů a 21% bílkovin, a v průměru byla jídelna v jídelně 42% tuku, 52% sacharidů a 6% bílkovin. Jídelní lístek byl podáván po dobu 3 týdnů pro kalorický příjem a experimenty s vnějším proudem D2R (počínaje přibližně 3–4 týdny staré) a po dobu 4 týdnů pro všechny ostatní experimenty (počínaje přibližně 5 týdny staré). Pro měření kalorického příjmu byla denně zvážena jídelna v jídelně a jídlo a jídlo bylo vypočítáno pomocí informací o makroživinách poskytnutých výrobcem.

Domácí etanol nebo sacharóza pití

Jeden týden po návyku dostaly krysy 2 h / den omezený přístup k ethanolovému (10% obj./obj.) Nebo sacharosovému (5% obj./obj.) Roztoku, aby se vyhodnotilo základní pití. Během všech etap pití alkoholu nebo sacharózy byla láhev domácí vody nahrazena lahví obsahující roztok ethanolu nebo sacharózy 1 h do temného cyklu. Po pití základního ethanolu nebo sacharózy (dny 7) byly krysy náhodně přiřazeny do jídelny pro stravování nebo do skupiny pouze pro chow. Dále byly potkanům krmeny jídelní lístky nebo chow pouze 4 týdny. Dvacet čtyři hodin po posledním podání dietní výživy začaly krysy denně pít etanol nebo sacharózu.

Koncentrace ethanolu v krvi (BEC)

Po 4 týdnech stravování v jídelně nebo krmení pouze krmením byl potkanům podáván ethanol (2g / kg, 15% obj./obj. Ve fyziologickém roztoku, ip) 24 h po posledním podání dietní stravování. Vzorky plné krve (10 μL) byly odebrány pomocí ocasního výstřižku v 30, 60 a 120 min po injekci ethanolu a byly přidány do lahviček s plynovou chromatografií na skle (GC) obsahujících 90 μL 5M chloridu sodného. Koncentrace ethanolu ve vzorku byly analyzovány ve stejný den jako odběr krve pomocí GC za použití přístroje Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) vybaveného detektorem ionizace plamene a autosampleru Combi PAL. Stručně, každý vzorek byl zahřát na 65 ° C po dobu 3 min před tím, než vlákno pro mikroextrakci v pevné fázi (SPME; 75 μm CAR / PDMS, tavený oxid křemičitý; Supelco) absorbovalo paru ethanolu po dobu 3 min. Vlákno SPME pak desorbovalo vzorek do vstřikovacího portu GC po dobu 1 min při 220 ° C. Jako nosný plyn bylo použito hélium (průtok 8.5 ml / min) a pro separaci byla použita kapilární kolona HP Innowax (30 mx 0.53 mm x 1 μm tloušťka filmu; Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Externí ethanolové standardy (25, 50, 100, 200, 400 a 600 mg / dl) byly analyzovány pro výpočet standardní křivky. Chromatogramy byly analyzovány pomocí softwaru CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA) a výšky píku pro ethanol (~ 2 min retenční čas) byly použity k vytvoření standardní křivky a interpolovat koncentrace ethanolu ve vzorku.

Elektrofyziologie

Krysy byly anestetizovány isofluranem a mozek byl odstraněn a pitván v studeném řezném roztoku obsahujícím (v mM) 205 sacharózu, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glukóza a 25 NaHCO₃, nasycený 95% O₂a 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Horizontální plátky středního mozku (200 μm) byly řezány na vibrátoru a ponechány zotavovat se po dobu 1 hv umělé mozkomíšní tekutině (aCSF) při 34 ° C. Záznamy byly prováděny v laterálním VTA 50 – 150 μm od středního okraje středního koncového jádra pomocného optického traktu. Během záznamu byly plátky perfundovány okysličeným, zahřátým (34 ° C) aCSF (v mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glukóza, 21.4 NaHCO₃. Záznamy s volnou náplastí připojené k buňce (~ 20 MQ těsnění) byly provedeny pomocí pipet obsahujících 150mM NaCl. Zaznamenávání celých buněk bylo prováděno pomocí pipet obsahujících intracelulární roztok sestávající z (v mM) 115 K-methylsulfátu nebo K-glukonátu, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP a 10 Na₂-fosfokreatin (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Předpokládané neurony DA byly identifikovány podle jejich spontánního nízkofrekvenčního stimulace kardiostimulátorem (1–5 Hz) a širokých akčních potenciálů (> 1.2 ms) v konfiguraci připojené k buňce a velkého I_h (> 200 pA) v reakci na 1.5 s krok napětí od -62 mV do -112 mV v celočlánkovém režimu napětí-svorka. Záznamy napěťových kleští byly prováděny při zadržovacím potenciálu -62 mV, korigovaném na potenciál kapalného spojení -7 mV. Záznamy celé buňky byly zahozeny, pokud se sériový odpor zvýšil nad 20 MΩ nebo vstupní odpor klesl pod 200 MΩ. Data byla filtrována při 1–5 kHz a digitalizována při 2–10 kHz.

Analýza dat

Data jsou vyjádřena jako průměr ± SEM. Statistická významnost byla stanovena Studentovým t-testem nebo obousměrným ANOVA následovaným Bonferroniho post hoc testem.

výsledky

Přístup ke stravě v jídelně vede k vysokému kalorickému příjmu a obéznímu fenotypu

Kalorický příjem pro stravovací skupinu pro stravování a pro stravování pouze pro skupiny, stejně jako zdroj kalorií pro stravovací skupinu pro stravování, byl hodnocen během 3 týdnů. Stravovací skupina v jídelně konzumovala více kalorií než skupina s krmením pouze pro chow během 3 týdnů krmení (interakce: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; strava: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; čas F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Obr. 1A). Skupina dietní stravy konzumovala výrazně více kalorií z jídel dietních potravin než z chow pelet během 3 týdnů krmení (interakce: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; strava: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; čas F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Obr. 1B). Kalorie získané z chow pelet byly významně vyšší pro skupinu pouze u chow během hodnocení týdne 3 (interakce: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; strava: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; čas F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Obr. 1C). Konečně skupina stravovacích jídel vykázala vyšší přírůstek hmotnosti během 3 týdnů krmení (interakce: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; strava: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; čas F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Obr. 1D). Čtyři týdny stravování v jídelně vedlo k obéznímu fenotypu s tělesnou hmotností výrazně těžší než u skupiny pouze u chowů (interakce: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; strava: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; čas F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Obr. 1E). Kromě toho jsme u jiné skupiny zvířat ukázali, že dietní skupina v jídelně konzumuje velmi malé krmení během 4 týdnů stravování v jídelně ve srovnání s kontrolami (interakce: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; strava: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; čas F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Obr. 1F). Tyto výsledky ukazují, že přístup ke stravě v jídelně vedl k přejídání vysoce chutných nezdravých potravin a následné ztrátě rovnováhy homeostatické energie.

Kalorický příjem a zdroj kalorií byly hodnoceny po dobu 3 týdnů. (A) Krysy s denním přístupem ke stravě v jídelně konzumovaly během 3 týdnů krmení významně více kalorií než skupina s chow only (n = 14-19 / skupina). (B) Skupina stravovacích zařízení v jídelně konzumovala významně více kalorií z jídelních lístků jídel v jídelně než z krmných pelet (n = 19). (C) Skupina pouze s jídlem konzumovala více kalorií z krmných pelet než skupina s dietou v jídelně (n = 14-19 / skupina). (D) Přístup do jídelníčku vedl ke zvýšení přírůstku hmotnosti během 3 týdnů krmení (n = 14-19 / skupina). (E) Čtyři týdny stravování v jídelně s jídlem významně zvýšily tělesnou hmotnost ve srovnání s kontrolami krmenými pouze krmením (hlavní účinek stravy, p <0.001, obousměrná ANOVA, n = 44-46 / skupina). (F) Během 4 týdnů přístupu k dietě v jídelně konzumovala skupina stravování v jídelně významně méně jídla než skupina pouze s jídlem (hlavní účinek stravy, p <0.0001, obousměrná ANOVA, n = 10–11 / skupina). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, postferický test Bonferroni.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Předchozí stravování v jídelně snížilo konzumaci ethanolu v domácím prostředí bez ovlivnění rychlosti metabolismu ethanolu nebo BEC

K určení účinků předchozího stravování v jídelně na pití ethanolu jsme použili postup pití DID 2hr domácího ethanolu s omezeným přístupem (jedna láhev, 10% obj./obj.), Který vytváří mírné úrovně příjmu ethanolu. Průměrná konzumace ethanolu v gramech (g / kg) v průměru za dny 7 před přístupem ke stravovací dietě byla mezi skupinami podobná (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Obr. 2A). Po 4 týdnech stravování v jídelně byl však celkový objem spotřebovaného ethanolu během testovacích týdnů 2 snížen (strava: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; čas F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Obr. 2B). Velikost snížení konzumace ethanolu byla větší, když byl příjem ethanolu vyjádřen v g / kg, protože tělesná hmotnost u stravovacích jídel a skupin, které pouze konzumovaly, se výrazně liší. Průměrný příjem ethanolu v g / kg během testovacích týdnů 2 byl 0.67 ± 0.11 g / kg pro skupinu pouze pro chow a 0.25 ± 0.06 g / kg pro skupinu dietní jídelny. Spotřeba vody během testovacích týdnů 2 se mezi skupinami nelišila (strava: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Obr. 2C).

(A) Průměrná základní konzumace ethanolu (g / kg) po dobu 7 dnů před stravou v jídelně byla mezi skupinami podobná (p = 0.7480, Studentův t-test, n = 6-7 / skupina). (B) Předchozí stravování v jídelně (4 týdny) snížilo celkový objem ethanolu (10%, v / v, 2 hodiny / den) spotřebovaného během 2 týdnů testování (hlavní účinek stravy, p <0.05, obousměrná ANOVA , n = 6-7 / skupina), (C) bez vlivu na celkovou spotřebu vody (n = 6-7 / skupina). (D) Nebyl žádný rozdíl ve svazích BEC (30–120 min po podání 2 g / kg, ip) mezi skupinami (p = 0.6535, lineární regrese, n = 4-5 / skupina). BEC byly podobné mezi skupinami 30, 60 a 120 minut po podání ethanolu. BEC, koncentrace ethanolu v krvi; ip, intraperitoneální.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Protože stravování v jídelně může změnit metabolické procesy, včetně metabolismu ethanolu, podávali jsme etanol (2g / kg, ip) a měřili BEC při 30, 60 a 120 min. Po injekci po stravování v jídelně nebo krmení pouze krmením. Při použití lineární regrese k porovnání svahů BEC (30 – 120 min. Po injekci) mezi skupinami nemělo stravování v jídelně žádný vliv na rychlost metabolismu ethanolu (p = 0.6535; Obr. 2D). Kromě toho nebyl žádný rozdíl v BEC mezi skupinami (strava: F_(1,14) = 2.056). Změny v rychlosti metabolismu ethanolu nebo absorpce ethanolu do krevního řečiště proto nemohou vysvětlit snížené pití ethanolu po jídle v jídelně.

Dietní stravování v předchozí jídelně přechodně změnilo pití domácí sacharózy a příjmu potravy

Abychom zjistili, zda strava v jídelně mění spotřebu jiných posilujících roztoků, testovali jsme účinky předchozího stravování v jídelně na pití sacharózy v domácím krmivu. Při použití podobného postupu DID 2hr s omezeným přístupem k sacharóze (jedna lahvička, 5% hm./obj.) Byl základní pitný režim pro sacharózu (ml / kg) mezi skupinami podobný (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Obr. 3A). Dietní krmení z předchozího bufetu přechodně snížilo pití sacharózy (strava x interakce času: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Obr. 3B). Přestože došlo k významné interakci dieta x čas, post hoc analýza nedosáhla významnosti v žádném časovém bodě. Na základě údajů (Obr. 3B), interakce mezi dietní skupinou a časem může být vysvětlena přechodným snížením pití sacharózy po jídle v jídelně. Ve druhém týdnu testování však bylo pití sacharózy podobné skupině s chow pouze. Spotřeba vody během testovacích týdnů 2 se mezi skupinami nelišila (strava: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Obr. 3C). Podobné předchozí studii [31], dietní stravování přechodně snížilo příjem potravy (interakce: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; strava: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; čas F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Obr. 3D) po dobu 2 dnů po stravování v jídelně (postferový test Bonferroni, p <0.001; Obr. 3D). Expozice jídelníčku v jídelně proto vede k dlouhodobému snížení pití alkoholu a přechodnému snížení pití sacharózy a příjmu potravy.

(A) Průměrná základní konzumace sacharózy (ml / kg) po dobu 7 dnů před jídlem v jídelně byla mezi skupinami podobná (p = 0.6489, Studentův t-test, n = 15-16 / skupina). (B) Předchozí stravování v jídelně (4 týdny) přechodně změněné spotřeba sacharózy (5%, v / v, 2 hodiny / den) (dieta x časová interakce, p <0.005, obousměrná ANOVA, n = 15-16 / skupina) . (C) Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl ve spotřebě vody (n = 15-16 / skupina). (D) Předchozí stravování v jídelně přechodně snížilo příjem jídla (n = 10 / skupina). *** p <0.001, post hoc test Bonferroni.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Stravování v jídelně zvyšuje autoinhibici D2R u neuronů VTA DA

Elektrofyziologie řezů mozku byla použita pro zkoumání účinků stravování v jídelně na frekvenci bazálního vypalování a autoinhibici neuronů VTA DA zprostředkovanou D2R. Stravování v jídelně nemělo žádný vliv na frekvenci bazálního tonizujícího kardiostimulátoru neuronů VTA DA (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Obr. 4A a 4B). Dále jsme testovali účinky stravovací stravy na D2R-zprostředkované vnější proudy pomocí agonisty D2R chinpirolu. Stravování v jídelně zvýšilo průměrnou maximální amplitudu inhibičních vnějších proudů zprostředkovaných chinpirolem (100nM) (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Obr. 5A) ve srovnání s kontrolami. Kromě toho dietní strava zvýšila inhibiční účinky 10nM chinpirolu na frekvenci palby neuronů VTA DA během 10 min po podání chinpirolu (interakce: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; strava: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; čas F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Obr. 5B) a procento inhibice frekvence vypalování produkované chinpirolem (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Obr. 5C). Při vyšší koncentraci chinpirolu (30nM) nebyl žádný rozdíl v inhibici frekvence vypalování během 10 min po podání chinpirolu (strava: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Obr. 5D) nebo procento inhibice střelby mezi skupinami (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Obr. 5E). Expozice jídel v jídelně proto zvýšila vnější proudy zprostředkované chinpirolem (100nM) a zvýšila citlivost inhibice frekvence vypalování zprostředkované chinpiroly.

(A) Frekvence bazálního tonického vypalování neuronů VTA DA byla mezi skupinami podobná (p = 0.4681, Studentův t-test, n = 36-38 / skupina). (B) Reprezentativní stopy vypalování neuronů VTA DA po 4 týdnech krmení pouze krmením pouze modrou (modrou) nebo stravovací (červenou) stravou. DA, dopamin; VTA; ventrální tegmentální oblast.

(A) Stravování v jídelně zvýšilo průměrnou maximální amplitudu inhibičních proudů GIRK zprostředkovaných chinpirolem (100 nM) ve srovnání s kontrolami pouze u chow. Chinpirol byl aplikován lázní po dobu 10 min a sulpirid (1 μM) rychle obrátil proud zprostředkovaný chinpiroly. Příklady vnějších proudů zprostředkovaných chinpirolem (V_h = -62 mV) pro potkany krmené pouze (modrou) nebo v jídelně (červené) potkany (n = 16-25 / skupina). (B) Krmení dietní stravy v kavárně zvýšilo inhibiční účinky 10 nM chinpirolu na frekvenci pálení neuronů VTA DA během 10 minut aplikace chinpirolové lázně (hlavní účinek stravy, p <0.0005, obousměrná ANOVA, n = 13-16 / skupina) a (C) chinpirolem zprostředkovaná procentní inhibice frekvence střelby (p <0.001, Studentův t-test). Reprezentativní stopy frekvence výpalu neuronů DA během základní linie nebo aplikace 10 nM chinpirolu po krmení pouze chow (modrá) nebo v jídelně (červená). (DE) Inhibice frekvence střelby DA neuronů u 30 nM chinpirolu byla mezi skupinami podobná (n = 9 / skupina). Po 10 minutách aplikace 30 nM chinpirolové lázně byl do lázně aplikován sulpirid (1 μM), aby se rychle zvrátila inhibice frekvence výpalu zprostředkovaná chinpirolem. Reprezentativní stopy frekvence výpalu neuronů DA během základní linie nebo aplikace 30 nM chinpirolu po krmení pouze chow (modrá) nebo v jídelně (červená). *** p <0.001, Studentův t-test. DA, dopamin; D2R, dopaminový D2 receptor; GIRK, G proteinem řízené dovnitř usměrňující draslíkové kanály; VTA; ventrální tegmentální oblast.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Diskuse

Cílem této studie bylo prozkoumat účinky stravování v jídelně na pití ethanolu v domácím prostředí a fyziologii neuronů VTA DA. Předchozí dietní stravování snížilo pití ethanolu během 2 týdnů testování, ale po podání ethanolu 2g / kg (ip) nemělo žádný vliv na rychlost metabolismu ethanolu nebo BEC. Bylo dobře zdokumentováno, že vysoká kalorická strava a obezita vyvolaná stravou vedou ke strnulosti DAergické signalizace ve striatu, o kterém se předpokládá, že přispívá k deficitům odměnou [32-34]. Účinky obezity vyvolané dietou na DA neurony midbrain však nebyly charakterizovány. Zde ukazujeme, že rozšířený přístup ke stravovací dietě zvyšuje D2R autoinhibici v neuronech VTA DA, aniž by to mělo vliv na bazální tonickou frekvenci stimulace kardiostimulátoru v řezu. Není jasné, zda zvýšená autoinhibice D2R po jídle v jídelně přispívá ke sníženému pití etanolu, nicméně zvýšená autoinhibice DA neuronů může přispět k odměňování hypofunkcí pozorovaných u obezity.

Účinky dietní stravy na pití ethanolu

Předchozí stravování v jídelně vedlo k dlouhodobému snížení konzumace ethanolu v domácí kleci. Celkový objem spotřebovaného ethanolu byl snížen po dobu 2 týdnů po vystavení dietě v jídelně. Po jídle 2g / kg ethanolu nemělo stravovací stravování žádný vliv na BEC ani na rychlost metabolismu ethanolu. Snížené pití ethanolu proto nelze vysvětlit změnou rychlosti metabolismu ethanolu nebo absorpcí ethanolu do krevního oběhu vyvolanou tělesnou hmotností. Na rozdíl od pití etanolu se přechodně snížilo pití sacharózy a příjmu potravy. Konečně, předchozí dietní expozice v jídelně způsobila déle trvající snížení příjmu ethanolu ve srovnání s příjmem přirozené odměny.

Zůstává nejasné, jak složení stravy ovlivňuje pití ethanolu u hlodavců. Proto byla v této studii krysám podávána strava sestávající z nezdravých potravin, které lidé pravidelně konzumují. Současné výsledky jsou v souladu s nedávnou studií, která ukazuje, že obezita s vysokým obsahem tuku vyvolaná dietou nebo neobézní myši s vysokým obsahem tuků vykazují sníženou preferenci pro etanol [16]. Ukázalo se také, že strava s vysokým obsahem sacharidů s nízkým obsahem bílkovin u potkanů ​​snižuje pití etanolu [17], byl však během expozice dietou měřen příjem ethanolu. Pití ethanolu proto mohlo být sníženo na základě kalorické potřeby namísto snížení posilujících vlastností ethanolu. Naproti tomu se ukázalo, že předchozí intermitentní konzumace sacharózy (21 dny) nebo dieta s vysokým obsahem tuků (7 dny) zvyšuje pití ethanolu v domácím krmivu [14, 15]. Obě tyto studie použily 12 h prezentaci 4 – 5 zvyšujících se koncentrací ethanolu (1,2,4,7, nebo 9%) po dobu 4 dní, což je velmi odlišné od přístupu 2 h k 10% etanolu použitému v této studii. Rozdíly v účincích diet s vysokým obsahem kalorií na pití ethanolu mohou být způsobeny rozdíly v obsahu živin ve stravě, délkou a načasováním expozice potravy, použitým paradigmatem pití ethanolu nebo specifickými účinky kmene / druhu.

Účinky dietní stravy na autoinhibici D2R

Stravování v jídelně zvyšuje autoinhibici D2R, která je také pozorována po opakovaném podání ethanolu. Naše laboratoř již dříve ukázala, že opakované podávání ethanolu u myší zvyšuje účinnost vnějších proudů zprostředkovaných D2R ve VTA a snižuje Ca²⁺ závislá desenzibilizace těchto proudů [29]. V této studii opakovaná expozice ethanolu zvýšila inhibiční účinky chinpirolu na frekvenci vypalování při koncentracích 10 nM a 30 nM. Expozice jídelníčku v jídelně však zvýšila inhibiční účinek chinpirolu na frekvenci palby pouze při koncentraci 10 nM (Obr. 5B a 5C). Ačkoli jsme nezjistili, zda účinnost / účinnost chinpirolu byla změněna stravou v jídelně, tyto výsledky naznačují, že stravování v jídelně zvýšilo citlivost chinpirolu, aby se inhibovalo odpalování DA neuronů. Ukázalo se také, že akutní podávání kokainu (20 mg / kg) zvyšuje vnější toky zprostředkované D2R v substantia nigra pars compacta myší [30]. Naproti tomu se ukázalo, že samopodávání metamfetaminu snižuje VX, který byl také Ca, proudem zprostředkovaným D2R.²⁺ závislý [35]. Proto na rozdíl od neuroadaptací ve striatu, kde expozice zneužívání drog nebo diet s vysokou kalorickou hodnotou obecně snižují expresi D2R, mají specifické drogy zneužívání odlišné účinky na proudy zprostředkované D2R / GIRK. Je třeba poznamenat, že omezení potravin zvyšuje příjem drog [36], včetně ethanolu [37] a snižuje autoinhibici D2R [38]. Protože expozice dietní jídelny zvyšuje autoinhibici D2R a snižuje příjem ethanolu, bude důležité určit vztah mezi příjmem potravy, změnami autoinhibice D2R a pitím ethanolu. Pokud je nám známo, existuje pouze jedna další studie, která zkoumala účinky obezity vyvolané dietou na autoinhibici D2R. V této studii obezita s vysokým obsahem tuků nezměnila inhibiční účinky jedné dávky chinpirolu (3 – 100 nM) na rychlost vypalování neuronů VTA DA u myší [39]. Postupná aplikace chinpirolu (3, 10, 30 a 100 nM) však vedla ke sníženým inhibičním účinkům chinpirolu na palbu, což vedlo autory k závěru, že obézní myši vykazují ve srovnání s kontrolními štíhlou myší zrychlenou desenzibilizaci D2R. Není jasné, co je základem těchto nesrovnalostí v účincích dietní výživy u potkanů ​​oproti dietě s vysokým obsahem tuku u myší na autoinhibici D2R. Jsou vyžadovány další studie ke stanovení účinků husté stravy a obezity vyvolané dietou na neurony VTA DA a autoinhibici D2R.

Není jasné, zda snížené pití ethanolu nebo elektrofyziologické výsledky byly v této studii ovlivněny zvýšenou tělesnou hmotností. Dieta s vysokým obsahem kalorií však může tlumit systém DA [13] a omezte pití etanolu [16] v nepřítomnosti obezity. Zvýšená adipozita je spojena se změnami leptinu, inzulínu a ghrelinu, které všechny mohou modulovat aktivitu systému DA [40-42]. Proto nemůžeme vyloučit, že změny v mechanismech homeostatického krmení mohly mít vliv na výsledky. Rovněž nemůžeme vyloučit možnost, že stravování v jídelně mohlo změnit cirkadiánní vzorce požití, protože pití etanolu a sacharózy bylo měřeno pouze během doby přístupu 2 h.

Současná studie se liší od předchozích studií [5, 6], které zkoumaly účinky dietní stravy na systém DA tím, že poskytovaly stravovací stravování během dospívání namísto dospělosti. Celkově lze říci, že data naznačují, že dietní stravování dospělých a dospělých jídel vede k neuroadaptacím, které tlumí systém DA a přispívají k odměňování hypofunkcí. Ačkoli není známo, jak stravování v jídelně během dospělosti ovlivňuje autoinhibici D2R, podávání drog zneužívání může zvýšit autoinhibici D2R, pokud je podáváno během dospívání [29] nebo během dospělosti [30].

Význam zvýšené autoinhibice D2R a hypodopaminergního stavu po jídelníčku při konzumaci ethanolu a konzumním chování

In vivo, zvýšená autoinhibice D2R může snížit frekvenci bazální DA neuronové palby, čímž tlumí DA systém a přispívá k hypodopaminergnímu stavu. V současné studii a předchozí studii z naší laboratoře [29], nezjistili jsme bazální DAergický tón v řezu, protože sulpirid nezměnil frekvenci vypalování DA neuronů. Nicméně, in vivo aktivita DA neuronů je nepřetržitě ovlivňována lokální DA a D2R autoinhibicí. Proto by zvýšená autoinhibice D2R po jídle v jídelně měla vést ke snížení bazální rychlosti palby DA neuronů u intaktního zvířete a přispět k hypodopaminergnímu stavu, o kterém se předpokládá, že vede k nadměrnému příjmu potravy [19]. Podobně rozsáhlé důkazy z předklinických a lidských studií vedly k hypotéze, že hypodopaminergní stav přispívá k nutkavému příjmu a relapsu ethanolu [43, 44]. Současné výsledky přispívají k rostoucí literatuře, která naznačuje, že dietní stravování produkuje návykové DAergické změny v souladu s hypodopaminergním stavem [5, 6]. Přestože je hypodopaminergní stav dlouhodobě předpokládán, aby přispíval k nadměrnému pití ethanolu, hypodopaminergie vyvolaná dietní stravou se nepřevádí na zvýšené pití ethanolu. Předchozí práce v naší laboratoři ukázaly, že opakované podávání ethanolu zvýšilo autoinhibici D2R, což bylo spojeno se zvýšeným pitím ethanolu u myší [29]. V této studii jsme dospěli k závěru, že zvýšená autoinhibice D2R po opakovaném podání ethanolu přispěla k hypodopaminergnímu stavu, který je běžně pozorován při chronické expozici ethanolu. Dohromady se zdá pravděpodobné, že exprese hypodopaminergního stavu produkovaného chronickou spotřebou energeticky hustého nezdravého jídla vede k nadměrnému / nutkavému konzumnímu chování, které je specifické pro zesilovač. Nadměrná spotřeba energie s vysokou hustotou potravin se obvykle nepřekládá v nadměrné spotřebě drog zneužívaných, ale naopak obvykle snižuje příjem léčiv. Předchozí důkazy a současné výsledky to podporují, protože rozšířený přístup ke stravovací jídelně způsobuje kompulzivní příjem chutného jídla [6], ale redukuje pití etanolu a sacharózy, jak je zde ukázáno Kromě toho byl příjem potravy také přechodně snížen po jídle v jídelně. Kromě toho bylo prokázáno, že strava s vysokým obsahem tuků nebo podávání cukru snižují příjem psychostimulancií a podmíněné místo u potkanů ​​[10-13]. Několik velkých epidemiologických studií také ukazuje, že lidská obezita obecně není spojena s poruchami užívání alkoholu nebo návykových látek [45-48]. Naproti tomu existují omezené studie, které prokazují, že předchozí podávání s vysokým obsahem tuku nebo sacharózy zvyšuje pití etanolu u potkanů ​​[14, 15] nebo že obezita je spojena s poruchami užívání alkoholu u lidí [49]. Chronické podávání ethanolu může také vyvolat specifické účinky na spotřebu léčiva. Například předchozí chronická expozice ethanolu zvyšuje vlastní podání ethanolu [50], ale nemá žádný vliv na samopodávání kokainu [51], i když chronické podávání ethanolu nebo kokainu způsobuje podobné úpravy v DA systému. Kromě toho, co se týče toho, jak hypodopaminergní stav ovlivňuje pití a relapsu ethanolu, nedávná studie zkoumala změny v DA systému v průběhu závislostního cyklu u potkanů ​​a lidí a ukázala, že abstinence je charakterizována časnou hypodopaminergií následovanou hyperdopaminergií během protahované abstinence, a to jak z toho může přispět k zranitelnosti s relapsem [52]. Proto jsou odchylky v DAergické signalizaci spojeny s konzumací ethanolu a poruchami užívání alkoholu, ale přesný vztah mezi DA signalizací a pitím nebo relaptem ethanolu zůstává nejasný.

Význam zvýšené autoinhibice D2R u obezity vyvolané dietou

Zvýšená autoinhibice D2R může přispět k deficitům striatálního přenosu DA a odměnit hypofunkci pozorovanou u obezity vyvolané dietou. Obezita je spojena s deficity v odměně a také s motivačními a emočními poruchami, které jsou často způsobeny sníženou signalizací DA ve striatu [32, 33, 53]. Bylo prokázáno, že stravování v jídelně snižuje NA bazální hladiny DA a hladiny metabolitů DA, kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové (DOPAC) a kyseliny homovanillové (HVA) v NAc [5]. Další studie navíc ukázala, že krysy náchylné k obezitě vykazovaly v NAc ve srovnání s kontrolami o 50% bazální DA méně než [54]. Tyto dvě studie poskytují důkaz, že krysy krmené stravou a obezitou náchylné krysy mají presynaptické deficity v uvolňování DA s použitím preparátů koronální NAc plátky. Například u krys náchylných k obezitě došlo ke snížení DA biosyntetického enzymu tyrosinhydroxylázy a vezikulárního monoaminového transportéru 2 (VMAT2), což může snížit syntézu a uvolňování DA [54]. Avšak přehlíženým aspektem v této oblasti je zapojení fyziologických procesů do VTA, kde mnoho z těchto DA neuronů pochází. Současné výsledky naznačují, že zvýšená autoinhibice D2R může přispět k DAergickým deficitům pozorovaným u obezity vyvolané dietou. Proto studie zkoumající presynaptické mezolimbické mechanismy v NAc a VTA mohou poskytnout vhled do neurobiologických mechanismů přispívajících k obezitě.

Závěry

Snížený přenos DA ve striatu obézních lidí a potkanů ​​byl dobře zdokumentován [6, 8, 19]. Tato studie naznačuje, že zvýšená autoinhibice D2R ve VTA může také přispět k deficitu signalizace vyvolanému dietou a kompenzovat hypofunkci pozorovanou s obezitou. Ačkoli vysoká kalorická strava a zneužívání drog způsobují podobné změny v mezolimbickém DA systému, ukazujeme, že stravování v jídelně snižuje potírání alkoholu ethanolem. Celkově se zdá, že návykové změny v systému DA vyvolané dietní stravou mohou specificky řídit spotřebu dietní stravy [6], zatímco stažení z jídelního lístku má za následek dlouhodobé potlačení pití ethanolu a přechodně potlačuje spotřebu přírodních výhod (tj. sacharózy a chow pelet). Tato zjištění přispívají k rostoucí literatuře, která ukazuje, že obezita vyvolaná stravou a drogová závislost způsobují podobné neuroadaptace v odměňování obvodů. Další zkoumání DAergických adaptací midbrain po nadměrném energetickém hustém příjmu potravy nebo drog může vést k důležitým poznatkům o mechanismech přispívajících k těmto závažným problémům v oblasti veřejného zdraví.

Podpůrné informace

1 / 5

Nezpracovaná data pro obr. 1.

(XLSX)

S1 Data. Nezpracovaná data pro Obr 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 Data. Nezpracovaná data pro Obr 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 Data. Nezpracovaná data pro Obr 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 Data. Nezpracovaná data pro Obr 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 Data. Nezpracovaná data pro Obr 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Poděkování

Rádi bychom ocenili Jorge Tovar Diaz, Reginu Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling a Trevor Hadley za jejich technickou pomoc. Také bychom chtěli poděkovat Michele Marinelli za cenné vědecké diskuse a Christopheru Mazzoneovi za pomoc při úpravě rukopisu.

Reference

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Odměna za jídlo a léky: překrývající se okruhy lidské obezity a závislosti. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1 – 24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Snížení dopaminových receptorů, ale nikoli u dopaminových transportérů u alkoholiků. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20 (9): 1594 – 8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Zobrazit článek

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Účinek samopodávání kokainu na dopaminové receptory D2 u opic rhesus. Synapse. 1998; 30 (1): 88 – 96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Výrazná inhibice uvolňování mesolimbického dopaminu: společný znak abstinence etanolu, morfinu, kokainu a amfetaminu u potkanů. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2 – 3): 227 – 34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Deficity mezolimbické neurotransmise dopaminu v potravní obezitě u potkanů. Neurovědy. 2009; 159 (4): 1193 – 9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Receptory dopaminu D2 u dysfunkce odměněné závislostí a nutkavého stravování u obézních potkanů. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635 – 41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Snížené accumbens dopamin u Sprague-Dawley potkanů ​​náchylných k přejídání stravou bohatou na tuky. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394 – 400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Mozkový dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357 (9253): 354 – 7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Vztah mezi obezitou a otupenou striatální reakcí na jídlo je zmírněn alel TaqIA A1. Věda. 2008; 322 (5900): 449 – 52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Poškození získávání kokainu při samopodávání u potkanů ​​udržovaných na dietě s vysokým obsahem tuků. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89 – 93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Příjem dietní sacharózy nebo tuku snižuje pití amfetaminu u potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719 – 23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Vystavení zvýšeným hladinám tuku v potravě u potkanů ​​zmírňuje psychostimulační odměnu a mezolimbický obrat dopaminu. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257 – 63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Tlumená mezolimbická funkce dopaminu a signalizace nasycenými, ale nikoli mononenasycenými dietními lipidy. Neuropsychofarmakologie. 2016; 41 (3): 811 – 21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Krysy závislé na cukru vykazují zvýšený příjem neslazeného ethanolu. Alkohol. 2004; 34 (2 – 3): 203 – 9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Jídlo s vysokým obsahem tuků nebo injekce lipidů stimuluje příjem ethanolu. Alkohol. 2004; 34 (2 – 3): 197 – 202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Vysokotučná výživa mění chování myší, které je závislé na čichovém, společenském a odměnovém chování, nezávislé na obezitě. Obezita (Silver Spring). 2016; 24 (4): 886 – 94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Dietou vyvolané změny v dobrovolné konzumaci ethanolu a metabolismu ethanolu u potkanů. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 – 13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalence dětské a obezity dospělých ve Spojených státech, 2011 – 2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 – 14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. Jak nám může drogová závislost pomoci pochopit obezitu? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555 – 60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Zvyšování kalorického přínosu nápojů sladených cukrem a ovocných šťáv 100% u dětí a dospívajících v USA, 1988 – 2004. Pediatrie. 2008; 121 (6): e1604 – 14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Veřejné zdraví: Toxická pravda o cukru. Příroda. 2012; 482 (7383): 27 – 9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Kalorický příjem z rychlého občerstvení mezi dětmi a dospívajícími ve Spojených státech, 2011 – 2012. NCHS Data Brief. 2015; (213): 1 – 8. pmid: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Zvířecí model kompulzivního chování při jídle. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373 – 83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Důkaz, že systémově podávaní antagonisté dopaminu aktivují dopaminový neuron, střílí primárně blokádou somatodendritických autoreceptorů. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181 – 92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. Bílý FJ, Wang RY. A10 dopaminové neurony: role autoreceptorů při určování rychlosti střelby a citlivosti na agonisty dopaminu. Life Sci. 1984; 34 (12): 1161 – 70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, North RA. Dopamin působí na receptory D2 ke zvýšení vodivosti draslíku v neuronech substantia nigra zona compacta. J Physiol. 1987; 392: 397 – 416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Uvolňování vezikulárního dopaminu vyvolává inhibiční postsynaptický proud v dopaminových neuronech midbrainu. Neuron. 2004; 42 (6): 939 – 46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Nové role pro G proteinem řízené dovnitř usměrňující draselné (GIRK) kanály ve zdraví a nemoci. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 – 15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo zkušenost s ethanolem zvyšuje autoinhibici D (2) ve ventrální tegmentální oblasti. Neuropsychofarmakologie. 2011; 36 (5): 993 – 1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Výrazná regulace dopaminové D2S a D2L autoreceptorové signalizace vápníkem. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Přetrvávající obezita u potkanů ​​po období konzumace smíšené, vysoce energetické stravy. J Physiol. 1980; 298: 415 – 27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Role dopaminu v motivaci k jídlu u lidí: důsledky pro obezitu. Expert Opin Ther Targets. 2002; 6 (5): 601 – 9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Citlivost na odměnu: důsledky pro přejídání a nadváhu. Chuť. 2004; 42 (2): 131 – 8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamin a glukóza, obezita a syndrom nedostatku odměny. Přední psychol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Samopodávání metamfetaminu u myší snižuje proudy zprostředkované GIRK kanálem v neuronech dopaminu midbrain. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, France CP, Meisch RA. Nedostatek potravy zvyšuje orální a intravenózní příjem léčiva u potkanů. Věda. 1979; 205 (4403): 319 – 21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Spotřeba etanolu u myší C57BL / 6: vliv pohlaví a procedurálních proměnných. Alkohol. 1999; 17 (3): 175 – 83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Potravinové omezení zvyšuje vypalování dopaminových neuronů zprostředkované glutamátovým receptorem. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861 – 72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Obezita zeslabuje D2 autoreceptorem zprostředkovanou inhibici domnělých dopaminergních neuronů ventrální tegmentální oblasti. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Leptinová regulace mezoaccumbensové dráhy dopaminu. Neuron. 2006; 51 (6): 811 – 22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Inzulín indukuje dlouhodobou depresi dopaminových neuronů ventrální tegmentální oblasti prostřednictvím endokanabinoidů. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 – 8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin moduluje aktivitu a organizaci synaptických vstupů neuronů dopaminu midbrain a současně podporuje chuť k jídlu. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychofarmakologie. 2010; 35 (1): 217 – 38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Diana M. Dopaminová hypotéza závislosti na drogách a její potenciální terapeutická hodnota. Přední psychiatrie. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Souvisí s psychopatologií nadváha, obezita a extrémní obezita? Výsledky národního epidemiologického průzkumu alkoholu a souvisejících stavů. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998 – 1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Asociace mezi obezitou a psychiatrickými poruchami v americké dospělé populaci. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (7): 824 – 30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Obezita a duševní poruchy u dospělé populace. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97 – 105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, BruffaertsR, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Obezita a duševní poruchy v běžné populaci: výsledky světových průzkumů duševního zdraví. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192 – 200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Asociace mezi indexem tělesné hmotnosti a poruchami užívání látek se liší podle pohlaví: výsledky z Národního epidemiologického průzkumu o alkoholu a souvisejících stavech. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51 – 60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadměrné pití ethanolu po anamnéze závislosti na ethanolu: zvířecí model allostázy. Neuropsychofarmakologie. 2000; 22: 581 – 94. pmid: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Předchozí expozice alkoholu nemá žádný vliv na samopodávání kokainu a relaps u potkanů: Důkaz z modelu krysy, který nepodporuje hypotézu brány. Neuropsychofarmakologie. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Konvergentní důkazy od lidí závislých na alkoholu a potkanů ​​o hyperdopaminergním stavu při vleklé abstinenci. Proc Natl Acad Sci USA A. 2016; 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Odměna obvodové dopaminergní aktivace reguluje chování po jídle a drogách. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158 – 67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Důkaz defektní mezolimbické dopaminové exocytózy u krys náchylných k obezitě. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;