NSAIDs s nízkým dopaminovým striatálním D2em jsou spojeny s prefronálním metabolizmem u obézních subjektů: Možné přispívající faktory (2008)

PET zobrazování

PET skenování bylo prováděno pomocí tomografu CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rozlišení 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, plátky 15) s [¹¹C] racloprid a [¹⁸F] FDG. Podrobnosti o postupech pro určování polohy, arteriální a žilní katetrizaci, kvantifikaci rentgenového záření a přenosových a emisních skenů byly zveřejněny pro [¹¹C] racloprid (Volkow a kol., 1993a), a pro [¹⁸F] FDG (Wang a kol., 1992). Krátce pro [¹¹C] racloprid, dynamické skenování bylo zahájeno bezprostředně po iv injekci 4–10 mCi (specifická aktivita> 0.25 Ci / μmol v době injekce), celkem 60 minut. Pro [¹⁸F] FDG, jeden emisní sken (20 min) byl odebrán 35 min po iv injekci 4 – 6 mCi [¹⁸F] FDG. Skenování bylo provedeno ve stejný den; [¹¹C] raclopridové skenování bylo provedeno jako první a následovalo [¹⁸F] FDG, který byl injikován 2 h po [¹¹C] racloprid umožňující rozpad ¹¹C (poločas 20 min). Během studie byly subjekty drženy ležet v PET kameře s otevřenýma očima; místnost byla matně osvětlená a hluk byl udržován na minimu. V průběhu procedury zůstala sestra s pacienty, aby se zajistilo, že subjekt během studie nespal.

Asociace mezi receptory D2 a prefrontálním metabolismem

Významná souvislost mezi dostupností D2 receptorů a metabolismem v prefrontálních oblastech je v souladu s našimi předchozími nálezy u subjektů závislých na drogách (kokain, metamfetamin a alkohol), u kterých jsme prokázali, že snížení receptorů D2 bylo spojeno se sníženým metabolismem v prefrontálních kortikálních regionech (Volkow a kol., 1993b; Volkow a kol., 2001; Volkow a kol., 2007).

Podobně u jedinců s vysokým rodinným rizikem alkoholismu jsme dokumentovali souvislost mezi dostupností receptoru D2 a prefrontálním metabolismem (Volkow a kol., 2006). Obezita i závislost mají společnou neschopnost omezit chování navzdory vědomí jeho negativních účinků. Protože prefrontální oblasti jsou zapojeny do různých složek inhibiční kontroly (Dalley a kol., 2004) předpokládáme nízkou dostupnost D2 receptoru ve striatu obézních subjektů (Wang a kol., 2001) a v modelech obezity u hlodavců (Hamdi a kol., 1992; Huang a kol., 2006; Thanos a kol., 2008) může přispívat k obezitě částečně prostřednictvím DA modulace prefrontálních oblastí, které se účastní inhibiční kontroly.

Tato zjištění také naznačují, že dopaminergní regulace prefrontálních oblastí, protože se týká rizika obezity, může být meditována prostřednictvím receptorů D2. To je v souladu s genetickými studiemi, které specificky implikovaly gen D2 receptoru (polymorfismus TAQ-IA), jako ten, který se podílí na zranitelnosti vůči obezitě (Fang a kol., 2005; Pohjalainen a kol., 1998; Bowirrat a Oscar-Berman, 2005). Navíc, polymorfismus TAQ-IA, který, jak se zdá, vede k nižším hladinám receptoru D2 v mozku (striatum) (Ritchie a Noble, 2003; Pohjalainen a kol., 1998; Jonsson a kol., 1999) bylo nedávno zjištěno, že je spojeno se sníženou schopností inhibovat chování, které má za následek negativní důsledky a se zhoršenou aktivací prefrontálních oblastí (Klein a kol., 2007). Podobně předklinické studie prokázaly tklobouk zvířata s nízkými hladinami receptorů D2 jsou impulzivnější než jejich vrhači s vysokými hladinami receptorů D2 (Dalley a kol., 2007). Zjištění z naší studie tak poskytují další důkaz, že asociace D2 receptorů s inhibiční kontrolou a impulsivitou je částečně zprostředkována jejich modulací prefrontálních oblastí. V tomto ohledu je zajímavé poznamenat, že morfologické studie mozku uváděly snížené objemy šedé hmoty v prefrontální kůře u obézních jedinců ve srovnání s chudými jedinci (Pannacciulli a kol., 2006).

Asociace mezi receptory D2 a DLPFC je zvláště zajímavá, protože tato oblast byla nedávno zapojena do endogenní inhibice záměrného působení (Brass and Haggard, 2007). Důkaz, že neuronová aktivita předchází vědomému vědomí jednotlivce o záměru o 200–500 ms (Libet a kol., 1983), vedl některé k tomu, aby zpochybnili koncept „svobodné vůle“ za úmyslnými akcemi a navrhli, aby kontrola odrážela schopnost potlačovat akce, které nechceme. Ve skutečnosti bylo navrženo, že tato veta nebo „svobodná vůle“ může být způsob, jakým uplatňujeme „svobodnou vůli“ (Mirabella, 2007). V případě obezity by se dalo předpokládat, že vystavení potravě nebo potravinám podmíněným narážkám povede k dobrovolné aktivaci neuronových systémů zapojených do získávání a konzumace jídla a že kontrola odráží schopnost inhibovat tyto úmyslné činnosti, které chtějí jíst food. Lze si představit, jak by nesprávná funkce DLPFC, která umožňuje inhibici akcí, které vedou k negativním výsledkům, jako je stravování, když nemáme hlad, protože nechceme přibírat na váze, by mohla vést k přejídání. Zobrazovací nálezy ukazující větší pokles v aktivaci DLPFC po jídle u obézních jedinců než u štíhlých jedinců tuto hypotézu podporují (Le a kol., 2006).

Asociace mezi dostupností receptoru D2 a mediální orbitofrontální kůrou (OFC) a přední CG je v souladu s jejich zapojením do regulace chuti k jídlu (Pliquett a kol., 2006). Existuje několik způsobů, jak lze navrhnout, jak by narušená dopaminergní aktivace OFC a CG mohla zvýšit riziko přejídání. Mediální OFC je spojen s atributem výtečnosti včetně hodnoty jídla (Rolls a McCabe, 2007; Grabenhorst a kol., 2007; Tremblay a Schultz, 1999), a tak její aktivace sekundární k stimulaci DA vyvolané jídlem by mohla vést k intenzivní motivaci konzumovat jídlo s průvodní neschopností jej inhibovat. Navíc, protože narušení činnosti OFC má za následek zhoršení zvratu naučených asociací, když je devalvace posilovače (Gallagher a kol., 1999) mohlo by to vést k dalšímu jídlu, když je hodnota jídla znehodnocena sytostí, a mohlo by to vysvětlit, proč je poškození OFC spojeno s nutkavým chováním včetně přejídání (Butter a kol., 1963, Johnson, 1971). OFC se také podílí na učení a stimulaci asociací a kondicionování (Schoenbaum a kol., 1998, Hugdahl a kol., 1995) a mohl by se proto účastnit krmení s podmíněným cue (Weingarten, 1983). To je důležité, protože podmíněné reakce vyvolané jídlem velmi pravděpodobně přispívají k přejídání bez ohledu na hladové signály (Ogden a Wardle, 1990).

Dorsální CG (BA 32) se podílí na inhibiční kontrole v situacích, které vyžadují monitorování aktivity, a tedy její přerušené aktivity, spolu s aktivitou DLPFC, se kterou interaguje (Gehring a Knight 2000) pravděpodobně dále zhorší schopnost obézního jedince inhibovat tendenci k přejídání. Ventrální CG (BA 25) se podílí na zprostředkování emocionálních odpovědí na stěžejní podněty (odměňující i averzní) (Elliott a kol., 2000) a zobrazovací studie ukázaly, že BA 25 je aktivován přírodními a léčivými odměnami (Breiter a kol., 1997, Francis a kol., 1999; Berns a kol., 2001). Takže negativní souvislost mezi receptory D2 a tendence k jídlu při vystavení negativním emocím, které jsme dříve uváděli u zdravých kontrol (Volkow a kol., 2003) mohou být zprostředkovány modulací BA 25.

Asociace mezi metabolickou aktivitou v prefrontálních regionech a receptory D2 by mohla odrážet projekce na prefrontální kůru z ventrálního a dorzálního striata (Ray and Price, 1993), což jsou regiony podílející se na posílení a motivaci potravin (Koob a Bloom, 1988) a / nebo z ventrální tegmentální oblasti (VTA) a substantia nigra (SN), což jsou hlavní projekce DA na striatum (Oades a Halliday, 1987). Prefrontální kůra však také posílá projekce do striata, aby asociace mohla odrážet prefrontální regulaci DA striatální aktivity (Murase a kol., 1993).

U neobézních kontrol nebyla korelace mezi receptorem D2 a prefrontálním metabolismem významná. V předchozích nálezech jsme prokázali významnou korelaci mezi receptorem D2 a prefrontálním metabolismem u závislých osob s nízkou dostupností receptoru D2, ale nikoli u kontrol (Volkow a kol., 2007). Srovnání korelace mezi obézními a kontrolními skupinami však nebylo významné, což naznačuje, že je nepravděpodobné, že asociace mezi receptory D2 a prefrontálním metabolismem je jedinečná pro obezitu (nebo závislost podle Volkow a kol., 2007). Je více pravděpodobné, že silnější korelace pozorované u obézních jedinců odrážejí větší rozsah opatření striatálního D2 receptoru u obézních (rozmezí Bmax / Kd 2.1 – 3.7) než u kontrolních subjektů (rozmezí Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

Při interpretaci těchto zjištění je také důležité vzít v úvahu, že [¹¹C] racloprid je radioaktivní indikátor, jehož vazba na receptory D2 je citlivá na endogenní DA (Volkow a kol., 1994), a tak snížení dostupnosti D2 receptoru u obézních subjektů by mohlo odrážet nízké hladiny receptoru nebo zvýšení uvolňování DA. Předklinické studie na zvířecích modelech obezity prokázaly snížení koncentrace receptorů D2 (Thanos a kol., 2008), což naznačuje, že snížení počtu obézních subjektů odráží snížení hladin receptoru D2.

Korelace mezi D2R a somatosenzorickou kůrou

Neměli jsme „a priori“ hypotézu o vztahu mezi receptory D2 a metabolismem v somatosenzorické kůře. Ve srovnání s frontálními nebo časovými oblastmi je o vlivu DA v parietální kůře známo relativně málo. V lidském mozku je koncentrace receptorů D2 a mRNA D2 v parietální kůře, zatímco mnohem nižší než v subkortikálních oblastech, ekvivalentní koncentraci uváděné v čelní kůře (Suhara a kol., 1999; Mukherjee a kol., 2002; Hurd a kol., 2001). Přestože existuje omezená literatura o úloze somatosenzorické kůry v příjmu potravy a obezitě. Zobrazovací studie uváděly aktivaci somatosenzorické kůry u jedinců s normální hmotností při vystavení vizuálním obrazům nízkokalorických potravin (Killgore a kol., 2003) a se sytostí (Tataranni a kol., 1999) a u obézních osob jsme prokázali vyšší než normální výchozí metabolismus v somatosenzorické kůře (Wang a kol., 2002). Nedávná studie také uváděla, že u obézních jedinců s nedostatkem leptinu normalizovalo podávání leptinu svou tělesnou hmotnost a snížilo mozkovou aktivaci v mozkové kůře při sledování podnětů souvisejících s potravinami (Baicy a kol., 2007). Funkční konektivita mezi striatem a somatosenzorickou kůrou byla nedávno potvrzena pro lidský mozek metaanalýzou o funkčních zobrazovacích studiích 126, která dokumentovala koaktivaci somatosenzorické kůry s aktivací dorzálního striatu (Postuma a Dagher, 2006). Z korelací v naší studii však nemůžeme určit směr asociace; takže nemůžeme určit, zda asociace s D2 receptory odráží modulaci DA somatosenzorické kůry a / nebo vliv somatosenzorické kůry na dostupnost striatálních D2 receptorů. Ve skutečnosti existuje dostatek důkazů, že somatosenzorická kůra ovlivňuje aktivitu DA v mozku, včetně striatálního uvolňování DA (Huttunen a kol., 2003; Rossini a kol., 1995; Chen a kol., 2007). Existují také důkazy, že DA moduluje somatosenzorickou kůru v lidském mozku (Kuo a kol., 2007). Protože stimulace DA signalizuje výraznost a usnadňuje kondicionování (Zink a kol., 2003, Kelley, 2004), Modulace DA reakce somatosenzorické kůry na jídlo bude pravděpodobně hrát roli při formování podmíněné asociace mezi potravinami a podněty souvisejícími s potravinami a ve zvýšené posilující hodnotě potravin, které se vyskytují u obezity (Epstein a kol., 2007).

Studijní omezení

Omezením této studie je, že jsme nezískali neuropsychologická opatření, a proto nemůžeme posoudit, zda je aktivita v prefrontálních regionech spojena s behaviorálními opatřeními kognitivní kontroly u těchto obézních subjektů. Přestože jsou neuropsychologické studie obezity omezené a nálezy jsou zmateny lékařskými komplikacemi obezity (tj. Cukrovkou a hypertenzí), existuje důkaz, že u obézních jedinců může být inhibiční kontrola narušena. Konkrétně, ve srovnání s jedinci s normální hmotností, obézní jedinci dělají méně výhodná rozhodnutí, což je nález konzistentní s narušenou inhibiční kontrolou a prefrontální dysfunkcí (Pignatti a kol., 2006). Navíc u obézních jedinců je zvýšena míra poruchy hyperaktivity s deficitem pozornosti (ADHD), která zahrnuje narušení impulzivity.Altfas, 2002). Podobně impulzivita byla u některých populací spojena s vysokou BMI (Fassino a kol., 2003) a u zdravých kontrol je BMI také spojena s výkonem v úkolech výkonné funkce, které zprostředkovávají impulsivitu (Gunstad a kol., 2007).

I když se v tomto článku zaměřujeme na roli, kterou má prefrontální kůra na inhibiční kontrolu a impulsivitu, uvědomujeme si, že prefrontální kůra je zapojena s celou řadou kognitivních operací, z nichž mnohé nejsou narušeny u obézních subjektů (Kuo a kol., 2006, Wolf et al., 2007). Je možné, že funkce prefrontální kůry, které přispívají k obezitě, jsou ty citlivé na DA modulaci prostřednictvím striatálních prefrontálních drah (Robbins, 2007; Zgaljardic a kol., 2006).

Dysregulace prefrontální aktivity ani narušení výkonných funkcí nejsou pro obezitu specifické. Ve skutečnosti byly abnormality v prefrontálním metabolismu a zhoršení výkonných funkcí dokumentovány u celé řady poruch, včetně poruch s dopaminergním postižením, jako je závislost na drogách, schizofrenie, Parkinsonova choroba a ADHD (Volkow a kol., 1993b; Gur a kol., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic a kol., 2006).

Dalším omezením bylo, že omezené prostorové rozlišení PET [₁₁C] raclopridová metoda nám neumožnila měřit dostupnost D2 receptoru v malých mozkových oblastech, které jsou důležité při zprostředkování potravinového chování, jako je hypotalamus.

Konečně korelace neimplikují kauzální asociace a jsou vyžadovány další studie k vyhodnocení důsledků narušené DA mozkové aktivity v prefrontální funkci u obézních subjektů.

Děkujeme Davidu Schlyerovi, Davidu Alexoffovi, Paulu Vaskovi, Colleen Sheaové, Youwen Xuové, Pauline Carterové, Karen Apelskogové a Lindě Thomasové za příspěvky. Tento výzkum byl podpořen programem NIH pro intramurální výzkum (NIAAA) a DOE (DE-AC01-76CH00016).