Naloxon zeslabuje inkubovanou touhu po sacharóze u potkanů ​​(2007)

. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2010 Jun 5.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstraktní

zdůvodnění

Cue-indukovaná touha předchází relapsu léku a přispívá k poruchám příjmu potravy. Ukázalo se, že antagonisté opiátů jsou účinné při snižování touhy po drogách a jídle. Touha, jak je definována jako reakce na stimul dříve spojený s odměnou, se zvyšuje nebo inkubuje nad nucenou abstinencí na zvířecím modelu recidivy.

Cíle

Tato práce si klade za cíl stanovit antikorozní účinky antagonisty opiátů, naloxonu, na inkubaci sacharosové touhy.

Metody

Páčka krys 106 samců Long-Evans stisknutá pro 10% roztok sacharózy 2 h / den po dobu 10 dnů. V jeden den 1 nebo 30 s nucenou abstinencí krysy reagovaly extinkcí na 6 ha poté byly injikovány (ip) buď fyziologickým roztokem nebo naloxonem (0.001, 0.01, 0.1, 1 nebo 10 mg / kg). Potkani pak reagovali na 1 h za prezentaci tónového a světelného podnětu dříve prezentovaného s každou dodávkou sacharózy během tréninku samo-podávání.

výsledky

Potkani reagovali na extinkci a následovali fyziologický roztok v den 30 oproti dni 1 (inkubace touhy). S výjimkou trendu snížení odpovědi po 10 mg / kg v den 1 byl naloxon primárně účinný v den 30. V den 30 naloxon významně snížil odpověď ve všech dávkách s výjimkou 0.1 mg / kg.

Závěry

Časově závislé zvýšení citlivosti na opiátového antagonisty je konzistentní s časově závislými změnami v opiátovém systému po vynucené abstinenci od sacharózy. Tyto změny mohou částečně podpořit inkubaci sacharosové touhy. Kromě toho by tato zjištění mohla být použita na podporu použití naloxonu jako léku proti mrkvi při protahované abstinenci.

Klíčová slova: Závislost, Stravování, Naltrexon, Obezita, Opiát, Zesílení, Recidiva

Úvod

Závislost na drogách a návykové chování spojené s jídlem převládají (; ; ). Obezita je v mnoha případech důsledkem přejídání zvlášť závažnou krizí v oblasti veřejného zdraví, protože míra v USA se v posledních 20 letech zdvojnásobila (CDC). Pro zmírnění těchto problémů souvisejících se závislostí je proto zásadní pochopit procesy, které přispívají k nadměrnému příjmu drog a potravin.

Odměny za jídlo a léky jsou zprostředkovány podobnými nervovými obvody (). Zatímco dlouhodobé následky zneužívání drog se pravděpodobně liší od maladaptivních stravovacích návyků, pokud jde o ultrastrukturální změny mozku (), nervové adaptace zprostředkující učení o odměnách různých tříd (např. jídlo vs. droga) jsou pravděpodobně podobné (). Takové adaptace a změny chování (učení), kterým odpovídají, se často studují pomocí zvířecích modelů závislostního chování ().

Relace vyvolané narážkou na odměňování je jedním z modelů, které poskytly vhled do neurobiologie vyhledávání drog () a nejnovější pohled na vyhledávání potravin (, ; ). V tomto zvířecím modelu krysy reagují na přítomnost podnětu (tón + světlo), který byl dříve spojen s podáním odměny. Velikost odpovědi je brána jako míra hledání odměny a slouží jako míra „touhy“. Pomocí tohoto modelu jsme my a ostatní identifikovali a charakterizovali časově závislý nárůst v reakci na drogové a potravinové podněty během abstinence od samopodávání (; pro recenze). Kromě zjištění, že „inkubace“ touhy po sacharóze je odolná vůči manipulacím navrženým k jejímu snížení (např. Nasycení sacharózou; ) jsme zjistili, že krysy jsou méně citlivé na účinky kokainu potencovající reakci v 1 měsíci nucené abstinence vs. 1 den (). Toto zjištění naznačuje časově závislé změny v citlivosti systémů odměňování mozku a vedlo nás k úvahám o tom, jak by mohly být takové systémy vysílačů ovlivněny inkubací sacharosové touhy nebo k ní přispět.

Opiáty jsou jedním kandidátským systémem. Bylo zjištěno, že antagonisté opiátů (obvykle naloxon nebo naltrexon) snižují chuť k jídlu a příjem potravy bingers a / nebo obézními jedinci (; ). Také snižují touhu po cigaretách a alkoholu (; ). Ve studiích na potkanech klesá naltrexon v reakci na návyky na kokain (), alkohol po expozici cue alkoholu () a reagovat v přítomnosti diskriminačního podnětu spárovaného s alkoholem (). Kromě toho u krys vyškolených na kokain zjistili, že heroin měl později v abstinenci oproti dřívějším účinkům větší účinek na obnovení chování při hledání kokainu - zkřížená citlivost naznačující, že během inkubace touhy je změněn systém DA nebo opiátový systém (nebo oba). Uvolňování DA v nucleus accumbens (NAcc) se zvyšuje / snižuje mikroinjekcí opiátového agonisty / antagonisty do ventrální tegmentální oblasti (VTA; ; ) a endogenní opiáty zprostředkovávají příjem potravy u potkanů ​​() včetně motivace ke konzumaci potravin (). Proto, jak jsme pozorovali účinek nucené abstinence na citlivost DA související s reakcí na sacharosu spárovanou narážku (), předpokládali jsme, že bychom také viděli časově závislý účinek manipulace, která by ovlivnila opiátový systém na reakci na sacharózově spárovanou narážku.

V této studii jsme hodnotili účinky opiátového antagonisty naloxonu na inkubaci sacharosové touhy. Protože účinky opiátového antagonismu na podmíněnou odměnu, natož inkubaci odměny za touhu, dosud nebyly extenzivně charakterizovány, vybrali jsme pro naši studii široké rozmezí dávek. Předchozí vědci (; ; ; ; ; ; ; ) popsali behaviorální relevantní účinky naloxonu a podobného naltrexonu v ultralow (až do 1 pg / kg), velmi nízké (30 ng / kg) a střední (1 – 5 mg / kg) do relativně vysokého rozmezí dávek (nahoru) na 20 mg / kg). Dávky jsme vybrali v submoderátu do vysokého rozmezí, protože dávky do velmi nízkého / ultralehkého rozmezí mohou antagonizovat neklasickými (neblokujícími) mechanismy ().

Materiály a metody

Zvířata

Subjekty byly samci 106 samců Long-Evans potkanů ​​(350 – 450 g) chovaných v viváriu Katedry psychologie Západní Washingtonské univerzity. Krysy byly zváženy každé pondělí, středu a pátek po celou dobu experimentu. Krysy byly chovány na peletách Mazuri Rodent Pellets a voda byla poskytována ad libitum, s výjimkou případů uvedených v obecných postupech. Pelety a voda byly také k dispozici ad libitum v komorách pro vlastní podávání, s výjimkou případů uvedených v obecných postupech. Všechny krysy zůstaly jednotlivě umístěny ve viváriu s výjimkou denních tréninků nebo testovacích relací, kdy byly přivedeny do samoobslužné komory. Krysy byly udržovány v obráceném cyklu 12: 12 h světlo-tma se zhasnutými světly v 7 AM. Všechny postupy prováděné na potkanech dodržovaly pokyny NIH pro péči o zvířata a byly schváleny Výborem pro péči o zvířata a použití zvířat na Západním Washingtonu.

Zařízení

Samoobslužné komory, řízené systémem Med Associates (Georgia, VT), měly dvě páky, ale pouze jedna páka (aktivní, zatahovací páka) aktivovala infuzní pumpu. Rovněž byly zaznamenány lisy na druhé páce (neaktivní, stojící páka). 10% roztok sacharózy byl dodáván do kapkové kapkové nádoby pro orální spotřebu (Med Associates). Komory měly čtyři infračervené zářiče a detektory (Med Associates) uspořádané do tic-tac-toe vzoru (přední paprsky každý 10.5 cm od stěny; boční paprsky každý 6 cm od zdi) přes samoobslužnou komoru, každý 4.5 cm nad podlaha z nerezové oceli. Vysílače / detektory byly připevněny k plexisklu dveří nebo zadní stěny nebo na vložkách z plexiskla v bočních stěnách. Paprsky byly nastaveny tak, aby počítaly počet úplných zlomů. Systém lokomotorické činnosti byl integrován do systému sběru dat Med Associates.

Obecné postupy

Krysy byly zbaveny vody ve svých domovských klecích 17 hodin před prvním tréninkem. Voda nebyla původně k dispozici v komorách pro samopodávání, ale byla vrácena do komor pro samopodání, když se krysy naučily spolehlivě reagovat na sacharózu (> 20 dodávek sacharózy / den), nebo po 3 dnech školení pro samopodání potkanů, které se pomalu naučili tlačit na sacharózu. Voda byla vrácena do domácích klecí po 48 hodinách deprivace. Experiment zahrnoval tři fáze: trénink, abstinenci a testování. Jak je popsáno v úvodu, reakce ve fázi testování (podmínky obnovení) se považuje za index touhy. Pákové lisy během testování nebyly nikdy zesíleny sacharózou. Školení a testování začaly v 8:30

Fáze školení

Potkani byli vyškoleni, aby sami podávali sacharózu (0.2 ml) dodávanou do nádoby na kapky kapaliny. Výcvik byl prováděn v 10 denních 2-h sezeních podle průběžného posilovacího plánu (každý pákový lis byl posílen) s časovým limitem 40 po každé získané odměně. Pákové lisy byly počítány během timeoutů, ale nebyly důsledky. Každé sezení začalo vložením aktivní páky a rozsvícením červeného domácího světla, které zůstalo po celou dobu sezení. Každou odměnu doprovázel diskrétní složené naráz 5 s (2,900 Hz, 20 dB nad pozadím) + světlo (7.5 W bílé světlo nad aktivní pákou). Na konci každé relace bylo zhasnuto osvětlení domácnosti a aktivní páka byla zatažena. Počet získaných odměn nebyl nijak omezen.

Fáze nucené abstinence

Na konci tréninkové fáze krysy (n= Krysy / skupina 8 – 11) byly náhodně přiřazeny k jednomu z období nucené abstinence (1 nebo 30 dní). Chování tréninku (příjem sacharózy, aktivní a neaktivní reakce na páku) bylo mezi skupinami srovnáváno, aby se zajistilo, že se skupiny během tréninku významně neliší. Krysy žily ve viváriu po dobu nucené abstinence. Solný roztok byl podáván v odpoledních hodinách 2 dní před testováním, aby se zvířata aklimatizovala na injekce.

Fáze testování: Reakce na vyhynutí

V den testu byly všem krysám podány extinkce 6, 1-h, které byly odděleny 5 min, dokud nedosáhly kritéria extinkce menší než reakce 15 / 1 h na dříve aktivní páce. Během těchto relací nebyl přítomen diskrétní narážka tón + světlo. Každá relace 1-h začala zavedením aktivní páky a rozsvícením osvětlení domácnosti. Na konci každé relace bylo zhasnuto osvětlení domácnosti a aktivní páka byla zatažena. Dvě krysy dostaly další extinkční relaci 1-h, aby dosáhly kritéria 15-odpovědi / 1 h.

Fáze testování: Reakce na cue

Tato relace začala 5 min po poslední extinkci 1-h. Bezprostředně před touto relací došlo k intraperitoneální injekci fyziologického roztoku nebo naloxonu (0.001, 0.01, 0.1, 1 nebo 10 mg / kg). Test na touhu vyvolanou sacharózovou touhu sestával z relace 1-h, kde odpovědi na dříve aktivní páku vedly k prezentaci tónů + světla na kontinuálním plánu vyztužení s časovým limitem 40.

Fáze testování: Lokomotorická aktivita

Lokomotorická aktivita byla shromažďována během testovací fáze.

Analýza dat

Fáze školení

Denní prezentace sacharózy (infuze), aktivní odpovědi na páky a neaktivní odpovědi na páky byly analyzovány pomocí samostatných opakovaných měření ANOVA (RM ANOVA) pomocí času (dny 1 – 10 tréninku) a dalších mezi-skupinovými faktory dne (1 nebo 30). a dávku (fyziologický roztok, 0.001, 0.01, 0.1, 1 nebo 10 mg / kg naloxonu), aby se ověřilo, že krysy testované v různých časových bodech as různými dávkami naloxonu byly rovnocenně vyškoleny.

Fáze testování

Data z extinkčních relací (Extinkce reagující) a testů na vyhledávání indukované sacharózy (Reakce na Tágo) byla analyzována samostatně pro celkové nevyztužené odpovědi na dříve aktivní páku a odpovědi na neaktivní páku. Tato data byla analyzována pomocí ANOVA s mezi-skupinovými faktory dne (1 nebo 30) a dávky (fyziologický roztok, 0.001, 0.01, 0.1, 1 nebo 10 mg / kg naloxonu). Následná RM ANOVA byla provedena na extinkci reagující aktivní pákou, která potvrdila, že skupiny, které mají být testovány fyziologickým roztokem nebo naloxonem, se nelišily před manipulací s léčivem. V této ANOVA byl Time 6, 1 h extinkční sezení. Celkový počet lokomotorů z reakce na extinkci a odpovědi na cue byl také analyzován se samostatnými ANOVA pomocí faktorů dne a dávky. Párové vzorky t Byly provedeny testy mezi aktivní pákou, která reagovala v šesté hodině vyhynutí, a reakcí na cue relaci pro skupiny léčené fyziologickým roztokem, aby se ověřilo, že procedura znovuzavedení vyvolala robustní cue-indukovanou reakci v obou vynucených časech abstinence. Nezávislé vzorky t Test byl proveden s aktivní pákou, která reagovala v relaci Reakce na cue relace mezi skupinou 1 ošetřenou fyziologickým roztokem a 30 skupinou ošetřenou fyziologickým roztokem pro ověření inkubace touhy po sacharóze.

Všechna statistická srovnání byla provedena pomocí SPSS verze 12.0. Post hoc srovnání po ANOVA byla provedena pomocí testu LSD. Údaje o skupině jsou v textu a obrázcích uvedeny jako průměr ± SEM.

výsledky

Fáze školení

Pět laboratorních potkanů, u nichž se nepodařilo prokázat konzistentní chování při samopodávání (průměrné infuze během tréninku byly vyšší než standardní odchylky 2 pod průměrem), byly ze studie odstraněny. Z těch, kteří získali samosprávu (N= 106), počet dodávek sacharózy se zvýšil během deseti denních tréninkových relací [účinek času, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Kromě toho se reakce na aktivní páce během tréninku zvýšila [účinek času, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] při reakci na neaktivní páce snížena [účinek času, F (9, 846) = 56.8, p<0.001], což naznačuje silnou diskriminaci mezi pákami. Krysy v poslední den tréninku stiskly v průměru 167 ± 11.4krát na aktivní páce a 3.4 ± 0.5krát na neaktivní páce. U žádného z opatření nedošlo k žádným významným hlavním účinkům nebo interakcím Day nebo Dose, což naznačuje, že všechny skupiny byly ekvivalentní před skutečnými manipulacemi Day a Dose pro testování.

Fáze testování: Reakce na vyhynutí

Krysy testované na extinkci v den 30 nucené abstinence reagovaly více na aktivní páku než krysy testované v den 1 [účinek dne, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], což dokazuje inkubaci touhy po sacharóze. Aktivní reakce páky 1. den činila průměrně 63.3 ± 5.2 odpovědí za 6 hodin ve srovnání s 135 ± 8.9 odpověďmi za 6 hodin 30. dne. Jak je uvedeno v materiálech a metodách, následná RM ANOVA reakce páky během 6 hodin reakce Extinction ( 6, 1 h sezení) potvrdilo časově závislé zvýšení celkové reakce s hlavním účinkem dne, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 a významná interakce každý den, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Tato interakce spolu s významným hlavním účinkem času, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 potvrdilo významné snížení odpovědi během 6 hodin reakce na vyhynutí. Nebyly zjištěny žádné významné účinky Dávky ani žádné významné interakce jiné než interakce Den za čas, což naznačuje, že skupiny v den 1 nebo den 30 následně injikované fyziologickým roztokem nebo naloxonem byly statisticky podobné před manipulací s léčivem. V obou dnech byl časový průběh 6hodinové reakce na vyhynutí dramatickým poklesem rychlosti reakce s odpovědí v hodině 1 (36.6 ± 3.5 vs. 64.6 ± 4.9 odpovědí, den 1 vs. den 30) mnohem větší než v hodině 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 odpovědi, den 1 vs. den 30).

Reakce na neaktivní páku byla také o něco vyšší v den 30 s průměrnou odpovědí 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 během 6 h, dnů 1 a 30, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Během testování reakce Extinction došlo také k více zlomům fotobunku 30. den vs. 1. den s průměrem 3,154.4 113.1 ± 3,932.8 vs 111.4 6 ± 1 zlomení fotobunku za 30 hodin, XNUMX. a XNUMX. den, v daném pořadí, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Nebyly zaznamenány žádné významné účinky DOSE a žádné významné interakce ani při neaktivní reakci páky, ani při lokomotorickém chování (p hodnoty v rozmezí od 0.2 do 0.8), což dále prokazuje, že léčebné skupiny se před injekcí fyziologického roztoku nebo naloxonu nelišily.

Fáze testování: Reakce na cue

U skupin léčených fyziologickým roztokem byla aktivní reakce na páku vyšší v odpovědi na cue relaci vs šesté hodině vyhynutí v obou dnech 1 a 30 nucené abstinence. t hodnoty byly t (10) = - 2.6, p<0.05 pro den 1 a t (6) = −5.8, p<0.001 za den 30 (data nejsou uvedena). Proto krysy ve fyziologickém stavu spolehlivě reagovaly na tágo spárované se sacharózou. ANOVA aktivní páky reagující během odpovědí na narážky odhalila významný účinek dne, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dávka, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 a interakce den po dávce, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. To ve spojení s identifikací významného rozdílu mezi odpovědí solný den 1 vs. solný den 30, t (16) = - 6.1, p<0.001 a kontrola údajů (Obr. 1) naznačují inkubaci touhy po sacharózově spárovaném tágu. Jak je uvedeno v materiálech a metodách, tento singl t Test byl proveden jako kontrola manipulace ověřující, že u krys ošetřených fyziologickým roztokem byla pozorována inkubace touhy. Potom bylo nutné odstranit účinky inkubace, aby se prozkoumaly účinky naloxonu v každém časovém bodě. Udělali jsme to dvěma způsoby. Nejprve jsme nezávisle zkoumali data ve dnech 1 a 30. ANOVA aktivní páky reagující na den 1 neodhalil žádný hlavní účinek naloxonu, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Srovnání mezi skupinou s fyziologickým roztokem a skupinou 10 mg / kg však ukazuje na tendenci reagovat na oslabení naloxonu (p= 0.06). ANOVA aktivní páky reagující na den 30 odhalila významný hlavní účinek naloxonu, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Významné post hoc rozdíly jsou uvedeny na Obr. 1. Za druhé, abychom se pokusili explicitně porovnat účinnost naloxonu v den 1 vs den 30, odstranili jsme účinky inkubace transformací dat na procento průměrné odpovědi na fyziologický roztok (den 1 reagoval jako procento 1 fyziologického roztoku na den a den 30 reagující jako procentní den 30 fyziologický roztok). ANOVA byla poté provedena s těmito transformovanými daty pomocí mezi-skupinových faktorů dne (1 nebo 30) a dávky (0.001, 0.01, 0.1, 1 nebo 10 mg / kg naloxonu). ANOVA odhalila významný efekt dne, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dávka, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 a téměř významná interakce Den po dávce, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Protože se jednalo o návrh mezi subjekty, tento přístup neposkytuje tolik statistické síly jako porovnání chování subjektu ovlivněného drogami s jeho vlastní základní linií (návrh v rámci subjektů); poskytuje však statistickou metodu k porovnání účinků léků ve skupinách, které se již liší vlivem jiné proměnné. Jak je uvedeno v Obr. 2, naloxon byl účinnější v den 30 vs. den 1 při nejnižší testované dávce 2 (0.001 a 0.01 mg / kg). Obrázek 2 představuje procento údajů o solném roztoku odečtených od 100u, aby se vyjádřila účinnost naloxonu při utlumení reakce na reakci na aktivní aktivní páku (100% by bylo úplnou eliminací odpovědi).

Obr. 1 

Účinky naloxonu na reakci na sacharózově párovanou narážku v den 1 vs. den 30. Prostředky ± SEM jsou indikovány pro aktivní reakci páky. Hvězdička označuje významný rozdíl od dne 1 (indikováno pouze pro fyziologické skupiny pro zvýraznění inkubace ...
Obr. 2 

Účinnost naloxonu na reakci na sacharózou spárovanou Cue v den 1 vs. den 30. Průměrné hodnoty ± SEM jsou uvedeny pro 100 mínus procento fyziologického roztoku (procento fyziologického roztoku vypočteno pro každou skupinu jako odpověď na narážku děleno fyziologickým roztokem) ...

Neaktivní reakce na páku byla vyšší v den 30 oproti dni 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, ale účinek Dose nebyl ovlivněn a nedošlo k žádné významné interakci. „Inkubace“ neaktivní reakce páky byla ve skutečnosti poměrně malá, s průměrem 0.8 ± 0.4 odpovědí 1. den a 2.4 ± 0.4 odpovědí 30. den.

Lokomotorická aktivita během Response for cue, stejně jako u neaktivní páky, byla vyšší v den 30 vs. den 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Stejně tak nedošlo k žádnému účinku DOSE a nedošlo k žádné významné interakci. Lokomotorická aktivita činila v průměru 516 ± 53.3 přerušení světelných paprsků v den 1 vs. 672 ± 52.5 zlomů světelných paprsků v den 30.

Diskuse

Tato studie zkoumala účinnost opiátového antagonisty, naloxonu, na utlumující reakci na naráz s párováním se sacharózou v časném i pozdějším okamžiku nucené abstinence. Bylo zjištěno, že naloxon utlumí odpověď téměř výlučně v 1 měsíc vs. 1 den nucené abstinence (Obr. 1). Kromě toho byl pozorován vztah dávka-účinek v den 30, kde naloxon oslabil, reagoval na poměrně nízké dávky (0.001 a 0.01 mg / kg) a vyšší dávky (1 a 10 mg / kg), ale ne při střední dávce (0.1 mg) /kg; Obr. 1). Tyto výsledky podporují naši hypotézu, že naloxon by byl účinný při snižování reakce na narážku spárovanou s jídlem. To nás dále vede k úvaze, že v některých aspektech opiátového systému je časově závislá změna po několik týdnů nucené abstinence od podání sacharózy, která paralelizuje s inkubací sacharosové touhy. Celkově byly krysy citlivější na nízké dávky naloxonu v den 30 (Obr. 2), dochází k závěru, že některé aspekty opiátového systému se stávají stále citlivějšími po 1 měsíci nucené abstinence od sacharózového podání.

Snížení touhy po naloxonu v tomto modelu potkanů ​​s relapsem paralelně popisovalo antikryvní účinky naloxonu po vystavení cigaretám, alkoholu a stravovacím návykům u lidí (; ; ; ). Ve skutečnosti je zvířecí model ověřen. Nedávná studie vlivu jedné dávky naltrexonu na odpověď v přítomnosti diskriminačního stimulu, dříve naznačující dostupnost sacharózy, však nenašla žádný účinek naltrexonu na podmíněnou odpověď (). Tato nekonzistence je pravděpodobně způsobena několika metodickými otázkami. Nejprve studujeme relaps kvůli kontingentní prezentaci diskrétního tága dříve spárovaného se sacharózou, zatímco vyhodnotil účinky diskriminačního podnětu. Zdá se, že zpracování těchto různých typů podnětů vyžaduje různé nervové substráty (; ). Za druhé jsme pozorovali nejspolehlivější účinky naloxonu v den 30 nucené abstinence testovaná odpověď přibližně po 15 dnech vyhynutí. Zvažují se také rozdíly v účinnosti, které vysvětlují rozpor mezi naloxonem a naltrexonem; to je však nepravděpodobné, protože dávka naltrexonu (2.5 mg / kg) byla podobná našim vyšším dávkám. Kromě delšího poločasu naltrexonu jsou dávky naloxonu a naltrexonu vzájemně srovnatelné ().

Nevěříme, že účinky naloxonu v této studii byly způsobeny potlačením chování vyvoláním somatických abstinenčních příznaků. Naše krysy nevykazovaly žádné zjevné somatické známky závislosti na opiátech ani před, ani po podání naloxonu. Ačkoli to nebylo systematicky hodnoceno, nepozorovali jsme klasický odběr opiátů (piloerekce, průjem, chvění zubů nebo jiný třes / chvění) ani během vynucené abstinence nebo ve zkušební dny. Kromě toho se tělesná hmotnost zvýšila nad nucenou abstinencí a lokomotorická aktivita nebyla naloxonem ovlivněna (data nejsou uvedena). Takové somatické příznaky vysazení vysráženého naloxonem byly popsány po režimu příjmu glukózy (). Tento režim (12 h 25% glukóza v krmení střídavě s 12 h vynucené hladovění denně po dobu 8 dnů) se však od této studie podstatně lišil, pokud jde o množství cukru a podmínky potravní deprivace (naše krysy dostaly méně cukru a nikdy nebyly potraviny zbaven). Kromě toho použili dávku naloxonu dvakrát větší, 20 mg / kg, jako naši nejvyšší dávku.

Jedním omezením předkládané studie pro interpretaci časově závislých účinků naloxonu bylo relativně nízké reagování na sacharózově spárované naráz v den 1. I když to zdůrazňuje inkubační účinek touhy při jeho porovnání se dnem 30, ponechává se otevřená možnost, že obecný nedostatek účinku na naloxon v reakci na den 1 byl způsoben závislostí účinnosti naloxonu na rychlosti reakce a / nebo „minimem“ účinek. “Obě tyto alternativní hypotézy způsobují, že musíme věnovat pozornost naší interpretaci účinnosti naloxonu v této studii; Studie závislosti na rychlosti však podporují zobecnění, že nižší míra reakce by ve skutečnosti měla být náchylnější k narušení (; ). Kromě toho, i když to není statisticky významné, existoval trend vysoké dávky naloxonu snižovat Response for cue v den 1 (p= 0.06, 10 mg / kg vs. fyziologický roztok, celkové ANOVA ns; vidět Obr. 1). To ukazuje na nedostatek podlahového efektu.

Křivka závislosti účinku na dávce naloxonu při reakci na cue v den 30 byla zvláštní. Skutečnost, že léčivo bylo účinné při velmi nízkých dávkách a ve vyšších dávkách, ale ne při střední dávce, by mohla naznačovat vícenásobné mechanismy pro utlumení reakce na naráz spárované se sacharózou.

Mechanismem bifázického účinku může být regionální účinnost antagonisty oproti testovaným dávkám. Například existuje více opiátových receptorů v NAcc vs. VTA (; ) a mikroinjekční studie zaměřené na opiátové agonisty (; ) do NAcc a VTA pozorovali místně specifický podtyp opiátového receptoru a obecné rozdíly v účinnosti dávky. Mohlo by se jednat o nižší dávky naloxonu, které jsou účinnější v jedné z těchto oblastí, zatímco při vyšších dávkách jsou postiženy obě oblasti. Střední dávka by mohla vyvolat „nerovnováhu“ v celkové inhibici systému DA spojujícího tyto oblasti mozku. Ve skutečnosti by to mohlo vést ke zvýšení variability motivované reakce. To jsme pozorovali po dávce 0.1 mg / kg. Kontrola údajů o odpovědi odhalila, z deseti krys ve skupině, tři krysy ve skupině 0.1 mg / kg provedly 70 nebo více odpovědí (70, 70, 72), zatímco tři krysy provedly méně než 25 odpovědi (15, 18, 24) . Zbývající krysy v této skupině odpověděly 29-41 krát (29, 32, 38, 41), zatímco průměr fyziologického roztoku byl 46.4. Celkově tedy trend z kontroly údajů od jednotlivých potkanů ​​spočíval ve snížení odpovědi v porovnání s fyziologickým roztokem po podání 0.1 mg / kg, zatímco u některých potkanů ​​byla prokázána možnost reakce.

Nakonec, ačkoli naloxon poměrně selektivně zeslabil cue-indukovanou odpověď v den 30, nesnížil den 30 reagující na den 1 (Obr. 1). Mohli jsme tedy pozorovat pouze částečné oslabení všech celkových neuroadaptací, které jsou základem inkubace sacharosové touhy. Další vysílačové systémy jako modulátory inkubace touhy jsou kandidáty pro další studium. Glutamát je pravděpodobná volba jako velmi nedávno zjistili, že inhibice uvolňování glutamátu agonistou glutamátového autoreceptoru LY379268 zmírňuje inkubaci touhy po sacharóze, pokud je podávána buď systémově nebo směřována do centrálního jádra amygdaly (). GABA je další možný cíl, protože neurony VTA GABA pravděpodobně inhibují mesolimbické DA neurony (; ); receptory GABA by proto byly cílem ovlivnění motivovaného chování. A konečně, DA sám o sobě by byl dobrým kandidátem, zejména vzhledem k našemu předchozímu pozorování časově závislého snížení účinků kokainem potencované reakce na sacharózově párovanou narážku ().

Závěry

Protože naloxon byl nejúčinnější později při nucené abstinenci, může to být žádoucí potenciální léčebná možnost pro snížení touhy po jídle. Například více než 90% dieterů selže při dosahování cílů snižování hmotnosti (). Současné výsledky také doplňují klinické studie využívající naloxon a naltrexon ke snížení relapsu po jídle a bulimii, požití alkoholu a kouření cigaret (; ; ; ). Tato zjištění podporují obecnou roli opiátového systému při relapsu, včetně chtivého chování, ve vztahu k několika třídám odměn.

Poděkování

Tento výzkum byl podporován grantem NIDA / NIH DA016285-01 a nedostatečně zastoupenou cenou studentských doplňků pro menšiny (DA016285-01-S2).

Reference

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologie relapsu při hledání heroinu a kokainu: aktualizace a klinické důsledky. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36 – 50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Účinky naltrexonu na chování při hledání kokainu a sacharózy v reakci na související podněty u potkanů. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 7. (v tisku) [PubMed]
  • Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) Nadváha a obezita: Trendy. 2007. Únor, 18, 2007, získané z Centra pro kontrolu a prevenci nemocí: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Vliv selektivní blokády mu (1) nebo delta opioidních receptorů na navrácení chování při hledání alkoholu stimulacemi spojenými s drogami u potkanů. Neuropsychofarmakologie. 2002; 27: 391 – 399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Nadměrný příjem cukru mění vazbu na dopaminové a mu-opioidní receptory v mozku. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Důkazy, že přerušovaný nadměrný příjem cukru způsobuje endogenní závislost na opioidech. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Opačné účinky zkušenosti se samopodáváním amfetaminu na dendritické páteře ve střední a orbitální prefrontální kůře. Cereb Cortex. 2005; 15: 341 – 348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexonový antagonismus morfinové antinocicepce u potkanů ​​krmených sacharózou a chow. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57 – 61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferenciální zapojení ventrálních tegmentálních mu, delta a kappa opioidních receptorů do modulace bazálního mezolimbického uvolňování dopaminu: mikrodialyzační studie in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236 – 1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxon, opiátový blokátor, snižuje spotřebu sladkých potravin s vysokým obsahem tuků u obézních a štíhlých samičích žen. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206 – 1212. [PubMed]
  • Epstein AM, král AC. Naltrexon zmírňuje akutní chování při kouření cigaret. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29 – 37. [PubMed]
  • Sklo MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Vliv naloxonu na chování potravin u obézních potkanů ​​Zucker. Psychofarmakologie (Berl) 1999; 141: 378 – 384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Účinky kokainu a d-amfetaminu na chování udržované podle různých schémat podávání potravy u opic veverky. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33 – 43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubace sacharosové touhy: účinky sníženého tréninku a předběžného naplnění sacharózy. Physiol Behav. 2005; 84: 73 – 79. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Časově závislá disociace účinků závislosti na dávce kokainu na chuti na sacharózu a lokomoce. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143 – 149. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Tříleté sledování účastníků komerčního programu hubnutí. Můžeš to odradit? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302 – 1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus a kontext v klasické kondici. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195 – 202. [PubMed]
  • Julien RM. Primer účinku léku: Stručný, netechnický průvodce po akcích, použití a vedlejších účincích psychoaktivních drog. 9. Vydavatelé hodnot; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra-nízká dávka naltrexonu snižuje obohacující účinnost oxykodonu a zranitelnost relapsů u potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252 – 262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Cocaine hledající prodloužené ochranné lhůty u potkanů: časově závislá zvýšení reakce vyvolaná aktivací heroinu během prvních 3 měsíců. Psychofarmakologie (Berl) 2004; 176: 109 – 114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubace touhy po kokainu po stažení: přehled předklinických údajů. Neurofarmakologie. 2004; 47: 214 – 226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Účinky opioidního antagonisty naltrexonu na krmení indukované DAMGO ve ventrální tegmentální oblasti a v oblasti jádra accumbens v potkanech. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2003; 285: R999 – R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Autoradiografická diferenciace opioidních receptorů mu, delta a kappa v předním mozku krysy a midbrainu. J Neurosci. 1987; 7: 2445 – 2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Porucha příjmu potravy: reakce na naltrexon. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143 – 145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Kvantitativní autoradiografie mu-opioidních receptorů v CNS u potkanů ​​NP preferovaných na alkohol s preferovaným alkoholem. Alkohol. 1998; 16: 317 – 323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Pokroky ve výzkumu v porozumění a léčbě závislosti. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-nízká dávka naltrexonu potlačuje prospěšné účinky opiátů a averzivní účinky odběru opiátů u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2005; 181: 576 – 581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexon snižuje touhu a samopodávání alkoholu u subjektů závislých na alkoholu a aktivuje hypotalamo-hypofýzu-adrenokortikální osu. Psychofarmakologie (Berl) 2002; 160: 19 – 29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Diferenciální příspěvek amygdaly a hippocampu k kondicionovanému strachu. Behav Neurosci. 1992; 106: 274 – 285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Časově, harmonogramy a zesilovače závislé účinky pimozidu a amfetaminu. Psychofarmakologie (Berl) 1991; 104: 125 – 131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-indukovaná behaviorální aktivace: nový model touhy po alkoholu? Psychofarmakologie (Berl) 2003; 168: 307 – 313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Paradoxní účinky opioidního antagonisty naltrexonu na morfinovou analgezii, toleranci a odměnu u potkanů. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588 – 596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogenní opioidní peptidy a regulace pití a krmení. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099 – 1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie relapsu na hledání heroinu a kokainu: přehled. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-vyvolaná touha po jídle: nový přístup ke studiu konzumace alkoholu. Chuť. 2005; 44: 253 – 261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Protikladné tonicky aktivní endogenní opioidní systémy modulují mezolimbickou dopaminergní dráhu. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poláci GC, Lu L. Systémové a centrální injekce amygdaly agonisty mGluR (2 / 3) LY379268 zeslabují expresi inkubace sacharosové touhy u potkanů. Behav Brain Res. 2007 (květen 1, Epub před tiskem) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Jak nám může drogová závislost pomoci pochopit obezitu? Nat Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Agonisté opiátů mikroinjektovaných do jádra accumbens zvyšují pití sacharózy u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 1997; 132: 350 – 360. [PubMed]