Diabetes Care. 2013 Feb; 36 (2): 394 – 402.
Publikováno online 2013 Jan 17. doi: 10.2337 / dc12-1112
PMCID: PMC3554293
Souvislost s hladinami inzulínu
Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Rajita Sinha, PHD,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS,6 Dana M. Small, PHD,3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 a Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5
Abstraktní
OBJEKTIVNÍ
Obezita je spojena se změnami mozkových oblastí kortikolimbicky striatálních, které se podílejí na motivaci a odměňování potravin. Stres a přítomnost stravovacích návyků mohou motivovat k jídlu a zapojit kortiklimibicko-striatální neurocircuitry. Není známo, jak tyto faktory interagují, aby ovlivnily mozkové reakce a zda jsou tyto interakce ovlivněny obezitou, hladinami inzulínu a citlivostmi na inzulín. Předpokládali jsme, že obézní jedinci budou vykazovat větší odezvy v kortikolimbicko-striatální neurocircuitrii po vystavení stresu a potravním narážkám a že mozkové aktivace budou korelovat s subjektivní touhou po jídle, hladinami inzulínu a HOMA-IR.
VÝZKUMNÝ DESIGN A METODY
Hladiny inzulinu nalačno byly hodnoceny u obézních a štíhlých jedinců, kteří byli vystaveni individualizovaným stresům a oblíbeným jídlům během funkční MRI.
VÝSLEDKY
Obézní, ale ne štíhlí jedinci vykazovali zvýšenou aktivaci ve striatálních, ostrovních a hypotalamických oblastech během expozice oblíbeným potravinám a stresovým podnětům. U obézních, ale nikoli štíhlých jedinců, hlad po jídle, hladina inzulínu a HOMA-IR pozitivně korelovala s nervovou aktivitou v mozkových oblastech kortikolimbicky striatálních během populárních potravin a stresových podnětů. Vztah mezi inzulínovou rezistencí a touhou po jídle u obézních jedinců byl zprostředkován aktivitou v oblastech motivace a odměny, včetně striata, insula a thalamu.
ZÁVĚRY
Tato zjištění ukazují, že obézní, ale nikoliv štíhlí jedinci vykazují zvýšenou aktivaci kortikolimbicko-striatální reakcí na oblíbené jídlo a stresové podněty a že tyto mozkové reakce zprostředkovávají vztah mezi HOMA-IR a touhou po jídle. Zlepšení citlivosti na inzulín a následně snížení reaktivity na kortikolimbicko-striatální reakci na podněty a stres potravin může snížit chuť k jídlu a ovlivnit stravovací chování u obezity.
Obezita je celosvětový problém veřejného zdraví, který predisponuje více než 500 milionů lidí na celém světě (1) na chronické zdravotní stavy, jako je diabetes typu 2 a kardiovaskulární onemocnění (2). Role centrálního nervového systému v obezitě je v současnosti zkoumána pomocí sofistikovaných technik neuroimagingu, které umožňují zkoumat funkci lidského mozku (3,4). Strava a stres, dva faktory prostředí, které ovlivňují chování při jídle5,6), vyvolávají odlišné chování (5,7-11) a nervové reakce (12-16) u obézních ve srovnání s chudými jedinci. Tyto nervové alterace zahrnují, ale nejsou omezeny na striatum (17), struktura zapojená do zpracování motivace k odměňování a odezvy na stres (17) a ostrov, který se podílí na vnímání a integraci pocitů, jako je chuť (18), v těle (19) v reakci na potravinové podněty (13,15,20) a stresové události (12). Bylo naznačeno, že rozdíly v těchto nervových oblastech u obézních jedinců (17) mohou souviset s vyšší touhou po jídle (21) a dysregulované stravovací chování (22), pravděpodobně ovlivňující výběr a spotřebu potravin (13,20,23). Nové intervence s obezitou tedy mohou být usnadněny získáním lepšího porozumění rozsahu, v jakém mohou jiné faktory spojené s obezitou (např. Hormonální a metabolické faktory) souviset s nervovými mechanismy, které jsou základem stresových a potravinových reakcí, a jak tyto rozdíly mohou ovlivnit potraviny - hledání motivací, jako je touha po jídle.
Hormonální signály a metabolické faktory regulují energetickou homeostázi prostřednictvím periferních a centrálních akcí (24). V nastavení obezity dochází často ke změnám hladiny inzulínu a citlivosti na inzulín (25) a může udržovat maladaptivní fyziologii a chování (26). Bylo navrženo, že centrální inzulinová rezistence může být důležitým faktorem přispívajícím ke změně motivace k jídlu a ke změnám cest motivace a odměny (27). Receptory inzulínu jsou skutečně exprimovány v mozkových homeostatických oblastech, jako je hypotalamus (28), jakož i regiony motivující odměny spojené s chováním souvisejícím s potravinami, včetně ventrální tegmentální oblasti (VTA) a substantia nigra (SN) (29), dvě struktury, které přenášejí signály přes dopaminergní neurony na kortikální, limbické a striatální mozkové oblasti (30). Tento názor dále podporují studie na hlodavcích i na lidech. U myší s knockoutem na inzulínový receptor specifický pro neurony se rozvíjí hyperinzulinémie a rezistence na inzulín ve spojení s obezitou vyvolanou stravou (31). U lidí bylo hlášeno, že síla konektivity v klidovém stavu v putamenové a orbitofrontální kůře (OFC) pozitivně koreluje s hladinami inzulínu nalačno a negativně s inzulínovou senzitivitou (32) a u inzulín-rezistentních subjektů byla pozorována snížená kapacita inzulínu zvýšit absorpci glukózy ve ventrálním striatu a prefrontální kůře (27). Kromě toho, v reakci na obrázky potravin, obézní jedinci s diabetem typu 2 vykazovali zvýšenou aktivaci na ostrovech, OFC a striatum ve srovnání s jedinci bez diabetu typu 2 (23). Byly zaznamenány také korelace mezi dodržováním diet a účinnými opatřeními a aktivacemi na ostrově Insula a OFC a mezi emočním jídlem a aktivacemi v amygdale, caudate, putamen a nucleus accumbens (23).
Není však známo, zda rozdíly v hladinách inzulínu a citlivosti na inzulín ovlivňují specifické reakce lidského mozku během expozice běžně se vyskytujícím podnětům, jako jsou podněty k jídlu a stresové události, a zda takové nervové reakce ovlivňují chuť k jídlu, která může vyvolat stravovací chování. Předpokládali jsme, že obézní, ale ne štíhlí jedinci by během krátkého vedení projevovali zvýšenou nervovou odezvu u neurocitů motivace a odměny, které zahrnují smyslové a somatické integrace - interocepce (kortikální), emoční paměť (limbická) a motivační odměna (striatální). - expozice snímků oblíbeným jídlům, stresu a neutrální relaxaci; že tyto nervové odpovědi by korelovaly s touhou po jídle, stejně jako s hladinami inzulínu a inzulínovou rezistencí (jak bylo hodnoceno homeostázovým hodnocením inzulínové rezistence [HOMA-IR]); a že vztah mezi inzulínovou rezistencí a touhou po jídle by byl zprostředkován regionálními mozkovými aktivacemi.
VÝZKUMNÝ DESIGN A METODY
Muži a ženy, ve věku 19 a 50, s BMI ≥30.0 kg / m2 (obézní skupina) nebo 18.5 – 24.9 kg / m2 (štíhlá skupina), kteří byli jinak zdraví, byli přijati prostřednictvím místní reklamy. Kritéria pro vyloučení zahrnovala chronické zdravotní stavy, psychiatrické poruchy (kritéria DSM-IV), neurologická poranění nebo nemoci, užívání jakýchkoli léků na předpis, IQ <90, nadváha (25.0 ≤ BMI ≤ 29.9 kg / m2), neschopnost číst a psát v angličtině, těhotenství a klaustrofobii nebo kov v těle neslučitelné se zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI). Studie byla schválena komisí Yale Human Investigation Committee. Všechny subjekty poskytly podepsaný informovaný souhlas.
Biochemické hodnocení
V den hodnocení před funkční relací MRI (fMRI) byly odebrány vzorky krve pro měření hladiny plazmatického inzulínu a glukózy na lačno v 8: 15 am a uloženy při -80 ° C. Glukóza (plazmatická glukóza nalačno [FPG]) byla měřena pomocí Delta Scientific glukózového činidla (Henry Schein) a inzulínu pomocí radioimunoanalýzy s dvojitou protilátkou (Millipore [dříve Linco]). Každý vzorek byl pro ověření zpracován ve dvojím vyhotovení. HOMA-IR byla vypočtena následujícím způsobem: [glukóza (mg / dl) x inzulín (μU / ml)] / 405. Neuroimaging byl proveden během 7 dnů od získání laboratorních dat.
Vývoj skriptů snímků
Před každou relací fMRI každého jednotlivce byly pomocí dříve zavedených metod vyvinuty skripty s průvodcem snímků pro cue oblíbených potravin, stres a neutrální relaxační podmínky (33). Personalizované skripty byly vyvinuty, protože osobní události vyvolávají větší fyziologickou reaktivitu a generují intenzivnější emoční reakce než zobrazení standardizovaných neosobních situací (34). (Vidět Doplňková data a Doplňková tabulka 7 pro příklady potravin zahrnutých do táborů oblíbených potravin a příklad skriptu tága oblíbených potravin a doplňkových materiálů v Jastreboff et al. [12] pro reprezentativní stresové a neutrální relaxační skripty.)
relace fMRI
Účastníci představení k zobrazování odpoledne v 1: 00 pm nebo 2: 30 pm s pokyny, aby se jedli ~ 2 h před skenovací relací, aby nebyli ani intenzivně hladoví, ani plní. Posoudili jsme subjektivní hodnocení hladu před a po skenování; nebyl statisticky významný rozdíl mezi průměrem těchto dvou skupin [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Každý účastník byl aklimatizován ve zkušebně na specifické aspekty studijních postupů fMRI. Subjekty byly umístěny do MRI skeneru a podstoupily fMRI během 90minutové relace. V randomizovaném vyváženém pořadí byli vystaveni osobním narážkám na oblíbené jídlo, stresu a neutrálním relaxačním snímkovým podmínkám. Bylo získáno šest fMRI pokusů (dva za podmínek) s použitím blokového designu, z nichž každý trval 5.5 minuty. Každá studie zahrnovala 1.5minutovou tichou výchozí dobu, po které následovalo 2.5minutové období zobrazování (včetně 2 minut na představení jejich konkrétního příběhu, jak se jim přehrával z dříve vytvořeného zvukového záznamu a 0.5 minuty tichého času zobrazování, během kterého i nadále si představoval příběh, když ležel v tichu) a 1minutové tiché období zotavení.
Ověření paradigmatu řízených snímků
K posouzení subjektivních odpovědí na podmínky stresového snímkování byla od subjektů před a po každém skriptu snímkování získána hodnocení úzkosti. Pro posouzení úzkosti byli účastníci dotázáni jako dříve (33) ohodnotit, jak se cítili napjatí, úzkostní a nervózní pomocí bodové stupnice Likert 10 před a po každém pokusu s fMRI. U obézních i štíhlých jedinců se po stresovém stavu zvýšilo hodnocení úzkosti [obézní: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; opírat se: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Mezi skupinami na začátku nebyly žádné rozdíly v hodnocení úzkosti [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] nebo za snímky [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Kromě toho byla získána subjektivní hodnocení živosti, kde subjekty uváděly, jak dobře byly schopny vizualizovat každý ze svých jednotlivých příběhů, když byly ve skeneru. Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl v hodnocení živosti snímků [t(4) = 1.3, P = 0.26].
Získávání fMRI a statistické analýzy dat
Snímky byly získány ve výzkumném středisku Yale Magnetic Resonance Research Center za použití systému 3-Tesla Siemens Trio MRI vybaveného standardní kvadraturní hlavovou cívkou, s použitím jednorázové echo-planární sekvence s jednorázovou ozvěnou T2 * citlivou na gradient. Vidět Doplňková data pro další podrobnosti o získávání a analýze fMRI. Pro popisnou statistiku byly testovány rozdíly mezi skupinami v subjektivních a klinických měřeních t test, Fisher přesný, a χ2 testy. K odhadu mediačních modelů jsme použili makro SPSS s 10,000 bootstrapem (35).
VÝSLEDKY
Skupinová demografie a metabolické parametry nalačno
Padesát zdravých obézních a štíhlých dobrovolníků bylo individuálně přiřazeno podle věku (průměr 26 let), pohlaví (38% žen), rasy (68% kavkazských) a vzdělání (Doplňková tabulka 1). Obézní skupina (N = 25) měl průměr ± SD BMI 32.6 ± 2.2 kg / m2a štíhlou skupinu (N = 25) měl střední BMI 22.9 ± 1.5 kg / m2. Ačkoli u žádného subjektu nebyla diagnostikována cukrovka, obézní a chudí jedinci se lišili, pokud jde o rezistenci na inzulín, jak bylo stanoveno pomocí HOMA-IR [průměrná hodnota obézních skupin 3.8 ± 1.4 a chudá skupina 2.5 ± 1.0, t(41) = -3.42, P = 0.0013] a hladiny inzulinu nalačno [obézní skupina 16.3 ± 5.8 μU / ml a štíhlý 11.1 ± 3.7 μU / ml, t(33.7) = -3.53, P = 0.0012]. Hladiny FPG se mezi skupinami nelišily [t(41) = -1.34, P = 0.19] (Doplňková tabulka 1).
Kontrastní mozkové mapy: Obézní jedinci projevují zvýšenou nervovou odpověď v kortikolimbicko-striatálních oblastech
Jak by se dalo očekávat, jak libové, tak obézní skupiny vykazovaly aktivaci kortikolimbicko-striatálních oblastí v reakci na stresové a oblíbené cue podmínky a pouze thalamickou a zvukovou kortikální aktivaci během neutrálně uvolňujícího stavu (P <0.01, opravena chyba rodiny [FWE] (Doplňkový obrázek 1). V kontrastních mapách nervových aktivací obézních versus štíhlých jedinců nebyl mezi střední skupinou rozdíl v průměrné aktivaci v reakci na neutrální relaxační stav. Neutrální relaxační podmínka byla tedy použita jako aktivní srovnávací stav v kontrastech mezi skupinami jako v předchozích studiích (33). Obézní jedinci projevili zvýšenou nervovou aktivaci na podnětech oblíbených potravin, v porovnání s neutrálně relaxačním stavem, u putamenů, ostrovů, thalamu, hypotalamu, parahippocampu, dolních frontálních gyrů (IFG) a středních temporálních gyrusů (MTG), zatímco štíhlí jednotlivci neprokázali zvýšenou aktivaci v těchto regionech (P <0.01, opraveno FWE) (Obr. 1A). Během vystavení stresu ve vztahu k neutrální relaxaci vykazovali opět obézní, ale ne štíhlí jedinci zvýšenou aktivaci v putamenu, insulátu, IFG a MTG (P <0.01, opraveno FWE) (Obr. 1B a Doplňková tabulka 2). Srovnání obézních versus štíhlé subjekty během stavu s oblíbeným jídlem ukázalo relativně zvýšenou aktivaci striatum (putamen), insulů, amygdaly, frontální kůry včetně oblasti Broca a kůry premotorů. Ve stresovém stavu vykazovali obézní versus štíhlí jedinci větší aktivaci na ostrově, lepší frontální gyrus a nižší týlní gyrus (Doplňkový obrázek 2).
Korelační mozkové mapy: Inzulinová rezistence koreluje s pozorovanými nervovými odpověďmi u obézních jedinců
Abychom prozkoumali, jak inzulinová rezistence ovlivňuje aktivaci mozku pozorovanou u tágů s oblíbenými jídly a podnětů se stresovými událostmi, použili jsme korelační analýzy založené na voxelu, abychom zkoumali asociaci hladin HOMA-IR, inzulínu nalačno a FPG s individuální variabilitou v nervové reakce na tyto cue podmínky. Nejdrobnější korelace v oblíbeném jídle a stresových podmínkách byly pozorovány s HOMA-IR. U obézních, ale nikoli štíhlých jedinců korelovaly hodnoty HOMA-IR pozitivně s nervovými aktivacemi v kortikolimbicko-striatálních regionech v každém startovacím stavu. Konkrétně byly zjištěny pozitivní korelace s nervovou aktivací v putamenu, insulátu, thalamu a hippocampu během stavu tábora oblíbeného jídla (Obr. 2A a Doplňkový obrázek 3A); v putamen, caudate, insula, amygdala, hippocampus a parahippocampus během stavu zátěžového stresu (Obr. 2B a Doplňkový obrázek 3A); a v putamen, caudate, insula, thalamus a přední a zadní cingulate během neutrálně uvolňujícího stavu (Doplňkový obrázek 3A a Doplňková tabulka 3).
Není divu, že hladiny inzulínu nalačno u obézních, ale ne chudých jedinců korelovaly pozitivně v oblastech podobných regionům korelovaným s HOMA-IR. Dále byly zjištěny pozitivní korelace s hladinami inzulínu ve stresovém stavu s aktivací ventrálního striatalu a amygdalaru a pozitivní korelace byla pozorována v neutrálně relaxačním stavu s aktivací ventrálního striatalu (Doplňkový obrázek 3B). Kromě toho hladiny FPG u obézních jedinců pozitivně korelovaly s aktivacemi během stavu cue oblíbeného jídla v putamenu a thalamu a během neutrálně relaxačního stavu v putamenu, caudate, insula, thalamu a předním a zadním cingulátu (Doplňkový obrázek 3C a Doplňková tabulka 3).
Po jídle s oblíbeným jídlem a stresu se zvyšuje chuť na jídlo
Pro hodnocení subjektivních odpovědí byla od pacientů před a po každém pokusu se snímky získána hodnocení touhy po jídle v měřítku od 0 do 10. Mezi obézními a chudými skupinami nebyly před každým pokusem o snímky žádné rozdíly v základních hodnotách chuť k jídlu [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Když byly chutě jídla porovnávány po podmínkách zobrazování, došlo k významnému efektu stavu [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (tága oblíbeného jídla, obézní 6.1 ± 2.9, chudá 5.8 ± 2.7; stresová tága, obézní 4.4 ± 3.2, chudá 3.1 ± 2.2; neutrální relaxační tága, obézní 3.9 ± 3.4, chudá 3.4 ± 2.4) hlavní efekt skupiny [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] nebo interakční efekt podle skupin [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Hodnocení náklonnosti k potravinám se zvýšilo po cue oblíbených potravin oproti neutrálním relaxačním podmínkám [t(92) = 7.33, P <0.0001] a po narážce na oblíbené jídlo versus stresové podmínky [t(92) = 7.09, P <0.0001] a žádný významný rozdíl po stresu versus neutrální relaxační podmínky [t(92) = 0.25, P = 0.81].
Korelační mozkové mapy: Subjektivní reakce na touhu po jídle na cue oblíbeného jídla a stresové podmínky pozitivně korelují s aktivacemi v kortikolimbicko-striatálních oblastech u obézních jedinců
Abychom prozkoumali souvislost mezi nervovými odezvami a touhou po jídle, zkoumali jsme asociaci individuálně ohlášených hodnocení touhy po jídle s neurálními odezvami na tágo oblíbeného jídla a stresové podmínky. U obézních, ale nikoli štíhlých jedinců, chuť na jídlo v reakci na populární jídlo a stresové podmínky pozitivně korelovala s aktivacemi ve více kortikolimbicko-striatálních regionech (Obr. 3, Doplňkový obrázek 4, a Doplňková tabulka 4).
Oblasti mozku, které korelují jak s touhou po jídle, tak s rezistencí na inzulin: účinky zprostředkování
Nakonec jsme vyhodnotili, zda inzulinová rezistence korelovala s touhou po jídle v každém stavu a zda byly tyto vztahy zprostředkovány nervovými odpověďmi. Úrovně HOMA-IR korelovaly s hodnotami touhy po jídle během expozice oblíbeného jídla u obézních subjektů (r2 = 0.20; P = 0.04), ale ne štíhlí jednotlivci (r2 = 0.006; P = 0.75) (Obr. 4A). HOMA-IR hladiny nekorelují s touhou po jídle ve stresu (obézní: r2 = 0.12, P = 0.12; opírat se: r2 = 0.003, P = 0.82) nebo neutrální relaxace (obézní: r2 = 0.04, P = 0.38; opírat se: r2 = 0.004, P = 0.80) podmínky.
Abychom prozkoumali, zda touha po potravě modulovaná inzulínovou rezistencí prostřednictvím nervových odpovědí, nejprve jsme posoudili specifické překrývání v regionech, které byly běžné v jejich nervových souvislostech s rezistencí na inzulín a s touhou po jídle. U obézních jedinců korelovala aktivita v thalamu a VTA / SN jak s inzulinovou rezistencí, tak s touhou po jídle ve stavu oblíbeného jídla (Obr. 4B a Doplňková tabulka 5). Podobné vzorce byly pozorovány u putamenů a ostrovů ve stresovém stavu a thalamu, caudátů, putamenů a ostrovů v neutrálně relaxačních podmínkách (Obr. 4B a Doplňková tabulka 5). Ve štíhlých předmětech jsme nenašli žádné takové překrývající se regiony.
Dále jsme zkoumali, zda vztahy mezi HOMA-IR a touhou po jídle byly zprostředkovány překrývajícími se regionálními mozkovými aktivacemi, které korelovaly jak s HOMA-IR, tak s touhou po jídle (Obr. 4C). Statistické mediační analýzy mohou být použity k prozkoumání vztahu mezi dvěma proměnnými a k určení míry, do jaké může být za sledovaný vztah odpovědná třetí, potenciálně zasahující proměnná (35). Jinak řečeno, zkoumali jsme, zda pozorované nervové aktivace v kortikolimbicko-striatálních mozkových oblastech statisticky zprostředkovaly vztah mezi HOMA-IR a touhou po jídle u obézních účastníků. Jak naznačuje významný nepřímý efekt (a × b cesta) hodnoty (Doplňková tabulka 6), vztah mezi HOMA-IR a touhou po jídle byl zprostředkován nervovými odezvami v thalamu, mozkovém kmeni (včetně VTA / SN) a mozečku v kondici oblíbeného jídla a v putamen a insula ve stavu stresového podnětu.
ZÁVĚRY
Pozorovali jsme výrazné kortikolimbicko-striatální aktivace u obézních, ale nikoliv štíhlých jedinců v reakci na oblíbenou stravu a stres ve srovnání s neutrálně relaxačními podmínkami. Nervové reakce v těchto regionech během expozice potravinové cue jsou konzistentní s předchozími studiemi (12,13,15,36). Výraznější nervové reakce pozorované u obézních jedinců v mozkových oblastech zapletené do odměny-motivace, emoční paměti, zpracování chuti a interocepce, korelovaly s HOMA-IR, měřením inzulínové rezistence a hyperinzulinemií. Kromě toho tyto nervové reakce statisticky zprostředkovaly vztah mezi inzulínovou rezistencí a touhou po jídle u obézních osob, což naznačuje, že u obézních lidí může inzulínová rezistence přímo nebo nepřímo ovlivňovat nervové dráhy, což vede k touze konzumovat oblíbené a často vysoce kalorické potraviny.
Naše zjištění jsou v souladu s předchozí prací a ukazují, že inzulín působí jako regulační signál centrálního nervového systému o příjmu potravy a tělesné hmotnosti (37,38). V souladu s údaji, které naznačují hypothalamus a dopaminergní cesty odměny při obezitě a působení inzulínu (28-30), 1) obézní jedinci prokázali zvýšenou aktivaci v kortikolimbicko-striatálních regionech, včetně striata (putamen i caudate), insula a thalamu a 2) velikost inzulínové rezistence, jak byla stanovena pomocí HOMA-IR, pozitivně korelovala s aktivací striata a insula v reakci na narážku na oblíbené jídlo a stresové podmínky u obézních jedinců. Tato data jsou podporována dřívější prací, která ukazuje, že změny v citlivosti na inzulín ve VTA modifikují následné reakce projekcí na striatum (39); metabolismus glukózy stimulovaný inzulínem ve ventrálním striatu je u subjektů rezistentních na inzulín snížen (27); a ostrovní a hippocampální aktivace v reakci na potravinové podněty přímo souvisí s hyperinzulinémií (40). Tato pozorování společně mohou mít důležité klinické důsledky pro chování související s jídlem a naznačují, že inzulínová rezistence může narušit schopnost inzulínu potlačovat propagační dráhy, a tím u obézních jedinců selektivně zdůrazňovat nervové reakce související se stresem a jídlem.
Nebylo zjištěno, že by subjektivní, samostatně hlášené hodnocení touhy po jídle, které jsou závislé na individuálním vnímání, byly u obézních a štíhlých jedinců statisticky významně odlišné. Kromě toho obézní a štíhlé subjekty identifikovaly pozoruhodně podobné oblíbené potraviny pro své individualizované tábory s oblíbenými jídly (Doplňková tabulka 7), přičemž většina potravin má vysoký obsah tuku a kalorický obsah. Zjištěné rozdíly tedy nezahrnují rozdíly v požadovaných potravinách, ale spíše to, jak jsou tyto informace zpracovávány a interpretovány, a pravděpodobné, jaké důsledky konzumního chování následně vzniknou po vystavení oblíbeným potravinám v reálném životě. Je však pozoruhodné, že hladiny HOMA-IR u obézních, ale nikoliv štíhlých jedinců korelovaly s hodnotami chuť do jídla spojenými s oblíbenými potravinami. V souladu s tímto pozorováním, když jsme zkoumali, které aktivace mozkových oblastí korelovaly jak s hodnotami HOMA-IR, tak s hodnotami chuť k jídlu, jsme zjistili překrývající se oblasti mozku u obézních, ale nikoli štíhlých jedinců. Mezi tyto regiony patřily nejen VTA a SN, ale také striatum, insula a thalamus, které přispívají ke zpracování motivace k odměňování a odezvě na stres (17), aroma a interoceptivní signalizace (18,19) a přenos periferních senzorických informací do kůry (41). Tato data naznačují, že inzulínová rezistence a / nebo důsledky inzulínové rezistence mohou zesílit nebo senzitizovat reakce v nervových obvodech, které ovlivňují touhu po jídle pro vysoce žádaná jídla a v konečném důsledku ovlivňují další přírůstek hmotnosti. Významný vztah mezi hladinami inzulínu a HOMA-IR s touhou po jídle a aktivací mozku pozorovanou u obézních, ale nikoli štíhlých jedinců, může souviset s nedostatečnou variabilitou hladin inzulínu u štíhlých jedinců a / nebo jinými faktory, které významně přispívají k touze po jídle .
Asociace dat podporují vysoký nekontrolovatelný stres, chronický stres, vysoký BMI a nárůst hmotnosti (5,7). Stres ovlivňuje stravovací chování (5,10), zvyšující se četnost konzumace rychlého občerstvení (42), občerstvení (43) a kaloricky a vysoce chutná jídla (44) a stres byl spojen se zvýšením tělesné hmotnosti (7). V naší studii, během stresové expozice, hodnotila chuť k jídlu u obézních, ale ne štíhlých, jednotlivci pozitivně korelovali s aktivací v caudate, hippocampu, insulach a putamenu. Tyto různé vztahy naznačují, že touha po jídle související se stresem je u obézních jedinců vyvolávána odlišnými nervovými korelací a zvyšuje se tak možnost, že tento rozdíl může zvýšit riziko konzumace požadovaných, vysoce chutných potravin během stresu u obézních jedinců. Tato zjištění jsou v souladu s údaji, které naznačují, že u obézních žen je stravování založené na stresu zhoršeno (45), zatímco zdá se, že stravování založené na stresu má nekonzistentní účinek na spotřebu potravin u štíhlých jedinců46). Po vystavení psychickému stresu mají saturovaní lidé s nadváhou větší touhu po dezertech a lehkém občerstvení a vyšší kalorický příjem ve srovnání s chudými jedinci za stejných podmínek (10). Ve srovnání s jednotlivci s nižšími BMI vykazují osoby s vyššími BMI silnější souvislosti mezi psychologickým stresem a budoucím přírůstkem na váze (7). Dohromady tyto studie a naše zjištění naznačují, že obézní jedinci mohou být zranitelnější vůči stresu a konzumaci potravin souvisejících se stresem a následnému nárůstu hmotnosti. Vzhledem k tomu, že touha po jídle vyvolaná oblíbeným jídlem i stresem souvisí s aktivací kortikolimbicko-striatální nervové aktivace, bylo by v budoucích studiích vhodné simulovat vysoce stresové situace v reálném životě a zkoumat funkci nervových obvodů, když jsou obézní lidé vystaveni současně akutní stresové látky a populární jídla.
Konečně je pozoruhodné, že obézní jedinci se známkou inzulínové rezistence vykazovali změny v touze po jídle i v uvolněném stavu. Kortikolimbicko-striatální aktivace pozorované u obézních jedinců během neutrálně uvolňujícího stavu korelovaly se subjektivní touhou po jídle. Hladiny HOMA-IR u obézních jedinců také korelovaly s nervovými odezvami během neutrálně uvolňujícího stavu, což naznačuje, že chronický stav rezistentní na inzulín je spojen s přetrvávající aktivací v mozkových oblastech kortikolimbicky striatálních i při nepotravinářských a nestresových podmínkách (např. (v klidových nebo uvolněných stavech) u obézních jedinců a tento vztah může udržovat touhu po jídle a podporovat stravovací chování během necitovaných nebo výchozích stavů.
Průřezová povaha této studie vylučuje posouzení příčinné souvislosti. Podélné studie by umožnily posoudit, zda obezita vede ke zvýšené citlivosti na potravinové podněty a stres v mozkových oblastech s motivací a odměnou, nebo zda jsou na počátku přítomny nervové rozdíly a jejich asociace s inzulínovou rezistencí. Měření inzulínové rezistence pomocí HOMA-IR postrádá přesnost poskytovanou technikou euglykemické svorky, ačkoli to úzce souvisí s reakcí na periferní inzulín a široce se používá ve výzkumu a klinické praxi (47). Hladiny inzulinu a glukózy byly stanoveny ráno, aby bylo možné stanovit citlivost na inzulín pomocí vzorků krve nalačno pro výpočet HOMA-IR; zobrazovací postupy fMRI byly prováděny odpoledne, takže subjekty nebyly intenzivně hladové ani plné. V budoucích studiích může měření krve bezprostředně před, během a po MRI poskytnout užitečné informace, ačkoli mohou existovat potenciální komplikace (např. Možné vlivy flebotomie na systémy reakce na stres). Vzorky krve nalačno nebyly získány v den relace fMRI; nelze tedy vytvořit dočasný vztah mezi metabolickými parametry a nervovými odpověďmi a potenciální rozdíly mezi skupinami ve stabilitě měření HOMA-IR u obézních a štíhlých jedinců by mohly ovlivnit korelace pozorované v této studii. Zejména však bylo prokázáno, že míry HOMA-IR mají relativně nízkou intra- a interindividuální variabilitu u nediabetických obézních (48) a nadváhou (49) u jedinců a plazmatický inzulín a glukóza v ustáleném stavu byly u zdravých jedinců stabilní v intervalu 4 (50). Variační koeficienty pro HOMA jsou navíc mezi 7.8 a 11.7% (47). Navzdory těmto studijním omezením, naše data poskytují první důkaz, že rezistence na inzulín přímo nebo nepřímo hraje důležitou roli v nervových aktivacích spojených s oblíbenými jídly a stresem a že takové nervové reakce modulují chuť na jídlo u obézních jedinců. Zda primární rezistence na inzulín je primární událostí nebo ke změnám mozkových odpovědí dochází sekundárně po chronické expozici systémové hyperinzulinémii a naopak downregulace inzulínových receptorů centrálního nervového systému zůstává nejistá; tyto výsledky však mají potenciální důležité terapeutické důsledky.
S podstatným zvýšením prevalence obezity v posledních třech desetiletích mají tato zjištění značné klinické důsledky pro léčbu metabolické dysfunkce a prevenci diabetu typu 2. Současná zjištění naznačují, že inzulínová rezistence u obezity se týká nervových mechanismů, které regulují motivační stavy nebo chování související s jídlem, jako je touha po jídle nebo touha po jídle a jídle. Tato zjištění naznačují, že jedinci s tímto pozměněným metabolickým fenotypem mohou být ohroženi pokračujícím nebo trvalým nárůstem hmotnosti. Navíc, protože mnoho zapojených nervových oblastí je subkortikálních, uvažujeme, že u těchto obézních jedinců může dojít ke snížené vědomé kontrole nad výsledným chováním souvisejícím s jídlem, což vede k dalšímu přetrvávání obezity a inzulínové rezistence.
Došli jsme k závěru, že expozice scénám oblíbeného jídla a stresových událostí podporuje aktivaci oblastí odměňování motivace mozku a touhu po jídle u obézních jedinců rezistentních na inzulín. Je zajímavé spekulovat, že inzulínová rezistence se může vyskytovat centrálně v obezitě a přispívat k deregulovaným motivacím ke konzumaci jídla, které může zase předisponovat jedince k přejídání, což vede ke zvyšování hmotnosti viskózního cyklu. Proto zkoumání centrálních účinků a behaviorálních důsledků léků, které mění rezistenci na inzulín, může poskytnout nahlédnutí do nových léčebných postupů, které zmírní touhu po vysoce kalorických potravinách s vysokou chutí.
Poděkování
Tato práce byla podporována Národním institutem pro cukrovku a trávicí a nemoci ledvin / Národní zdravotní ústavy T32 DK07058, diabetes mellitus a poruchy metabolismu; T32 DK063703-07, Výcvik v pediatrické endokrinologii a výzkumu cukrovky; Výzkumné centrum pro cukrovku a endokrinologii P30DK045735; a R37-DK20495 a NIH Plán pro společný fond lékařského výzkumu udělují RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 a PL1-DA024859.
Nebyly zaznamenány žádné potenciální střety zájmů relevantní pro tento článek.
AMJ provedl analýzu dat, přispěl k interpretaci dat a napsal rukopis. RS byla zodpovědná za návrh studie, financování a sběr dat; přispěl k interpretaci dat; a napsal rukopis. CL provedla analýzu dat. DMS přispěl k interpretaci dat. RSS přispěl k interpretaci dat a napsal rukopis. MNP byl zodpovědný za návrh studie, financování a sběr dat; přispěl k interpretaci dat; a napsal rukopis. MNP je garantem této práce a jako takový měl plný přístup ke všem údajům ve studii a nese odpovědnost za integritu dat a správnost analýzy dat.
Části této studie byly prezentovány v abstraktní podobě na vědeckých zasedáních 71ST American Diabetes Association, San Diego, Kalifornie, 24 – 28, červen 2011.
Poznámky pod čarou
Tento článek obsahuje doplňková data online na adrese http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.
Reference