Neurofarmakologie kompulzivního stravování (2018)

a) dopaminový systém

Mezokortikoidní dopaminergní dráha hraje hlavní roli v motivovaném chování a její dysfunkce se předpokládá, že přispívá ke všem třem prvkům kompulzivního stravování: obvyklé přejídání, přejídání pro zmírnění negativního emočního stavu a přejídání navzdory nepříznivým následkům. Při posilování učení vyžaduje tvorba návyku dopaminergní signalizaci v předním DLS [27]. Neurony dopaminového typu 1 (D1R), které tvoří přímou, striatonigrální cestu, zvyšují dendritickou excitabilitu [28] a jeho relativní dominance ve srovnání se signalizací receptoru 2 typu dopaminového typu (D2R) je jedním hypotetickým mechanismem urychlené tvorby návykových látek zneužívanými drogami a chutným jídlem [29,30]. Zvířata s anamnézou přerušovaného přístupu k chutnému jídlu vykazují obvyklé stravovací návyky, zatímco u krmení krmených čau si po devalvaci udržují cílenou stravu [29]. V DLS zvířata, která se obvykle přejídají, zvýšila aktivaci c-fos v neuronech neobsahujících D2R, což naznačuje, že neurony D1R jsou aktivovány při obvyklém stravování [29]. Injekce SCH-23390, antagonisty D1R, do DLS navíc blokují získané obvyklé stravování [29] a obnovit citlivost na devalvaci u zvířat s historií chutného přístupu k potravinám.

V průběhu času se předpokládá nadměrná stimulace mezokortikoidního dopaminergního systému z chronického vystavení na vysoce prospěšné, chutné jídlo, což má za následek desenzibilizaci / downregulaci, což přispívá ke vzniku anhedonia a motivačních deficitů [16,21]. Kompulzivní stravování by se proto objevilo jako forma paradoxní samoléčby k zmírnění těchto příznaků. U obézních jedinců existuje určitý důkaz downregulované signalizace dopaminu, jako je dostupnost striatálních D2R [31-33] a otupené striatální reakce na chutné jídlo [34] byly zjištěny nepřímo korelované s BMI. Podobně i krysy chované k náchylnosti k obezitě vykazovaly snížený systém odměn fungující před [35] a po vývoji obezity [36]. Po dlouhodobém přístupu k dietě s vysokým obsahem tuků vykazovaly obézní potkany také nutkavé stravovací chování a snížené striatální D2R [36]. Virové porážky D2R ve striatu potkanů ​​před přístupem k dietě s vysokým obsahem tuků zhoršily deficity odměn a urychlily vznik nutkavého stravovacího chování [36], prokazující funkční roli striatálních D2R při kompulzivním stravování. Kompromitovaná dopaminová signalizace tedy může způsobit přejídání, aby kompenzovala takový deficit odměny. Lisdexamfetamin (LDX), proléčivo d-Afetamin je v současné době jediným farmaceutickým lékem schváleným pro léčbu BED a působí modulací přenosu monoaminu, včetně dopaminu. Ukázalo se, že LDX přímo snižuje nutkavé stravování u potkanů ​​[37] stejně jako lidé, měřeno Yale-Brownovou obsedantně kompulzivní stupnicí upravenou pro přejídání (Y – BOCS – BE) [38]. Podávání LDX vede u potkanů ​​k trvalému zvyšování striatálního dopaminu [39], který by mohl obnovit nízké dopaminergní stavy charakteristické pro nutkavé přejídání, aby se ulevil negativnímu emočnímu stavu.

Předpokládá se, že zranitelnosti nebo neuroadaptace prefrontokortikální dopaminergní signalizace jsou základem ztráty kontroly, která navzdory negativním důsledkům vede k nepřetržitému příjmu [4,40]. V rámci PFC, konkrétně v OFC a ACC, je snížená aktivita dopaminu pozorovaná u závislosti a obezity spojena se sníženou inhibiční kontrolou [41]. Nižší striatální D2R, důsledek obezity, jsou také spojeny s odpovídajícími deficity v prefrontální aktivitě [32,42]. Navíc pravděpodobně zvýšením extracelulární koncentrace dopaminu v PFC [39,43], LDX zlepšil dysfunkce v inhibiční kontrole u lidí s BED [38], které jsou spojeny s přejídáním navzdory důsledkům. Zvýšením extracelulárních hladin dopaminu v bazálních gangliích a také v prefrontálních oblastech může LDX účinně obnovit dopaminergní dysfunkce spojené s druhým i třetím prvkem kompulzivního stravování.

b) Opioidní systém

Podtypy mu- a kappa-opioidních receptorů se podílejí na kompulzivním stravovacím chování v různé míře. Mu-opioidní systém je tradičně známý svou rolí v hedonickém krmení, i když v poslední době si získal pozornost jako regulátor motivační motivace pro odměny za jídlo a související podněty [44-46], klíčoví přispěvatelé ke změnám v obvyklých přejídáních na základě akce - výsledku versus stimulem řízeného [47]. U lidí s BED selektivní antagonista mu-opioidních receptorů GSK1521498 snížil spotřebu chutného jídla a také zaujatost vůči chutným jídlům [48,49]. Naltrexon, smíšený antagonista opioidních receptorů, snížil nervové reakce na stravovací podněty u zdravých jedinců, jak ukazuje snížená aktivace ACC a dorzálního striatu [50]. Randomizované kontrolované studie, které hodnotily naltrexon, prokázaly smíšené účinky na přejídání [51]. Jedním z nejúspěšnějších přístupů byla kombinace naltrexonu a bupropionu, inhibitoru zpětného vychytávání norepinefrinu a dopaminu [52,53], což naznačuje možné výhody kombinované farmakoterapie zaměřené na více neurotransmiterových drah v porovnání s tradičním jediným lékem.

Ke změnám v systémech mu-opioidních receptorů dochází také během stahování z chutného jídla a mohou hrát roli při vzniku negativního emočního stavu, který řídí nutkavé stravovací chování. Krysy s přerušovaným přístupem k sacharóze vykazují upregulovanou vazbu mu-opioidního receptoru a downregulovanou enkefalinovou mRNA v NAc, což je interpretováno tak, že odráží kompenzační mechanismus pro prodloužené uvolňování endogenního opioidu po chutné konzumaci potravy [54]. V důsledku toho může být u těchto potkanů ​​vysazen stav vysazení podáváním mu-opioidního antagonisty, naloxonu, což má za následek somatické příznaky a úzkostné chování [55]. Ukázalo se také, že ošetření naloxonem způsobuje pokles extracelulárního dopaminu (-18 až 27%) a zvýšené uvolňování acetylcholinu (+ 15 až 34%) u potkanů ​​odebraných ze sacharózy ve srovnání s kontrolami krmenými krmením z chow [55].

Existují také důkazy o dysfunkci mu- i kappa-opioidního systému v PFC při kompulzivním stravování, předpokládané, že jsou základem deficitu v inhibičních kontrolních procesech, které jsou základem přejídání, navzdory negativním důsledkům. Bylo prokázáno, že stimulace mu-opioidního receptoru v vmPFC podporuje výživu [56] a vyvolat deficity v inhibiční kontrole [57], které vyplynuly ze zvýšené motivační hodnoty jídla a zneklidňujícího chování [58]. Dále, v rámci mediálního PFC (mPFC), podávání naltrexonu v závislosti na dávce a selektivně snížilo spotřebu a motivaci pro chutnou stravu ve zvířecím modelu kompulzivního stravování [59,60]. Naopak, naltrexonová mikroinfúze do NAc neselektivně potlačuje příjem potravy a chutnou stravu a motivaci k jídlu [60], demonstrující selektivitu manipulací k prefrontální opioidní signalizaci (versus striatal) při přejídání chutného jídla. Kromě toho zvířata s přerušovaným přístupem k chutné stravě vykazovala zvýšenou expresi genu kódujícího opioidní peptid pro-dynorfin (PDyn) a sníženou expresi genu pro-enkefalin (PEnk) v mPFC. Tyto výsledky naznačují, že neuroadaptace prefrontálního opioidního systému přispívají k maladaptivnímu příjmu potravy, pravděpodobně prostřednictvím dysfunkce inhibičních kontrolních procesů [56].

(c) Systém receptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) -CRF1

Existují přesvědčivé důkazy, že receptorový systém faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) - CRF1 je hnacím faktorem nutkavého přejídání, aby se uvolnil negativní emoční stav [20,61]. Chronické, přerušované cykly chutného vystavení a stažení potravy se předpokládají pro postupný nábor receptorového systému CRF – CRF1 [20], pozorováno jako zvýšení CRF v centrálním jádru amygdaly (CeA) zvířat během stažení z chutného jídla [20,62]. Předpokládá se, že upregulace systému CRF – CRF1 nakonec způsobí negativní emoční stav pozorovaný při abstinenci označovaný jako „temná stránka“ závislosti [17,20,61]. Krysy s anamnézou občasného chutného jídla vykazovaly chování podobné úzkosti a depresi, když už nebylo chutné jídlo k dispozici (tj. Stažení) [20,21,63,64]. Obnovený přístup pak vyústil v nadměrnou spotřebu chutného jídla a úplné zmírnění negativního emočního stavu [21]. V souladu s tím podávání selektivního antagonisty receptoru CRF1 R121919 do CeA blokovalo jak úzkostem vyvolané chování vyvolané stahováním, tak kompulzivní stravování chutného jídla, když byl obnoven přístup k chutné stravě [20,61].

Systém CRF – CRF1 v jádru postele terminálů stria (BNST) může také podkopat konzumaci binge, což je vyvoláno stresem v modelu binge s historií omezení potravin [65]. BNST se podílí na stresové reakci a je aktivován intermitentním přístupem k chutnému jídlu ve zvířecím modelu, který také používá cykly stresu [65]. Infuze R121919 do BNST byla schopna blokovat stresem vyvolané přejídání; vyvinula se v historii omezení potravin [65]. V jiném zvířecím modelu genetické vnímavosti na stresem vyvolané binge stravování, stres zvýšil mozkovou expresi CRF mRNA v BNST binge-eat-náchylných, ale nikoli binge-eat-odolných potkanů ​​[66]. CRF v BNST tak může modulovat nutkavé stravování řízené stresujícími podmínkami a může spolu s CeA ovlivňovat negativní emoční stavy.

Vedená slibnými důkazy na zvířecích modelech v roce 2016 analyzovala randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinky antagonisty CRF1 pexacerfont na stravu vyvolanou stresem u zdravých dospělých „zdrženlivých jedů“. Ačkoli byla tato studie ukončena předčasně z důvodů nesouvisejících s jakýmikoli nepříznivými účinky pexacerfontu, vědci zjistili slibné výsledky ve snížení hodnocení problémů / obav o jídlo pomocí YFAS, stejně jako ve snížení chuti a stravování, i když nezávisle na stresových podmínkách [67]. I při snížené velikosti vzorku tato klinická studie prokázala silný pozitivní potenciál antagonistů CRF1 při snižování chuti k jídlu u chronických dieterů, což zaručuje budoucí, plně poháněné studie [67]. Antagonisté CRF1 jsou navrženi jako nejúčinnější u některých psychiatrických poruch specificky projevujících nadměrnou aktivaci CRF; proto byly vyžadovány budoucí klinické studie hodnotící účinnost antagonistů CRF1 specifických pro určité poruchy, okolnosti nebo podskupiny pacientů [68,69].

(d) Systém kanabinoidního receptoru 1

Systém receptoru kanabinoidního receptoru 1 (CB1) v amygdale moduluje negativní emoční stav spojený s nutkavým jídlem. U drogové závislosti vedou opakované cykly intoxikace a vysazení k náboru endokanabinoidního systému v amygdalarových obvodech, o kterém se předpokládá, že bude působit jako „nárazníkový systém“ k nadměrné aktivaci receptorového systému CRF – CRF1 [70,71]. Podobně bylo zjištěno, že v průběhu stažení z chutného jídla byla exprese endokanabinoidního 2-arachidonoylglycerolu (2-AG) a kanabinoidního typu 1 (CB1) zvýšena v CeA [72]. Systémová a CeA site-specific infúze rimonabantu inverzního agonisty rimonabantu receptoru CB1 vyvolala úzkostné chování a anorexii standardní krmné stravy během stažení z chutného jídla [72,73]. Důležité je, že rimonabant nezvýšil úzkostné chování u kontrolních zvířat krmených krmením pro chow [72,73]. Proto se předpokládá, že endocannabinoidní systém amygdaly bude přijímán během odebírání z chutného jídla jako kompenzační mechanismus pro tlumení úzkosti. Endokanabinoidy tedy mohou pomoci tlumit negativní emoční stav spojený s odebráním z jídla a rimonabant může vyvolat syndrom podobný abstinenci v subpopulaci obézních jedinců, kteří se zdržují chutného jídla, když se snaží zhubnout (např. Dietou). Tento mechanismus tedy může vysvětlit výskyt závažných psychiatrických vedlejších účinků po léčbě rimonabantem u obézních pacientů [74].

Systém CB1 také přispívá k přejídání, a to i přes negativní důsledky. U potkanů ​​s anamnézou přerušovaného přístupu k chutnému jídlu snížil rimonabant chutný příjem potravy ve větší míře než u kontrol krmených krmením pro chow a také blokoval nutkavé stravování chutného jídla v testu konfliktu mezi světlem a tmou [75]. I když přesné místo působení zprostředkující tento účinek není známo, bylo zjištěno, že rimonabant selektivně zvyšuje katecholaminy, jako je dopamin v PFC [76], hypoteticky obnovující dysfunkce v inhibičních kontrolních procesech spojených s nižší prefrontální dopaminovou signalizací.

e) Glutamatergický systém

Dvě hlavní třídy glutamatergických receptorů (a-amino-3-hyrdoxy-5-methyl-4isoxazolepropionová kyselina (AMPA) a NBylo zjištěno, že receptory methyl-d aspartátu (NMDA)) se účastní kompulzivního stravovacího chování, konkrétně obvyklého přejídání a přejídání, a to i přes averzní důsledky. Obvyklý příjem chutných potravin závisí na AMPAR v DLS, jedné z hlavních mozkových oblastí zapojených do formování návyků. Infuze antagonisty AMPA / kainátového receptoru, CNQX (6-kyano-7-nitroquinoxalin-2,3-dion) do DLS blokovala obvyklý příjem, čímž se obnovila citlivost na devalvaci chutného jídla [29].

Předpokládá se, že NMDAR jsou spojeny s prvkem přejídání navzdory nepříznivým následkům prostřednictvím interakce s inhibičními kontrolními procesy. Memantin, nekompetitivní antagonista NMDAR, omezil nadměrné stravování a „dezinhibici“ stravovacích návyků v otevřené prospektivní studii s lidmi [77]. Bylo také prokázáno, že memantin snižuje impulzivitu a zlepšenou kognitivní kontrolu u nutkavých nakupujících [78], navrhovaná behaviorální závislost podobná nutkavému jídlu. U nutkavých zvířat, která jsou vystavena každodennímu přerušovanému přístupu k chutné stravě, snížila mikroinfúze memantinu do skořápky NAc binge-like stravování [23], což naznačuje, že systém NMDAR ve skořápce NAc je rekrutován u kompulzivních stravovacích potkanů. Aktivita v rámci NAc je modulována glutamatergickými projekcemi pocházejícími z PFC [79-81]. Memantine také zablokoval hledání potravy a nutkání jíst chutné jídlo [23].

V jádru NAc způsobovala obezita s vysokým obsahem tuků změny glutamatergické synaptické plasticity, včetně zvýšené potenciace u glutamatergických synapsí, ztráty schopnosti těchto potencovaných synapsí podstoupit dlouhodobou depresi a pomalejší NMDA-zprostředkované proudy [82]. Synaptické poruchy byly spojeny s chováním závislým na jídle, včetně zvýšené motivace, nadměrného příjmu a zvýšeného hledání potravy, když jídlo nebylo k dispozici [82]. Dysregulovaná signalizace v synapsích kortiko-accumbens se předpokládá, že narušují normální akcentální zpracování motivačních informací a inhibici odpovědi [83], pravděpodobně způsobující ztrátu kontroly nad příjmem a přejídáním navzdory důsledkům.

(f) Sigma-1 receptorový systém

Receptory Sigma-1 (Sig-1R) byly zapojeny do patofyziologie návykových poruch zahrnujících vícenásobné zneužívání drog [84-90] a bylo prokázáno, že i přes nepříznivé důsledky modulují nutkavé přejídání [59]. U zvířat s denním přerušovaným přístupem k chutnému jídlu systémová léčba antagonistou Sig-1R BD-1063 selektivně snižovala chutný příjem potravy v závislosti na dávce [59]. Ve stejné studii navíc BD-1063 zablokoval nutkavé stravovací chování tváří v tvář nepříznivým podmínkám [59]. Zraněné, kompulzivní stravovací potkany vykázaly dvojnásobné zvýšení hladin proteinu Sig-1R v ACC [59]. Prefrontální systém Sig-1R tak může hrát roli při kompulzivním stravování [59], možná kvůli neuromodulaci dopaminové a glutamátové signalizace [91,92].

g) cholinergní systém

Nerovnováha v signalizaci acetylcholinu (ACh) v NAc je charakteristická pro stažení z návykových látek [93] a bylo také pozorováno během stažení z chutného jídla [55], což implikuje tento systém jako klíčového hráče v přidruženém negativním emočním stavu. Podobně u potkanů ​​se střídavým přístupem k roztoku sacharózy a potravě pro strava, následované 12 h bez přístupu k jídlu pro vyvolání bingeing, spontánní i naloxonem vysrážené stažení vyvolalo zvýšení extracelulární ACh v NAc [55,94]. Toto zvýšené ACh bylo také doprovázeno sníženou dopaminergní signalizací, jakož i somatickými abstinenčními příznaky a úzkostným chováním [55]. V rámci NAc má funkční interakce mezi dopaminergními a cholinergními systémy kritický účinek na motivaci k jídlu [95,96] u těch hladových krys se přestaly krmit, pokud se rovnováha mezi těmito dvěma posunula směrem k cholinergnímu tónu [97]. Zvýšené hladiny ACh v NAc také vedou k averzi během nízkých hladin dopaminu [96], a proto může přispět k averzivnímu stavu stažení.

(h) systém 1 asociovaný s trasovým aminem

Nedávné důkazy naznačují, že se systém stop-aminového receptoru-1 (TAAR1) účastní kompulzivního přejídání navzdory nepříznivým důsledkům, pravděpodobně prostřednictvím zapojení obvodů PFC. TAAR1 je receptor spojený s G-proteinem aktivovaný stopovými aminy, jakož i dalšími neurotransmitery, jako je dopamin a serotonin [98]. Systém TAAR1 se nedávno dostal do pozornosti kvůli důkazům o své úloze při regulaci chování psychostimulantů v chování [99] ale také impulzivní chování [100]. Nedávná studie [101] zkoumali roli systému TAAR1 při nadměrném a nutkavém jídle u potkanů ​​po každodenním přerušovaném přístupu k chutnému jídlu. Systémové injekce selektivního agonisty TAAR1 RO5256390 plně a selektivně blokovaly nadměrné stravování chutného jídla, vyjádření preferovaného preferovaného místa pro chutnou stravu a také kompulzivní stravování při testu konfliktu mezi světlem a tmou [101]. Kromě toho zvířata konzumující záchvaty měla sníženou proteinovou expresi TAAR1 receptorů v PFC [101]. Injekce místa RO5256390 specificky do infralimbického, ale nikoli předimbinovaného, ​​kortexu rekapitulovaly blokádu bingeing u kompulzivních stravovacích potkanů ​​[101]. Tyto výsledky naznačují, že TAAR1 může mít inhibiční roli při stravovacím chování a že ztráta této funkce může být odpovědná za nutkavé přejídání. Zajímavé je, že TAAR1 jsou také aktivovány amfetaminem [98], aktivní metabolit v BED terapeutickém LDX [102]. Agonismus LDX a TAAR1 může proto pracovat podobnými mechanismy k obnovení narušené prefrontální kontroly inhibičního chování.

(i) Serotoninový systém

Neurotransmise serotoninu (5-hydroxytrptamin, 5-HT) byla rozsáhle studována u poruch příjmu potravy a příjmu potravy, včetně BED [103] a byl spojen s nutkavým chováním u OCD a bulimie nervosa [104,105]. Pacienti s BED vykazují snížené uvolňování 5-HT v hypotalamu, nižší vázání transportéru 5-HT ve středním mozku a vyšší vázání 5-HT2a a 5-HT5 ve skořápce NAc [106-108]. Serotonergická léčiva, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, byla studována jako potenciální léčiva pro BED [109,110]. Je známá role serotoninového systému při úzkostných a depresivních poruchách; a bylo zjištěno, že nižší aktivita 5-HT předpovídá negativní náladu před přejídáním [111]. Bylo zjištěno, že jeden potenciální mechanismus pro léčiva 5-HT ke snížení příjmu potravy je prostřednictvím aktivace dopaminových neuronů v oblasti ventrální tegmentální oblasti (VTA) prostřednictvím receptoru 5-HT2c [112]. Bylo prokázáno, že lék proti obezitě, lorcaserin (selektivní agonista 5HT-2c), snižuje aktivaci VTA 5-HT2c jak homeostatickým krmením, tak i motivační hodnotou jídla [113]. d- Bylo prokázáno, že amfetamin, který inhibuje zpětné vychytávání monoaminu, včetně serotoninu, zvyšuje koncentrace 5-HT ve striatu [114]. LDX tedy může také obnovit serotonergní aktivitu, což přispívá k jeho schopnosti redukovat nutkavé stravovací chování.

(j) Orexin

Role orexinu (hypocretinu) má hypotetickou roli v návykovém chování [115], včetně nadšeného a nutkavého stravování, pravděpodobně prostřednictvím modulace chutného posílení potravy a chutného chování při hledání potravy [116]. Receptor orexin-1 (OX₁R) bylo prokázáno, že antagonista selektivně omezuje nadměrné stravování chutného jídla [117,118]. Kromě toho jsou neurony orexinu v postranním hypotalamu aktivovány potravními narážkami [119,120] a zprostředkovávají oba potenciální zdroje krmení vyvolané narážkou [119] a podnětem navrácené chování při hledání potravy [120]. Signalizace orexinu tedy přímo moduluje citlivost na jídlo spojené s tvorbou návyku a může hrát roli při nutkavém obvyklém přejídání.

Jsou známy účinky orexinového systému na depresi a chování podobné úzkosti [121]; ačkoli to nebylo rozsáhle studováno v souvislosti s chutným stahováním potravin. Avšak u zvířecích modelů konzumace binge, které zahrnují historii kalorického omezení a / nebo stresu, bylo zjištěno zvýšení exprese orexinu v laterálním hypotalamu [117,122]. Předpokládá se, že kalorická restrikce a stres interagují, aby přeprogramovaly orexigenní dráhy a podporovaly bingeing. Infuze OX₁R antagonista blokuje konzumaci binge v tomto modelu konzumace binge restriktivním stresem [117]; demonstrovat hypotetickou roli v nutkavém jídle pro zmírnění úzkosti. Je však třeba poznamenat, že samotné omezení může způsobit neuroadaptace, které podporují nutkavé stravování [123,124] oddělené od historie vystavení chutnému jídlu a skákání [23,59,64].