Opioidně závislý očkování proti negativnímu kontrastu a zákalu jako potrava u potkanů ​​s omezeným přístupem k vysoce upřednostňovaným potravinám (2007)

Klíčová slova:

porucha příjmu potravy, předvídavý negativní kontrast, omezený přístup, příjem potravy NEBO krmení, viscerální obezita NEBO obezita, chutnost, hedonické hodnocení, nalmefen, μ opioidní receptor nebo κ antagonista opioidních receptorů, bulimie NEBO bulimika, poruchy příjmu potravy, úzkost, ghrelin, leptin, růstový hormon, samice potkanů

ÚVOD

Nadměrné stravování je neobvyklé stravovací chování charakterizované diskrétními epizodami rychlé a nadměrné konzumace potravin. Záchvaty epizod, diagnostické rysy několika poruch příjmu potravy, obvykle zahrnují chutná jídla bohatá na cukr a tuk a „ztrátu kontroly“ (Americká psychiatrická asociace, 2000; Corwin a Buda-Levin, 2004; Yanovski, 2003). Nadměrné stravování je častější u obézních jedinců a naopak jedlíci jsou často obézní (Štika et al, 2001; kovář et al, 1998). V souladu s tím je binge eating hypotetizovaným etiologickým rizikovým faktorem obezity (Hudson et al, 2007). Byla pozorována vysoká komorbidita mezi přejídáním a dysforií a kauzální povaha tohoto vztahu zůstává nejistá (Blejzr et al, 1994; Gluck, 2006).

Současné modely příšerného stravování zdůrazňují roli omezení stravování při podpoře chování při přejídání (Howard a Porzelius, 1999), s mnoha zvířecími modely, které předpokládají, že v minulosti bylo kvantitativní omezení potravin modelováno omezením denní kalorické dávky (např. 66% denního příjmu) (Hagan et al, 2003) nebo trvání denního přístupu k potravinám (např. 2 h) (Inoue et al, 2004), je středem bingeing. Alternativní konceptualizace by však mohla zdůraznit kvalitativní aspekt stravovacího omezení, konkrétně pokus o abstinenci jedlých od „zakázaných“ chutných potravin (Kales, 1990; Knight and Boland, 1989; Fletcher et al, 2007; Mitchell a Brunstrom, 2005; Gonzalez a Vitousek, 2004; Stirling a Yeomans 2004; Corwin, 2006; Corwin a Buda-Levin, 2004). Nadšenci jedí omezují svůj příjem „zakázaných“ potravin do té míry, že „relapsový“ příjem je omezen na velmi krátké, často rituální epizody, často vyvolané mírným energetickým omezením.

Reciproční k fádní hyperfagii „zakázaných“ potravin, vyhlídka na (předvídatelnou zkušenost s) chutným jídlem, vede k odmítnutí jinak přijatelných alternativ u lidí, které někteří označují jako jemnost (Pliner et al, 1990). Taková naučená změna v přijímání potravy může zvýšit riziko dysregulace tělesné hmotnosti a poruch příjmu potravy kvůli zvýšené úloze, která je kladena na senzoricko-hedonické, nikoli výživové vlastnosti potravin pro kontrolu příjmu (Wardle et al, 2001). Možná analogem této naučené změny v přijímání potravy, negativní kontrast u hlodavců se vztahuje k hypofágii jinak přijatelného ochucovadla, které je výsledkem předvídatelně získaného přístupu k výhodnější látce buď bezprostředně před (následný negativní kontrast), nebo následně (předběžný negativní kontrast) kontrast) tato látka (Flaherty and Checke, 1982; Flaherty a Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995). Kontrastní účinky byly studovány dříve s použitím omezeně dostupných (3–5 min.) Sladkých roztoků u potkanů ​​s omezenou hmotností, ale dosud nebyly dobře studovány v porovnání s každodenním příjmem / příjmem potravy u osob samostatně stanovení tělesné hmotnosti.

Tak, jak jedoucí, tak odmítnutí méně preferovaných, ale možná zdravějších potravin, mohou představovat naučené behaviorální adaptace na kontrastní smyslově-hedonické zkušenosti s jídlem v čase. Dříve byly tyto jevy rozděleny do různých oborů studia a nebyly brány v úvahu pro jejich možnou příbuznost. Tato studie se snažila otestovat hypotézu, že u potkanů ​​s velmi omezeným přístupem k preferovanému jídlu by se společně vyvinulo konzumní stravování preferované stravy s předvídavým negativním kontrastem nebo hypofágií jinak přijatelné předešlé potravy. Hlavním cílem této studie tedy bylo otestovat hypotézu, že nadměrné stravování a předvídatelný negativní kontrast jsou společné jevy se sdílenými etiologickými kořeny, jak je doloženo po přerušovaném přístupu k chutnému jídlu.

Druhým cílem studie bylo otestovat hypotézu, že preferenční μ/κ antagonista opioidních receptorů nalmefen by společně snížil nejen bush-like příjem vysoce preferovaného jídla, ale také diferencovaně moduloval příjem méně preferovaného chow podle historie stravy. Předpokládalo se, že nalmefen normalizuje postupný příjem jinak odlišně preferovaných diet, čímž se sníží příjem chow u subjektů, které nezažily výhodnější možnosti stravování, ale zvýšení příjmu méně preferovaných chow u chutných jedinců se zkušenostmi s jídlem. Tato nová, druhá predikce je založena na poznatcích, že (1) nadpřirozené stravování a předpovídající negativní kontrast jsou chutností indukované adaptace stravovacího chování (Corwin, 2006; Flaherty et al, 1995) a že (2) antagonisté opioidních receptorů tupé procesy související s chutností (Cooper, 2004; Yeomans a Gray, 2002).

Třetí soubor popisných cílů byl definovat chování související s úzkostí a metabolické výsledky intermitentního, vysoce omezeného přístupu k sladké a chutné stravě za současných experimentálních podmínek. Aby se určilo, zda se u krys, které dostaly vysoce omezený přístup k preferovanému jídlu, vyvinulo zvýšené chování podobné úzkosti, subjekty byly testovány ve zvýšené plus-bludišti. Ke stanovení toho, zda byly krysy s takovou dietou v anamnéze náchylné k obezitě, byly změřeny změny v účinnosti krmiva, tělesné hmotnosti, adipozitě a cirkulujícím leptinu, hladinách „aktivního“ ghrelinu a růstového hormonu (GH).

MATERIÁLY A METODY

Předměty

Dospívající samice krys Wistar (n= 23 126 – 150 g, 41 – 47 dní staré; Charles River, Raleigh, NC) byly při příjezdu umístěny v plastových klecích (19 × 10.5 × 8 palců) v 12: 12 h svítí (zpětný cyklus, 0800 h svítí), vlhkost (60%) ) a vivárium s řízenou teplotou (22 ° C). Krysy měly přístup ke kuřecím hlodavcům na bázi kukuřice (Harlan-Teklad LM-485 strava 7012: 65% (kcal) uhlohydrát, 13% tuk, 21% protein, 3.41 kcal / g; Harlan, Indianapolis, IN) a voda podle libosti na 1 týden před experimenty. Postupy dodržované v příručce National Institutes of Health pro péči o zvířata a používání laboratorních zvířat (číslo publikace NIH 85 – 23, revidované 1996) a „Zásady laboratorní péče o zvířata“ (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) a byly schváleny Výborem pro ústavní péči o zvířata a jejich použití ve Výzkumném ústavu Scripps.

Droga

Hydrochlorid nalmefenu nebo 17- (cyklopropylmethyl) -4,5α-epoxy-6-methylenmorfinan-3, hydrochlorid 14-diolu (Mallinckrodt, St. Louis, MO) byl čerstvě rozpuštěn v izotonickém solném roztoku. Nalmefen se silně váže na κ (K_i= 0.083 nM) a μ (K_i= 0.24 nM) podtypy opioidních receptorů, ale ~ 2 se méně potíží δ, než do μ or κ, receptory (K_i= 16.1 nM). V souladu s tím má nalmefen vysokou antagonistickou účinnost κ a μ (IC₅₀= 18.5 a 13 nM), ale méně δ, subtypy (Bart et al, 2005; Culpepper-Morgan et al, 1995; Emmerson et al, 1994; Michel et al, 1985).

Dietní preference

Pro stanovení relativní preference stravy aklimatizovaní krysy (n= 8) byl poskytnut souběžný přístup ke stravě pro polévku a výživově kompletní, čokoládou ochucená, vysoce sacharóza (50% kcal), strava na bázi AIN-76A srovnatelná ve složení makronutrientů a hustota energie pro stravu pro polévku (čokoláda s příchutí) vzorec PJPPP: 69.1% (kcal) uhlohydrát, 11.8% tuk, 19.1% protein, metabolizovatelná energie 3.70 kcal / g; formulován jako 45-mg přesné potravinové pelety, aby se zvýšila jeho preference, Cooper a Francis, 1979; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) (viz Tabulka 1). Po stabilizaci příjmu potravy a preferencí se preference potravin vypočítala jako% celkového příjmu 24-h (kcal) spotřebovaného ve formě čokolády s vysokým obsahem sacharózy, u které se ukázalo, že je velmi preferována všemi subjekty ( viz výsledky) a která je dále označována jako „preferovaná“ strava.

Hypotéza 1:

Společně se vyvíjí předvídavý negativní kontrast a nekonečné stravování.

Postup podávání

Výchozí stav

Samostatná skupina předmětů (n= 15) byla aklimatizována na následující denní testovací schéma: 15 min. Před začátkem temného cyklu byla zvířata přemístěna do místnosti, zvážena a jednotlivě umístěna do klecí z drátěného pletiva (20 x 25 x 36 cm). Každá testovací relace pak sestávala ze čtyř sousedních období v následujícím pořadí: (a) přístup 1-h pro chow, (b) 2-h nedostatek potravin, (c) 10-min, přístup k krmítku pro chow, a (d) 10- min přístup k jinému krmítko chow. Krysy byly poté rychle vráceny do domácí klece a vivária s dostupným chowem podle libosti. Během základní linie a testování byla vždy k dispozici voda podle libosti. Ve zkušebně byl přítomen bílý šum (70 dB). Snahou o stravování 2-h (1) bylo sladění nedávného příjmu, (2) se mírně zvýšila motivace k jídlu, (3) rychlé spolehlivé základní příjem 10-min s následnou saturací a (4) pomohla signalizovat bezprostřední dostupnost preferované jídlo. Příjem byl zvážen s přesností 0.01 g. Účinnost krmení byla vypočtena jako přírůstek tělesné hmotnosti (mg) na jednotku (kcal) příjmu energie. V průběhu ~ 2 týdnů se příjem z podavačů 10-min ustálil, přičemž první příjem podavače vzrostl na křivku asociativní učení během dnů (čtyřparametrová logistická regrese) r=0.97, p<0.01) (Hartz et al, 2001). Toto základní období oddělilo časový průběh procedurální akvizice / aklimatizace od preferovaných adaptací krmení vyvolaných dietou.

Testování

Pro testování byly krysy, které se shodovaly s tělesnou hmotností, denním příjmem potravy, účinností krmení a příjmem potravy v rámci každého zkušebního období relace, přiřazeny kontrolní skupině „chow / chow“, které získaly přístup pro chow z krmiv 10-min nebo z skupina „chow / upřednostňovaná“, která také dostala krmení v prvním 10-min krmítku, ale místo toho dostala preferovanou stravu v druhém 10-min krmítku. Krysy byly testovány denně až do dne 52, pokud není uvedeno jinak

Hypotéza 2:

Potkani s přerušovaným, velmi omezeným přístupem k sladké, preferované stravě budou vykazovat zvýšené chování podobné úzkosti.

Zvýšené bludiště

K určení, zda se u potkanů ​​s velmi omezeným přístupem k preferované stravě vyvinulo zvýšené chování podobné úzkosti, bylo provedeno zvýšené testování plus bludištěm při slabém osvětlení, jak bylo popsáno výše (Zorrilla et al, 2002). Primárním měřítkem bylo procento celkového času na rameni a vstupy směřující do otevřených paží, ověřené ukazatele chování spojeného s úzkostí (Fernandes and File, 1996) a počet uzavřených vstupů do paže, index lokomotorické aktivity (Cruz et al, 1994). Krysy popsané v hypotéze 1 byly testovány 3 – 5 h do temného cyklu (~ 24 – 26 h po předchozím preferovaném přístupu ke stravě) v testovací den 16. Pravidelné krmení nebylo v tento den provedeno.

Hypotéza 3:

Léčba nalmefenem bude mít rozdílný vliv na příjem potravy podle historie stravy.

Aby se určila role aktivity opioidního receptoru v potravních adaptacích vyvolaných chutností, krysy dostaly nalmefen (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, subkutánně (sc)) 20 min. Před prvním 10-min krmivem. Tento interval předúpravy byl zvolen tak, aby byla zajištěna plná antagonistická aktivita během prezentace obou krmných směsí. Předchozí zprávy naznačují, že k dosažení maximálního účinku subkutánního nalmefenu u potkanů ​​se srovnatelnou funkční aktivitou trvá 15 – 20 min. ex vivo obsazenost receptoru udržována alespoň 1 h (červen et al, 1998; Unterwald et al, 1997; Landymore et al, 1992). Léčby byly provedeny potkanům popsaným v hypotéze 1 s použitím úplného latinského čtvercového designu s 1 až 3 bez intervenčních testovacích dnů od dnů 24 do 37 po třech denních aklimatizačních solných injekcích.

Hypotéza 4

Krysy s přerušovaným, velmi omezeným přístupem k sladké, preferované stravě budou obézní.

Cirkulující leptin, GH a „aktivní“ ghrelin

Aby se určilo, zda se u krys s vysoce omezeným přístupem k preferované dietě vyvinuly změny endokrinní a tukové hmoty pozorované u obezity, krysy se nechaly hladovět přes noc (18 h) a dekapitovaly 2 – 5 h do tmavého cyklu po 53 dnech podle dietních plánů. Krysy byly usmrceny po jednotném 18-h půstu, aby se snížily potenciálně matoucí akutní účinky na krmení, včetně rozdílů v příjmu souvisejících s dietou v průběhu experimentálního krmení nebo v domácí kleci. Přes neaktivní cyklus potkanů ​​byla velikost půstu na kalorickém základě skromná, srovnatelná s těmi, které byly dříve použity ke studiu těchto endokrinních faktorů u potkanů ​​(Proulx et al, 2005; Drazen et al, 2006) a analogický klinickému postupu nočního půstu používaného k měření těchto hormonů u lidí (Falorni et al, 1998; Sherwin et al, 1977). Krevní kmen (~ 5 ml) byl odebrán do chlazených zkumavek obsahujících 500 ul 0.5 M kyseliny ethylendiamintetraoctové a 50 ul komerčního koktejlu inhibitoru proteázy (katalog Sigma P8340). Plazma byla izolována centrifugací (4 ° C, 3000 ° C) g, 15 min) a skladovány při -80 ° C až do duplicitní analýzy s imunoanalýzami na krysí leptin (LincoPLEX), GH a Ser³-n-oktanoylovaný ghrelin (acyl-ghrelin) enzymově vázaný imunosorbentní test (Linco, St Charles, MO). Limity citlivosti byly 12, 500 a 33 pg / ml. Typické variační koeficienty v rámci testu jsou <5, <4, respektive 3.5–5.5%.

Adiposity

Jatečně upravená těla byla rozmrazena (pokojová teplota) a zvážena pro stanovení ztráty vody související s mrazem. Gastrointestinální trakty byly odstraněny, aby se stanovila vypitvaná hmotnost. Byly vyříznuty tukové polštáře (podkožní) a gonadální (intraabdominální / viscerální), zváženy a vráceny do jatečně upraveného těla pro analýzu chemického složení. Celková tělesná voda, tuková hmota a beztuková suchá hmotnost (FFDM) byly stanoveny pomocí metody podle Harris a Martin (1984).

Statistická analýza

Změny v příjmu potravy v testovací relaci a kumulativní účinnosti krmiva byly analyzovány pomocí obousměrných analýz kovariance s výchozí hodnotou jako kovariancí. Inkrementální denní příjem potravy a přírůstek tělesné hmotnosti byly analyzovány pomocí dvousměrných analýz rozptylu opakovaných měření (ANOVA). V obou modelech byla historie stravy faktorem mezi subjekty a den v rámci subjektu. Studentské t-test byl použit k interpretaci významných skupinových rozdílů ak identifikaci kumulativních změn v příjmu potravy a přírůstku tělesné hmotnosti.

Zjistit, zda „získávání“ krmení podobného nárazu (Hagan a Moss, 1997) a předpovídajícího negativního kontrastu (hypofágie prvního krmného krmiva) připomínající asociativní proces učení, byla pro příjem krmiva vhodná následující sigmoidální čtyřparametrová logistická regresní funkce (Hartz et al, 2001):

Minimální a maximální parametry modelu příjmu před a asymptotického příjmu po adaptaci chování vyvolané dietou v minulosti („učení“). Hillslope popisuje míru a valenci adaptace na příjem. EK₅₀ Popisuje počet dní, které uplynuly do dosažení maximální adaptace chování 50%.

K určení, zda se krysy stabilně lišily ve své individuální zranitelnosti vůči předvídatelnému negativnímu kontrastu nebo přejídání, obousměrné korelace absolutní shody s náhodným účinkem ve třídě s náhodným účinkem (Shrout a Fleiss, 1979) byly provedeny v prvním a druhém příjmu 10-min krmiva (kcal) dní 7 až 15.

Lineární regrese byla použita k určení, zda krysy s omezeným přístupem k preferované stravě vykazují změněnou pravidelnost (r², vysvětlil poměr rozptylu) nebo povahu (sklon) vztahu mezi prvním a druhým příjmem krmítka. Regrese byla také použita k testování vztahu mezi typickou „binge“ velikostí (průměrný příjem 2 krmítka ze dnů 7 – 15) a úzkostným chováním, jak bylo nepřímo měřeno% vstupů do otevřené paže.

Účinky nalmefenu na příjem byly analyzovány pomocí dvousměrných opakovaných měření ANOVA. Historie stravy a dávka byly faktory mezi subjekty a v rámci subjektu. Lineární kontrasty určovaly, zda dávkové efekty byly log-lineárně závislé, a nalmefenovou ED₅₀ snížit příjem druhým podavačem (přejídání) bylo odhadnuto pomocí výše uvedené funkce sigmoidální reakce na dávku. Účinky párové dávky byly interpretovány pomocí Dunnettových testů a účinků historie stravy u subjektu podle Studentových t-testy. Dunnettův test byl použit ke stanovení, zda nalmefen normalizoval celkový příjem chow / přednostně krmených potkanů ​​na hladinu chow / chow-fed krmených vehikulem.

Aby bylo možné posoudit vysvětlení, že hypofagie v prvním podavači může odrážet kompenzační reakci na nadměrný přírůstek hmotnosti, byly pro dny 7–15 vypočteny Pearsonovy korelace na průřezových i příčně zaostávajících základnách. Tyto analýzy určily, zda existuje inverzní korelace mezi rozdíly v přírůstku tělesné hmotnosti na jedné straně se souběžnými (ve stejný den) nebo následnými (se zpožděním o 1 nebo 2 dny) rozdíly v příjmu hypofágie v první dávce (ve srovnání s výchozí hodnotou) na straně druhé. Korelace byly prováděny denně, zprůměrovány podle Fishera Z transformace a zpětné transformace pro získání průměru r. Kvůli možné nestabilitě denních korelací byly také provedeny analýzy korelace 3-denního klouzavého průměru nárůstu tělesné hmotnosti se souběžným 3-denním klouzavým průměrem hypofágie.

Adipozita, hladiny metabolitů / hormonů v plazmě a měření v bludišti byla analyzována pomocí nepárového nebo spárovaného Studentova t-test pro srovnání mezi, respektive mezi subjekty. Softwarové balíčky byly Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Point Richmond, CA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) a Prism 3.0 (GraphPad).

VÝSLEDKY

Dietní preference

Průměrný preferenční poměr (± SEM) 24-h (kcal) pro rovnoměrně preferovanou čokoládu zvýhodněnou stravu s vysokým obsahem sacharózy před stravou v krmivech byl 92.2 ± 1.1% (rozmezí: 88.8 – 97.9%).

Hypotéza 1:

Společně se vyvíjí předvídavý negativní kontrast a nekonečné stravování.

Sekvenční 10-min

Jak bylo předpovězeno, u potkanů, kteří dostávali velmi omezený přístup k preferované stravě (chow / prefered), se vyvinula hypophagie chow z prvního krmítka 10-min (Obrázek 1a; historie stravy: F (1,12) = 14.48, p<0.005; historie stravy × den: F (14,168 2.29) = XNUMX, p<0.01) a hyperfágie preferované stravy z druhého 10minutového krmítka (Obrázek 1b; historie stravy: F (1,12) = 53.96, p<0.001; historie stravy × den: F (14,168 8.98) = XNUMX, p<0.001). Adaptace krmení byly závislé na zkušenostech, jak naznačují interakce historie stravy × den, a to zejména díky vynikajícím záchvatům příjmu z každého krmítka do funkce sigmoidálního asociativního učení (Obrázek 1c, Tabulka 2). Oba procesy měly nejen různé valence, ale také různé velikosti a časové průběhy. Akvizice binge-like příjmu (feeder 2 příjem) překročila a předcházela hypogágii u krmiva (feed 1 feeder). Skupiny dietní historie se spolehlivě lišily jeden od druhého dnem 2 pro příjem 2 krmiva (preferovaná dietní hyperfagie), ale až do dne 9 pro příjem 1 krmiva (hypofágie chow). EK₅₀ pro nadpřirozenou hyperfágii předcházela hypofágie s „předpovídáním“ u 4 – 5 dní (Tabulka 2).

Přestože krysy krmené krmením chow / chow byly téměř plně nasyceny prvním příjmem krmiva ~ 6 kcal, vykazovaly malý příjem (~ 1 kcal) z druhého krmítka (Obrázek 1b), potkani / krmení s preferovaným krmením eskalovali příjem druhého krmítka na maximální hodnotu 34.4 kcal. Takže 42.9 ± 2.0% jejich denního příjmu (nebo 45.6 ± 2.7% chow / chow denního příjmu) bylo spotřebováno pouze za 10 min v poměru jedné 45 mg potravinové pelety každých 2.9 ± 0.1 s (rozmezí: 151 – 259 pelety / 10 min). Naopak příjem prvního krmítka se snížil na 3.4 kcal (61% výchozího prvního krmení).

Přírůstek tělesné hmotnosti a hypophagie prvního krmítka

U potkanů ​​chow / upřednostňoval větší přírůstek tělesné hmotnosti současně nebo prospektivně predikci větší hypofágie u prvního krmítka od dnů 7 – 15, což naznačuje nedostatek významného denního inverzního průřezu (průměr r= 0.102) nebo vzájemné korelace mezi těmito opatřeními (průměr r's = 0.022 a -0.040 pro 1denní a 2denní zpoždění). Podobně průměrný přírůstek hmotnosti potkana během tohoto období nesouvisel s jeho průměrnou velikostí hypofágie prvního podavače (průměrný r= −0.025).

Individuální diferenční a korelační analýza

Na rozdíl od nedostatku vztahu tělesné hmotnosti k hypofagii prvního krmiva, korelační analýza uvnitř třídy ukázala silné, stabilní individuální rozdíly v příjmu potkanů ​​/ preferovaných krmených potkanů ​​od obou prvních (ICC[2,9] = 0.86, r²= 0.74; F (7,56) = 7.93, p<0.00001) a druhý podavač (ICC[2,9] = 0.89, r²= 0.79; F (7,56) = 9.42, p<0.00001). Naproti tomu potkani krmení / krmení nevykazovali žádné individuální rozdíly v příjmu prvního krmítka (ICC[2,9] = 0.37, r²= 0.14; F (6,48) = 1.61, p= 0.17) a menší individuální rozdíly ve druhém příjmu podavače (ICC[2,9] = 0.64, r²= 0.41; F (6,48) = 2.78, p<0.05). Po mírné deprivaci se tedy potkani krmení / krmení krmili způsobem relativně nezávislým na specifických vlastnostech jednotlivce. Naproti tomu u potkanů ​​/ preferenčně krmených potkanů ​​se projevily rysy podobné individuálním specifickým velikostem „předvídatelné“ hypofágie chow a preferované dietní hyperfagie po mírném energetickém omezení.

Přestože příjem jednotlivých potkanů ​​/ krmených krmením pro chow byl vysoce a pozitivně korelován mezi krmítky (sklon = 0.78, spolehlivě vyšší než 0, F (1,5) = 11.67, p<0.02), v souladu s trvalým doplňováním potravy, neexistovala spolehlivá korelace mezi příjmem jednotlivých krmiv / preferovaných krmených potkanů ​​z krmiva do preferovaného krmítka (sklon nerozeznatelný od 0, F (1,6) = 1.07, p= 0.34) (viz Obrázek 1f, rozdíl v r², z= 2.43, p= 0.01]). Příjem jednotlivých potkanů ​​/ krmených preferovanými krmivy tedy nevykazoval pozitivní nebo inverzní krátkodobé korelace „homeostabilní / kompenzační“ energie v potravě / krmení. Subjekty, které vykazovaly nejsilnější předpovědní hypofágii u chow, nebyly nutně subjekty, které vykazovaly největší hyperfagii podobnou binge.

Předseprivace 1-h příjmu chow

Predeprivace Příjem 1-h u chow u potkanů ​​/ preferovaných krmení byl také významně potlačen počínaje testovacím dnem 11 (Obrázek 1d; historie stravy × denní interakce F (14,182) = 2.35, p<0.01). Snížení příjmu 1 h předkrmení však bylo později (11. den vs den 9) a výrazně menší obojí na absolutní (t(7) = - 5.59, p<0.001) a proporcionální báze (t(7) = - 3.00, p<0.01) než průměrné snížení příjmu prvního krmítka pozorované u potkanů ​​/ krmených potkanů. Důležité je, že tato zjištění jsou v souladu s „předjímající“ interpretací hypofágie prvního podavače a stejně jako absence korelací s přírůstkem tělesné hmotnosti jsou v rozporu s alternativní interpretací, že hypofagie prvního podavače byla výsledkem homeostatických reakcí zbytkové energie na předchozí přejídání nebo nadváhu získat.

Domácí krmení pro klece

Příjem domácího krmiva pro krmení potkanů ​​/ krmených preferovanými krmivy pro domácí zvířata se progresivně snižoval způsobem závislým na zkušenosti (Obrázek 1e; historie stravy: F (1,12) = 100.64, p<0.001; historie stravy × den: F (14,168 12.06) = XNUMX, p<0.001), výrazně tedy do 3. dne testování.

Celkový denní příjem

Navzdory podstatným změnám v příjmu jednotlivých diet v průběhu dne ANOVA nezjistila významné účinky historie stravy nebo historie stravy × den na přírůstkový celkový denní příjem energie. Nicméně studentské t-zkoušky ukázaly, že kumulativní příjem energie u potkanů ​​/ preferovaných krmiv mírně, ale významně převyšoval příjem potkanů ​​/ krmených krmením počínaje testovacím dnem 9 (Obrázek 1g).

Hypotéza 2:

Potkani s přerušovaným, velmi omezeným přístupem k sladké, preferované stravě budou vykazovat zvýšené chování podobné úzkosti.

Chow / preferované krmení krysy vykazovaly výrazně sníženou relativní dobu strávenou uvnitř (Obrázek 2a, vlevo) a záznamy do (průměr ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) otevřená ramena vyvýšeného bludiště plus ve srovnání s potkany krmenými / krmenými chow, účinek podobný anxiogenicitě. Počet vstupů se zavřeným ramenem, kontrolní míra pohybové aktivity (Cruz et al, 1994), byl nezměněn podle historie stravy (Obrázek 2a, že jo). Typická „nárazová“ velikost krysy silně korelovala s mírou chování podobného úzkosti, což je naznačeno v podstatné inverzní korelaci mezi průměrným příjmem krmítka 2 a% doby otevřené paže u potkanů ​​/ preferovaných krmených potkanů ​​(Obrázek 2b). Tento vztah odpovídal za většinu rozptylů v těchto měřeních (77.4%) a nebyl významný v regresní analýze potkanů ​​krmených krmením chow / chow bez ohledu na to, zda byl zahrnut odlehlý (36.5%) nebo vyloučený (9.2%).

Hypotéza 3:

Léčba nalmefenem bude mít rozdílný vliv na příjem potravy podle historie stravy.

Za podmínek ošetřených vehikulem vykazovaly krysy / krmení s preferovaným krmením „předvídatelnou“ hypofágii u krmiva (krmítko 1) a preferovanou dietní hyperfagii (krmivo 2) (Obrázek 3). Jak bylo předpovězeno, léčba nalmefenem odlišně ovlivnila příjem 10-min v krmivu z prvního krmítka podle historie výživy (historie stravy × dávka: F (5,65) = 3.60, p<0.01; dávka: F (5,65) = 3.06, p<0.05). Konkrétně nalmefen snížil příjem potkanů ​​/ krmených potkanů ​​logaritmickým způsobem závislým na dávce (F (1,30) = 13.35, p<0.001), s významným párovým snížením od vehikula pozorovaným při dávkách 0.03 a 1 mg / kg. Naproti tomu nalmefen významně zvýšil příjem krmiva pro krmení / přednostně krmených potkanů ​​v dávce 0.03 mg / kg (Obrázek 3, vlevo, odjet). V důsledku toho předběžná léčba nalmefenem v nízké dávce (sc, 0.03 mg / kg) blokovala „předčasnou“ hypofágii u chow.

Nalmefen také diferencovaně potlačil příjem z druhého krmítka podle historie výživy (historie stravy × dávka: F (5,65) = 6.60, p<0.001; dávka: F (5,65) = 6.28, p<0.001). Konkrétně nalmefen silně (ED₅₀= 0.025 mg / kg, r²= 0.97) a podstatně snížený příjem preferované stravy u potkanů ​​/ krmených preferovanými krmivy log-lineárním způsobem závislým na dávce (F (1,30) = 35.37, p<0.0001), aniž by bylo možné spolehlivě změnit příjem krmiva pro krmení / krmení potkanů ​​(Obrázek 3, uprostřed).

V souladu s těmito zjištěními léčba nalmefenem také diferencovaně snížila celkový příjem 20-min obou skupin, což je indikováno celkově (F (5,65) = 5.31, p<0.0001) a log-lineární kontrast (F (1,13) = 44.68, p<0.0001) historie stravy × účinky interakce s dávkou. Nalmefen účinněji snížil příjem potkanů ​​chow / preferovaných a chow / chow (log-lineární: sklon: -4.05 ± 0.94 vs −0.69 ± 0.32 kcal / přírůstek dávky). Nalmefen také účinněji snížil celkový příjem 20-min u chow / preferovaných krys (dávka: F (5,35) = 8.48, p<0.0001), což významně snižuje příjem při dávkách 0.1, 0.3 a 1 mg / kg, zatímco u potkanů ​​chow / chow byla účinná pouze nejvyšší dávka (1 mg / kg) (dávka: F (5,30) = 2.70, p<0.05). Celkově nejvyšší dávka nalmefenu (1 mg / kg) snížila celkový 20minutový příjem krmených / preferovaných krmených potkanů ​​na úroveň, která již spolehlivě nepřekračovala hladinu kontrol krmených krmivem / krmením krmených vehikulem (Obrázek 3, že jo). Léčba nmemefenem nevykazovala přenosové účinky na první nebo druhý příjem krmiva v intervenčních dnech po ošetření.

Hypotéza 4:

Krysy s přerušovaným, velmi omezeným přístupem k sladké, preferované stravě budou obézní.

Přírůstek tělesné hmotnosti a účinnost krmení

Chow / potkany s preferovaným krmením získaly větší tělesnou hmotnost než potkany / potkany krmené krmením (dietní historie: F (1,13) = 10.79, p<0.01; historie stravy × den: F (14,182 5.96) = XNUMX, p<0.001). Významné skupinové rozdíly byly patrné do 5. dne (4 dny před rozdíly v kumulativním příjmu energie), zvyšující se do 15. dne (Obrázek 4a). Ve dne 15 získaly krysy / krmiva s preferovaným krmením 14.3 g více než krysy s krmením krmením / chow, přestože měly pouze požitek 92 kcal více a dostaly pouze 2.5 h přístup ke sladké stravě. Tento nárůst hmotnosti převyšující příjem energie odrážel zvýšení kumulativní účinnosti krmení (Obrázek 4b), která se významně lišila podle historie stravování (F (1,12) = 10.14, p<0.01) do dne 5. Ve dni 24 váha / přednostně krmená krysa váží na absolutní bázi více než žrádlo / krmená krysa (Obrázek 5a), a byly 11 o den těžší 53 (přestože získaly celkový přístup k preferované stravě pouze ~ 9 h).

Adipozita a endokrinní stav

Nadměrná tělesná hmotnost byla do značné míry způsobena zvýšením hmotnosti tuku o 57 (Obrázek 5b, vlevo, odjet). V souladu s tím byly potkani s krmením chow / prefered fattier, jak je definováno významným zvýšením v% tělesného tuku, přičemž FFDM nezměnila podíl na tělesné hmotnosti (Obrázek 5b, vlevo) a snížené% hmotnosti vody (průměr ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). Analýza tukových polštářků ukázala významnou expanzi podkožních (tříselných; 41% zvýšení) a zejména viscerálních (gonadálních; 76% zvýšení) tukových zásob (Obrázek 5, že jo).

V plazmě vykazovaly krysy / krmení preferované krmením také 60% vyšší imunoreaktivitu leptinu, 47% nižší imunoreaktivitu GH a 59% nižší imunoreaktivitu acylovaného ghrelinu ve srovnání s potkany krmenými chow / chow (Obrázek 6a – c). Jak se očekávalo, imunoreaktivita plazmatického leptinu silně korelovala s celkovou hmotností tuku uvnitř (rs = 0.82 a 0.86 pro skupiny krmené chow / preferovanými a chow / chow, ps <0.05) a napříč skupinami (r= 0.91, p<0.001) (Obrázek 6d) a také s gonadalem (r= 0.85, p<0.001) a tříselné tukové vložky (r= 0.78, p

DISKUSE

U samic potkanů ​​s velmi omezeným přístupem k vysoce preferované stravě s vysokým obsahem sacharózy se vyvinula závislost na hyperfágii podobné stravě a na předvídatelnou hypofagii méně preferované alternativy. Přizpůsobení chování při stravování bylo časově oddělitelné, mezi jednotlivci a jejich farmakologickou dávkovou odezvou na antagonistu opioidních receptorů, což naznačuje, že představují odlišné procesy motivované chutností se sdílenou etiologií. Krysy s omezeným přístupem k vysoce preferovanému jídlu také spontánně vykazovaly zvýšené úzkostné chování a rychle se staly viscerálně obézními.

Rychle se rozvíjející stravování se rychle vyvíjelo (EC₅₀= 3.2 dní) na logistickou růstovou funkci, v souladu se naučenou asociativní adaptací (Hartz et al, 2001). „Binges“ byly významné, představovaly téměř polovinu denního kalorického příjmu a byly ~ 7-krát větší než kalorický příjem, který byl schopen saturovat kontrolní krysy udržované v chow vystavené stejnému krátkému (2 h) restrikčnímu období. Během prvních 8 dnů testování (když se zatím nevyvinula hypofágie předčasného chow), došlo k „binges“, i když krysy právě jedly jinak saturující množství chow z prvního krmítka. V následujících dnech se stupeň předvídavé hypofágie u chřipky nikdy nepřibližuje ke stupni přejídání. 'Binges' byly oslabeny v závislosti na dávce velmi nízkými dávkami nalmefenu (vzhledem k dávkám často používaným v literatuře), což je preferenční μ/κ antagonista opioidních receptorů, který otupuje alkoholové pití alkoholuZedník et al, 1994, 1999) a která snižuje spotřebu a subjektivní „příjemnost“ chutného jídla u lidí (Yeomans et al, 1990; Yeomans a Gray, 2002; Yeomans and Wright, 1991). Potkani jedli velmi rychle v bingech (~ 2.9 s / 45 mg peleta bez snížení doby bez jídla), rychlejší než udržované krysy podle libosti na stejné preferované stravě (nepublikovaná pozorování). Nálezy kolektivně naznačují hedonickou součást adaptací na přejídání. Zajímavé je, že sklon k rozvoji záchvatovité přejídání byl vysoce stabilní rys specifický pro jednotlivce, přičemž identita subjektu představovala 79.7% rozptylu v typické velikosti získaných epizod „záchvatů“.

Přestože se u omezené, preferované stravy vyvinulo stravování podobné binge, chow / potkanům s preferovaným krmením se snížil příjem méně preferovaných chow v jejich domácích klecích a také v preeprivační a postdeprivační („první krmítko“) části testovací relace. . Počátek těchto hypofágií se lišil, s hypofágií chow v domácí kleci (den 3), která předcházela hypofágům z prvního krmítka (den 9) a predeprivačním (den 11) testovacím obdobím přibližně 1 týdně. Studie nebyly navrženy tak, aby rozlišovaly mechanismy odpovědné za snížení příjmu domácí klece nebo predeprivačního chow. Několik zjištění však podporuje výklad, že hypofágie u prvního krmítka byla formou předběžného negativního kontrastu (Flaherty and Checke, 1982; Flaherty a Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995) a nikoli energetická homeostatická kompenzace pro narůstající hmotnost, trvalá sytost nebo následný negativní kontrast. Zaprvé, neexistoval žádný souběžný ani perspektivní vztah mezi rozdíly v přírůstku hmotnosti a velikostí hypofágie u chow (na rozdíl od silných individuálních rozdílů pozorovaných u hypofagie u chow). Za druhé, první hypofágie krmného krmiva začala 2 dny dříve a byla větší než hypofagie během dřívější predeprivační hodiny. Energetické homeostatické vysvětlení by předpovídalo podobný začátek a velikost (pokud ne rychlejší nástup a větší velikost) anorexie během dřívější predeprivační hodiny, pokud by kompenzační hypofagie byla zdánlivě udržována prostřednictvím následující první prezentace podavače. Zatřetí, neexistovala inverzní korelace mezi stupněm hypofágy prvního krmítka a velikostí druhých bingů krmítka. Za čtvrté, hypophagie prvního krmítka (EC₅₀= 7.5 dní) vyvinuté ~ 4 – 5 dny po náročném jídle. V souladu se současnými výsledky dochází k předběžnému negativnímu kontrastu jinak přijatelného sladkého roztoku nezávisle na tělesné hmotnosti nebo změnách příjmu kalorií, kdy je v roztoku doslova následován výhodnější roztok sacharinu (Flaherty a Rowan, 1986). V této studii však nelze vyloučit možný přínos homeostatických mechanismů energie při změně prahové hodnoty odměny za přijetí potravy. Například hladiny leptinu a ghrelinu, homeostatických hormonů regulujících chuť k jídlu, které přímo modulují odměnu neurocircuitry (Hommel et al, 2006; Abizaid et al, 2006; Hao et al, 2006; Shizgal et al, 2001) se lišily v důsledku dietní historie a možná se změnily před nástupem rozdílů v tělesné hmotnosti. Podélná analýza hladin leptinu a ghrelinu nebo farmakologická manipulace s jejich účinkem by mohla v této studii objasnit jakýkoli příspěvek těchto energetických homeostatických regulačních hormonů k předvídatelné hypofágii u chow.

Stejně jako u bingeingu se jednotlivé krysy také stabilně lišily ve stupni, v jakém si vyvinuly předběžný negativní kontrast, přičemž identita představovala 74.3% rozptylu v prvním příjmu krmiva. Důležité však bylo, že tato vlastnost byla statisticky nesouvisející a později se vyvíjela, než konzumace podobná alkoholu. Také, zatímco nalmefen log-lineárně a monofázicky redukoval binge-like stravování s ED₅₀ 0.025 mg / kg a téměř normalizace celkového příjmu potravy v dávce 1 mg / kg, opioidní antagonista blokoval předběžný negativní kontrast pouze v jediné střední dávce (0.03 mg / kg).

Očekávaná hypofágie u prvního krmítka se vyvinula na sigmoidální funkci logistického růstu, v souladu se naučeným asociativním procesem (Hartz et al, 2001). Tento důkaz asociativní, naučené adaptace je v rozporu s několika možnými alternativními vysvětleními, včetně toho, že v průběhu času nedošlo k žádné adaptaci, že učení bylo ve své podstatě neasociativní (např. Senzibilizace nebo návyky na stravu nebo testovací prostředí) nebo několik neučených adaptace (např. změna velikosti žaludku, ne-Pavlovianova změna homeostatického hormonu). Několik podnětů by mohlo sloužit jako podmíněné podněty predikující bezprostřední preferovanou dostupnost potravin, včetně experimentátora, testovacího prostředí, období deprivace nebo dokonce předchozí prezentace prvního krmítka (chow). Ve skutečnosti byla hyperfagie významně snížena (10.9 kcal nebo 34%, méně, p<0.001), pokud nebyl uveden první podavač, v souladu se získanou rolí tohoto stimulu při přípravě nebo usnadnění preferovaného příjmu potravy (data nejsou uvedena). Manipulace s takovými podmíněnými podněty bude užitečná pro rozlišení mezi nepodmíněnými a podmíněnými složkami preferované potravní hyperfágie a jejich neurochemickými substráty.

Ten nalmefen, μ/κ antagonista opioidních receptorů, odlišně snížená preferovaná potravinová hyperfagie podobná binge, je v souladu s předchozími zprávami, že endogenní opioidní systém podrývá kontrolu hedonického, nikoli nutričně motivovaného příjmu u lidí i zvířat (Olszewski a Levine, 2007). Několik předchozích zjištění podporuje hypotézu, že mesolimbické opioidní receptory modulují behaviorální reakce na odměňující podněty, včetně hedonicky řízené konzumace preferovaných potravin (Kelley et al, 2002). Nalmefen může mít otupené bush-like stravování blokováním opioidních receptorů ve ventrální tegmentální oblasti, čímž dezinhibuje GABAergické inhibiční interneurony, které synapují na dopaminových neuronech a snižují uvolňování dopaminu ve skořápce jádra accumbens (Taber et al, 1998; MacDonald et al, 2003, 2004). Nalmefen mohl také jednat blokováním μ-opioidní receptory v jádru accumbens shell nebo ventrální pallidum (Woolley et al, 2006; Poručenec et al, 2006), kooperativní složky neurocircuitu pro zesílení chuťových odpovědí na preferované potraviny, zneužívající látky a další výhody (Smith a Berridge, 2007; Kelley et al, 2005).

Očekávaný negativní kontrast byl interpretován alternativně jako: devalvace (čímž je hedonická hodnota prvního ochutnadla snížena v důsledku historického nebo reprezentativního srovnání s výhodnějším ochucovadlem), inhibice (čímž se krysy učí, že výhodnější ochutnávka je bezprostředně a odpovídajícím způsobem inhibovat příjem méně preferované, prediktivní, chutné) nebo behaviorální konkurence (přičemž podmíněné předvídavé chování narušuje požití prvního ochutnávky) (Flaherty et al, 1995). Přestože současné údaje mezi těmito interpretacemi jasně nerozlišují, naznačují hédonický, neenergetický homeostatický účet předpovídajícího negativního kontrastu. Nejprve došlo k předčasné hypofágii u chowů navzdory předchozímu 2 h nedostatku potravy, po kterém by se dalo očekávat, že zvířata přijmou potravu obsahující energii. Toto zjištění je v souladu s pozorováním, že nedostatek potravin paradoxně zvyšuje citlivost na chutnost (Hon et al, 1988; Kauffman et al, 1995).

Za druhé, jedna nízká dávka nalmefenu (0.03 mg / kg) blokovala předčasnou hypofágii chow zvýšením přijetí méně preferovaného chow, zatímco nalmefen monofázicky snížil příjem chow u potkanů, kteří nikdy nezažili preferovanou stravu. Rozdílné účinky nalmefenu na příjem chow podle historie výživy podporují hypotézu, že opioidy se také účastní naučených asociativních, chutných procesů, které jsou základem přijímání a výběru potravin (Barbano a Cador, 2006; Jarosz et al, 2006; sval et al, 2004). Tento závěr se liší od převládajících názorů, že antagonisté opioidních receptorů jsou prostě anorektičtí samo o sobě (zejména pro chutné jídlo) nebo modulovat domnělé „vnitřní“ hedonické vlastnosti potravin (Cooper, 2004; de Zwaan a Mitchell, 1992).

Krysy, které dostaly velmi omezený přístup k sladké, vysoce preferované stravě, spontánně vykazovaly zvýšené chování podobné úzkosti 1 den po svém posledním přístupu k preferovanému jídlu. Typická binge velikost krysy silně korelovala s jejím následným stupněm chování podobného úzkosti. Zda bylo chování podobné úzkosti způsobeno dlouhodobou anamnézou diety nebo akutním vysazením (Cooper, 2004) z preferované stravy není jasné. Plánovaný přístup k potravinám samo o sobě a nedávná hypofagie pravděpodobně nebude odpovídat za zvýšené chování podobné úzkosti, protože naplánovaná deprivace jídla zvýšila relativní průzkum otevřenou rukou ve zvýšeném bludišti, což je účinek podobný anxiolytickým účinkům (Inoue et al, 2004). Podobně je nepravděpodobné, že by obezita odpovídala za zvýšené chování podobné úzkosti, protože štíhlé a obézní krysy Zucker se neliší v chování plus bludiště (Chaouloff, 1994) a protože selektivně vyšlechtěné dietou indukované obézní a stravou vyvolané rezistentní krysy se spontánně neliší v emocionalitě otevřeného pole (Levin et al, 2000). Důležitou otázkou pro budoucí studii je, zda chování podobné strachu, které vykazují krysy potkané krmením / preferovaným krmením, vyplývá z přijetí preferované stravy. samo o sobě, na rozdíl od velmi omezené nebo občasné povahy přístupu. Celkově však výsledky ukazují, že krysy s velmi omezeným přístupem k preferované potravě vykazovaly nejen stravovací návyky podobné, ale také odpovídající větší behaviorální úzkost, nálezy shodné s komorbiditou poruch příjmu potravy a obezitou na jedné straně s patologickou úzkostí na druhé straně (Gluck, 2006; Kessler et al, 1994; Specker et al, 1994).

Krysy s omezeným přístupem k preferované stravě získaly tělesnou hmotnost a tuk nepřiměřené celkovému spotřebovanému množství energie, což nelze zjistit podle celkového trvání přístupu k preferované stravě (~ 9 h). Strava měla podobné proporce tuku, bílkovin a sacharidů, takže rozdíly ve složení makronutrientů nevysvětlují účinky. Přestože krysy s velmi omezeným přístupem k preferované stravě spotřebovaly pouze 8.3% více energie, získaly o 71.3% vyšší tělesnou hmotnost během 15 dnů. Na konci studie získaly krysy / krmení s preferovaným krmením o 88% vyšší tělesnou hmotnost díky preferenčnímu hromadění viscerálního tělesného tuku, což zvyšuje riziko kardiovaskulárních a metabolických chorob (Despres, 1993; Wajchenberg, 2000). Vyšší účinnost krmení potkanů ​​/ krmených preferovanými krmivy může být výsledkem obsahu sacharózy v preferované stravě (Kanarek et al, 1987; Kanarek a Orthen-Gambill, 1982) a také zvyk zvyklý konzumovat velké energetické zátěže po období vlastního uvalení relativní hypofagie (Batista et al, 1997). Tento self-určovaný 'jídlo-krmené' jako vzor trvalého omezení stravy, předvídatelně přerušen jediným velkým jídlem / binge modely jíst vzory některých dieters a pacientů s poruchami příjmu potravy, a prostřednictvím větší prandiální inzulínové odpovědi (Calderon et al, 2004; Taylor et al, 1999), může podporovat lipogenezi.

U potkanů, které získaly velmi omezený přístup k preferované stravě, se také vyvinuli endokrinní změny pozorované u lidské obezity, včetně zvýšeného cirkulačního leptinu (Considin et al, 1996) a snížený oběh ser³-n-oktanoylované hladiny ghrelinu. Leptin, ob genový produkt, je 16-kDa, primárně cirkulující hormon odvozený z bílé tukové tkáně (Bates and Myers, 2003; Guha et al, 2003; Pico et al, 2003), který funguje jako lipostatický signál se zpětnou vazbou pro regulaci energetické bilance. Se zvyšujícím se množstvím tuků se cirkulující hladiny leptinu zvyšují, aby omezily chuť k jídlu a usnadnily využití energie (Bates and Myers, 2003). V této studii se tedy hladiny leptinu zvýšily a silně korelovaly s nahromaděnou celkovou hmotností tuku (Considin et al, 1996; Maffei et al, 1995). Na rozdíl od leptinu je ghrelin, zbytek 28, posttranslačně acylovaný, endogenní ligand receptoru sekretagogu GH (GHSR1a), převážně z žaludku odvozený anabolický hormon, jehož cirkulující hladiny jsou homeostaticky zvýšeny energetickou nedostatečností, aby signalizovaly centrální nervový systém. . Z farmakologického hlediska je Ser³-n-oktanoylovaná forma ghrelinu je orexigenní a snižuje energetické výdaje a využití tuku jako energetického substrátu, což vede k nárůstu hmotnosti a adipozitě při chronickém centrálním podávání (Druce et al, 2006; Tschop et al, 2000; Wortley et al, 2005). Protože leptin a ghrelin se zvýšily a snížily u potkanů ​​/ preferovaných krmení, krysy se obezita a krmení pravděpodobně vyvinuly navzdory vhodné energetické rovnováze, homeostatické přizpůsobení se hladinám obou hormonů (podobně jako u lidské obezity vyvolané dietou), spíše než kvůli dysregulované uvolnění.

Lidská obezita byla také spojena se sníženými koncentracemi GH v séru, což odráží snížený poločas, frekvenci sekrečních epizod a denní produkci (Scacchi et al, 1999). U potkanů ​​chovaných / preferovaných krmení bylo podobně prokázáno 47% snížení cirkulujícího GH. Potenciální patofyziologický význam, stavy se sníženými hladinami GH (např. Stárnutí, syndrom nedostatku GH a obezita) představují zvýšené riziko kardiovaskulárních chorob (Gola et al, 2005; Hoffman, 2005).

Stručně řečeno, krysy s vysoce omezeným přístupem k vysoce sacharóze, vysoce preferované stravě, společně vyvinuly binge-like stravování a předpovídající negativní kontrast, možný determinant přijatelnosti potravy, u samic potkanů ​​Wistar. Tyto naučené adaptace stravování motivované chutností byly závislé na opioidech a časově oddělitelné a individuální od sebe navzájem. Jedna nízká dávka nalmefenu blokovala předčasný negativní kontrast a silně a postupně snižovala „bingeing“, téměř normalizující celkový kalorický příjem. Krysy s velmi omezeným přístupem k sladké preferované stravě vykazovaly zvýšené úzkostné chování a morfometrické a hormonální známky viscerální obezity. Výsledky podporují hypotézu, že vysoce omezený přístup k „zakázaným“ chutným potravinám může mít etiologickou roli ve vývoji nadměrného stravování, preferencí potravin, obezitě a souvisejících poruch.

Poznámky

Zveřejnění / střet zájmů

Autoři neuvádějí žádné střety zájmů.

Reference

1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD et al (2006). Ghrelin moduluje aktivitu a synaptickou vstupní organizaci dopaminových neuronů středního mozku a podporuje chuť k jídlu. J Clin Invest 116: 3229–3239. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
2. Americká psychiatrická asociace (2000). Diagnostická a statistická příručka k revizi textu mentálních poruch (4th edn). American Psychiatric Press: Washington, DC.
3. Barbano MF, Cador M (2006). Diferenciální regulace konzumních, motivačních a předvídatelných aspektů stravovacího chování dopaminergními a opioidergními léky. Neuropsychopharmacology 31: 1371–1381. | Článek | PubMed | ChemPort |
4. Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (2005). Zvýšení sérového prolaktinu u normálních lidských dobrovolníků vyvolané nalmefenem: parciální aktivita kappa opioidního agonisty? Neuropsychopharmacology 30: 2254–2262. | Článek | PubMed | ChemPort |
5. Bates SH, Myers MG (2003). Úloha signalizace leptinových receptorů při krmení a neuroendokrinní funkce. Trendy Endocrinol Metab 14: 447–452. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Batista MR, Ferraz M, Bazotte RB (1997). Jsou fyziologické změny u potkanů ​​krmených jídlem určovány množstvím potravy požitou v posledním jídle nebo v důsledku krmení? Physiol Behav 62: 249–253. | Článek | PubMed | ChemPort |
7. Blazer DG, Kessler RC, McGonagle KA, Swartz MS (1994). Prevalence a distribuce závažné deprese ve vzorku národní komunity: Národní průzkum komorbidity. Am J Psychiatry 151: 979–986. | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Calderon LL, Yu CK, Jambazian P (2004). Diety u studentů středních škol. J Am Diet Assoc 104: 1369–1374. | Článek | PubMed |
9. Chaouloff F (1994). Nepodařilo se najít rozdíly v chování mezi štíhlými a obézními krysami Zucker vystavenými novým prostředím. Int J Obes Relat Metab Disord 18: 780–782. | PubMed | ChemPort |
10. Considin RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR et al (1996). Koncentrace imunoreaktivního leptinu v séru u lidí s normální hmotností a obezitou. N Engl J Med 334: 292–295. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Cooper SJ (2004). Endokanabinoidy a spotřeba potravin: srovnání s chutí závislou na benzodiazepinu a chutě opioidů. Eur J Pharmacol 500: 37–49. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
12. Cooper SJ, Francis RL (1979). Účinky akutního nebo chronického podávání chlordiazepoxidu na parametry krmení pomocí dvou potravinových struktur u potkanů. J Pharm Pharmacol 31: 743–746. | PubMed | ChemPort |
13. Corwin RL, Buda-Levin A (2004). Behaviorální modely přejídání. Physiol Behav 82: 123–130. | Článek | PubMed | ChemPort |
14. Corwin RL (2006). Binging krysy: model občasného nadměrného chování? Chuť k jídlu 46: 11–15. | Článek | PubMed | ISI |
15. Cruz AP, Frei F, Graeff FG (1994). Etofarmakologická analýza chování potkanů ​​na vyvýšeném bludišti plus. Pharmacol Biochem Behav 49: 171–176. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Culpepper-Morgan JA, Holt PR, LaRoche D, Kreek MJ (1995). Orálně podávaní opioidní antagonisté zvrátí opioidní agonisty mu i kappa zpoždění gastrointestinálního průchodu u morčete. Life Sci 56: 1187–1192. | Článek | PubMed | ChemPort |
17. de Zwaan M, Mitchell JE (1992). Antagonisté opiátů a stravovací chování u lidí: přehled. J Clin Pharmacol 32: 1060–1072. | PubMed | ChemPort |
18. Despres JP (1993). Abdominální obezita jako důležitá součást syndromu inzulínové rezistence. Výživa 9: ​​452–459. | PubMed | ChemPort |
19. Drazen DL, Vahl TP, D'Alessio DA, Seeley RJ, Woods SC (2006). Účinky stálého vzorce jídla na sekreci ghrelinu: důkazy o naučené odpovědi nezávislé na stavu živin. Endocrinology 147: 23–30. | Článek | PubMed | ChemPort |
20. Druce MR, Neary NM, Small CJ, Milton J, Monteiro M, Patterson M. et al (2006). Subkutánní podání ghrelinu stimuluje příjem energie u zdravých štíhlých lidských dobrovolníků. Int J Obes (Lond) 30: 293–296. | Článek | PubMed | ChemPort |
21. Emmerson PJ, Liu MR, Woods JH, Medzihradsky F (1994). Vazebná afinita a selektivita opioidů na receptory mu, delta a kappa v mozkových membránách opic. J Pharmacol Exp Ther 271: 1630–1637. | PubMed | ChemPort |
22. Falorni A, Kassi G, Murdolo G, Calcinaro F (1998). Kontroverze o humorálních imunitních markerech inzulín-dependentního diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (Suppl 2): ​​307–317. | PubMed |
23. Fernandes C, spis SE (1996). Vliv říms s otevřeným ramenem a zážitek z bludiště ve vyvýšeném bludišti plus. Pharmacol Biochem Behav 54: 31–40. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Flaherty CF, Checke S (1982). Očekávání motivačního zisku. Anim Learn Behav 10: 177 – 182.
25. Flaherty CF, Rowan GA (1986). Postupný, simultánní a předvídavý kontrast ve spotřebě roztoků sacharinu. Proces J Exp Psychol Anim Behav 12: 381–393. | Článek | PubMed | ChemPort |
26. Flaherty CF, Coppotelli C, Grigson PS, Colin M, Flaherty JE (1995). Vyšetřování interpretace devalvace očekávaného negativního kontrastu. Proces J Exp Psychol Anim Behav 21: 229–247. | Článek | PubMed | ChemPort |
27. Fletcher BC, Pine KJ, Woodbridge Z, Nash A (2007). Jak vizuální obrazy čokolády ovlivňují chuť a vinu žen, které se stravují. Chuť k jídlu 48: 211–217. | Článek | PubMed |
28. Gluck ME (2006). Stresová reakce a porucha příjmu potravy. Chuť k jídlu 46: 26–30. | Článek | PubMed |
29. Gola M, Bonadonna S, Doga M, Mazziotti G, Giustina A (2005). Kardiovaskulární riziko ve stárnutí a obezitě: je zde role GH. J Endocrinol Invest 28: 759–767. | PubMed | ChemPort |
30. Gonzalez VM, Vitousek KM (2004). Obávané jídlo u mladých žen s dietou a bez stravy: předběžná validace průzkumu Food Phobia Survey. Chuť k jídlu 43: 155–173. | Článek | PubMed |
31. Guha PK, Villarreal D, Reams GP, Freeman RH (2003). Úloha leptinu v regulaci objemu a tlaků tělesných tekutin. Am J Ther 10: 211–218. | Článek | PubMed |
32. Hagan MM, Moss DE (1997). Přetrvávání záchvatových přejídacích návyků po historii omezení s občasnými záchvaty doplňování chutných potravin u potkanů: důsledky pro bulimii nervosa. Int J Eat Disord 22: 411–420. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003). Role chutného jídla a hladu jako spouštěcích faktorů ve zvířecím modelu stresu vyvolaného přejídáním. Int J Eat Disord 34: 183–197. | Článek | PubMed | ISI |
34. Hao J, Cabeza de Vaca S, Pan Y, Carr KD (2006). Účinky centrální infuze leptinu na účinek D-amfetaminu zesilující odměnu. Brain Res 1087: 123–133. | Článek | PubMed | ChemPort |
35. Harris RB, Martin RJ (1984). Zotavení tělesné hmotnosti pod „nastavenou hodnotou“ u dospělých samic potkanů. J Nutr 114: 1143–1150. | PubMed | ChemPort |
36. Hartz SM, Ben-Shahar Y, Tyler M (2001). Analýza logistické růstové křivky v asociativních datech učení. Anim Cogn 3: 185–189. | Článek |
37. Hoffman AR (2005). Léčba syndromu nedostatku dospělého růstového hormonu: pokyny pro budoucí výzkum. Growth Horm IGF Res 15 (Suppl A): 48–52. | Článek | PubMed | ChemPort |
38. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB et al (2006). Signalizace receptoru leptinu v dopaminových neuronech středního mozku reguluje krmení. Neuron 51: 801–810. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Howard CE, Porzelius LK (1999). Role diety při poruchách příjmu potravy: etiologie a důsledky léčby. Clin Psychol Rev 19: 25–44. | Článek | PubMed | ChemPort |
40. Hudson JI, Hiripi E, Pope Jr HG, Kessler RC (2007). Prevalence a korelace poruch příjmu potravy v replikaci Národního průzkumu komorbidity. Biol Psychiatry 61: 348–358. | Článek | PubMed |
41. Hunt T, Poulos CX, Cappell H (1988). Hyperfagie vyvolaná benzodiazepiny: test modelu mimetického hladu. Pharmacol Biochem Behav 30: 515–518. | Článek | PubMed | ChemPort |
42. Inoue K, Zorrilla EP, Tabarin A, Valdez GR, Iwasaki S, Kiriike N et al (2004). Snížení úzkosti po omezeném krmení u potkanů: důsledky pro poruchy příjmu potravy. Biol Psychiatry 55: 1075–1081. | Článek | PubMed |
43. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV (2006). Vliv opioidního antagonismu na preference podmíněného místa na občerstvení. Pharmacol Biochem Behav 83: 257–264. | Článek | PubMed | ChemPort |
44. Červen HL, Gray C, Warren-Reese C, Durr LF, Ricks-Cord A, Johnson A et al (1998). Antagonista opioidního receptoru nalmefen snižuje reakci udržovanou prezentací ethanolu: preklinické studie u preferovaných etanolu a outbredních potkanů ​​Wistar. Alkohol Clin Exp Res 22: 2174–2185. | Článek | PubMed | ChemPort |
45. Kales EF (1990). Analýza makroživin nárazového stravování v bulimii. Physiol Behav 48: 837–840. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Kanarek RB, Orthen-Gambill N (1982). Diferenciální účinky sacharózy, fruktózy a glukózy na obezitu vyvolanou sacharidy u potkanů. J Nutr 112: 1546–1554. | PubMed | ChemPort |
47. Kanarek RB, Aprille JR, Hirsch E, Gualtiere L, Brown CA (1987). Sacharóza vyvolaná obezita: účinek stravy na obezitu a hnědou tukovou tkáň. Am J Physiol 253: R158 – R166. | PubMed | ChemPort |
48. Kas MJ, van den BR, Baars AM, Lubbers M, Lesscher HM, Hillebrand JJ et al (2004). Myši s knockoutovaným Mu-opioidním receptorem vykazují sníženou aktivitu předvídání potravy. Eur J Neurosci 20: 1624–1632. | Článek | PubMed |
49. Kauffman NA, Herman CP, Polivy J (1995). Hladovost vyvolaná u lidí. Chuť k jídlu 24: 203–218. | Článek | PubMed | ChemPort |
50. Kelley AE, VP Bakshi, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002). Opioidová modulace chuťových hedonik ve ventrálním striatu. Physiol Behav 76: 365–377. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ (2005). Kortikostriatálně-hypotalamické obvody a motivace jídla: integrace energie, akce a odměny. Physiol Behav 86: 773–795. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S et al (1994). Celoživotní a 12měsíční prevalence psychiatrických poruch DSM-III-R ve Spojených státech. Výsledky národního průzkumu komorbidity. Arch Gen Psychiatry 51: 8–19. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Knight LJ, Boland FJ (1989). Omezené stravování: experimentální rozmotání dezinhibujících proměnných vnímaných kalorií a typu jídla. J Abnorm Psychol 98: 412–420. | Článek | PubMed | ChemPort |
54. Landymore KM, Giles A, Wilkinson M (1992). Ex vivo stanovení vazby antagonisty opiátů na mu-opioid ([³H] -DAGO) receptory v hypotalamických mikropuncích od dozrávajících samic potkanů: srovnání mezi SDZ 210-096 a nalmefenem. Neuropeptidy 21: 175–182. | Článek | PubMed | ChemPort |
55. Levin BE, Richard D, Michel C, Servatius R (2000). Diferenciální citlivost na stres u obézních a rezistentních potkanů ​​vyvolaných stravou. Am J Physiol Regul Integr Comp Compiol 279: R1357 – R1364. | PubMed | ChemPort |
56. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2003). Účinky opioidního antagonisty naltrexonu na krmení vyvolané DAMGO ve ventrální tegmentální oblasti a v oblasti shellu nucleus accumbens u krysy. Am J Physiol Regul Integr Comp Compiol 285: R999 – R1004. | PubMed | ChemPort |
57. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2004). Změny v příjmu potravy signálními cestami opioidů a dopaminu mezi ventrální tegmentální oblastí a skořápkou nucleus accumbens. Brain Res 1018: 78–85. | Článek | PubMed | ChemPort |
58. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y et al (1995). Hladiny leptinu u lidí a hlodavců: měření plazmatického leptinu a ob RNA u obézních subjektů a subjektů se sníženou hmotností. Nat Med 1: 1155–1161. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B et al (1994). Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálního nalmefenu HCl pro závislost na alkoholu. Alkohol Clin Exp Res 18: 1162–1167. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB (1999). Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie orálního nalmefenu pro závislost na alkoholu. Arch Gen Psychiatry 56: 719–724. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Michel ME, Bolger G, Weissman BA (1985). Vazba nového antagonisty opiátů nalmefenu na mozkové membrány krysy. Metody najít Exp Clin Pharmacol 7: 175–177. | PubMed | ChemPort |
62. Mitchell GL, Brunstrom JM (2005). Každodenní stravovací chování a vztah mezi pozorností a velikostí jídla. Chuť k jídlu 45: 344–355. | Článek | PubMed |
63. Olszewski PK, Levine AS (2007). Centrální opioidy a konzumace sladkých chutí: když odměna převažuje nad homeostázou. Physiol Behav, v tisku.
64. Pico C, Oliver P, Sanchez J, Palou A (2003). Žaludeční leptin: domnělá role v krátkodobé regulaci příjmu potravy. Br J Nutr 90: 735–741. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Pike KM, Dohm FA, Striegel-Moore RH, Wilfley DE, Fairburn CG (2001). Srovnání černobílých žen s poruchami příjmu potravy. Am J Psychiatry 158: 1455–1460. | Článek | PubMed | ChemPort |
66. Pliner P, Herman CP, Polivy J (1990). Chuť jako determinant stravování: Šikovnost jako funkce chuti, hladu a vyhlídky na dobré jídlo. In: ED Capaldi a TL Powley (eds). Chuť, zkušenosti a krmení: Vývoj a učení. Americká psychologická asociace: Washington, DC. pp 210 – 226.
67. Proulx K, Vahl TP, Drazen DL, Woods SC, Seeley RJ (2005). Účinek adrenalektomie na sekreci ghrelinu a orexigenní účinek. J. Neuroendocrinol 17: 445–451. | Článek | PubMed | ChemPort |
68. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F (1999). Růstový hormon u obezity. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 260–271. | Článek | PubMed | ChemPort |
69. Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P (1977). Homeostáza glukózy během dlouhodobé suprese sekrece glukagonu a inzulínu somatostatinem. Proc Natl Acad Sci USA 74: 348–352. | Článek | PubMed | ChemPort |
70. Shizgal P, Fulton S, Woodside B (2001). Obvody odměňování mozku a regulace energetické rovnováhy. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Suppl 5): S17 – S21. | Článek | PubMed | ChemPort |
71. Shrout PE, Fleiss JL (1979). Korelace uvnitř třídy: použití při hodnocení spolehlivosti hodnotitelů. Psychol Bull 86: 420–428. | Článek | ISI |
72. Smith DE, Marcus MD, Lewis CE, Fitzgibbon M, Schreiner P (1998). Prevalence poruch příjmu potravy, obezity a deprese v biracial kohortě mladých dospělých. Ann Behav Med 20: 227–232. | PubMed | ChemPort |
73. Smith KS, Berridge KC (2007). Opioidní limbický obvod za odměnu: interakce mezi hedonickými hotspoty nucleus accumbens a ventral pallidum. J Neurosci 27: 1594–1605. | Článek | PubMed | ChemPort |
74. Specker S, de ZM, Raymond N, Mitchell J (1994). Psychopatologie v podskupinách obézních žen s poruchou příjmu potravy a bez ní. Compr Psychiatry 35: 185–190. | Článek | PubMed | ChemPort |
75. Stirling LJ, Yeomans MR (2004). Vliv vystavení zakázanému jídlu na stravování u zdrženlivých a neomezených žen. Int J Eat Disord 35: 59–68. | Článek | PubMed |
76. Taber MT, Zernig G, Fibiger HC (1998). Modulace opioidních receptorů na uvolňování dopaminu vyvolané krmením v nucleus accumbens potkana. Brain Res 785: 24–30. | Článek | PubMed | ChemPort |
77. Taylor AE, Hubbard J, Anderson EJ (1999). Dopad nárazového stravování na metabolickou a leptinovou dynamiku u normálních mladých žen. J Clin Endocrinol Metab 84: 428–434. | Článek | PubMed | ChemPort |
78. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML (2000). Ghrelin vyvolává u hlodavců adipozitu. Nature 407: 908–913. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Unterwald EM, Tsukada H, Kakiuchi T, Kosugi T, Nishiyama S, Kreek MJ (1997). Použití pozitronové emisní tomografie k měření účinků nalmefenu na dopaminové receptory D1 a D2 v mozku krysy. Brain Res 775: 183–188. | Článek | PubMed | ChemPort |
80. Wajchenberg BL (2000). Podkožní a viscerální tuková tkáň: jejich vztah k metabolickému syndromu. Endocr Rev 21: 697–738. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Ward HG, Nicklous DM, Aloyo VJ, Simansky KJ (2006). Buněčná funkce mu-opioidního receptoru v nucleus accumbens je nezbytná pro hedonicky řízené stravování. Eur J Neurosci 23: 1605–1613. | Článek | PubMed |
82. Wardle J, Guthrie CA, Sanderson S, Rapoport L (2001). Vypracování dotazníku stravovacího chování dětí. J Child Psychol Psychiatry 42: 963–970. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Woolley JD, Lee BS, Fields HL (2006). Nucleus accumbens opioidy regulují preference založené na příchutích ve spotřebě potravin. Neuroscience 143: 309–317. | Článek | PubMed | ChemPort |
84. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO et al (2005). Absence ghrelinu chrání před obezitou v raném věku. J Clin Invest 115: 3573–3578. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
85. Yanovski SZ (2003). Porucha příjmu potravy a obezita v roce 2003: Může mít léčba poruchy příjmu potravy pozitivní vliv na epidemii obezity? Int J Eat Disord 34 (Suppl): S117 – S120. | Článek | PubMed |
86. Yeomans MR, Gray RW (2002). Opioidní peptidy a kontrola lidského stravovacího chování. Neurosci Biobehav Rev 26: 713–728. | Článek | PubMed | ChemPort |
87. Yeomans MR, Wright P (1991). Nižší příjemnost chutných potravin u lidských dobrovolníků ošetřených nalmefenem. Chuť k jídlu 16: 249–259. | Článek | PubMed | ChemPort |
88. Yeomans MR, Wright P, Macleod HA, Critchley JA (1990). Účinky nalmefenu na krmení u lidí. Disociace hladu a chutnosti. Psychopharmacology (Berl) 100: 426–432. | Článek | PubMed | ChemPort |
89. Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (2002). Účinky antalarminu, antagonisty receptoru CRF typu 1, na chování podobné úzkosti a motorickou aktivaci u potkanů. Brain Res 952: 188–199. | Článek | PubMed | ChemPort |