Optogenetické a chemogenetické pohledy na hypotézu závislosti na potravě (2014)

Obezita je klinicky diagnostikována jednoduchým vzorcem založeným na hmotnosti a výšce osoby (index tělesné hmotnosti), ale je spojena s řadou dalších symptomů chování, které jsou pravděpodobně neurologického původu. V posledních letech se mnoho vědců zeptalo, zda k podobným behaviorálním a kognitivním změnám dochází u drogové závislosti a obezity, a mnoho z nich půjčuje na diskusi o možnosti „závislosti na potravinách“. Pokroky v porozumění obvodů, které jsou základem jak stravovacích návyků, tak závislosti na drogách, nám mohou umožnit zvážit tuto otázku z pohledu nervových obvodů a doplnit tak behaviorální perspektivy. Zde uvádíme přehled pokroků v porozumění těmto obvodům a použijeme je k posouzení, zda je pro porozumění určitým formám obezity užitečné srovnávání s drogovou závislostí.

Drogová závislost je chronická recidivující porucha, která se vyznačuje fyzickými příznaky, jako je tolerance a abstinenční příznaky, a také emocionálními a behaviorálními příznaky, jako jsou pocity touhy a nutkavé hledání odměn. Tolerance popisuje jev, ve kterém jsou vyžadovány vyšší dávky léku k dosažení účinku, zatímco abstinenční příznaky popisují řadu fyziologických a emocionálních důsledků, ke kterým dochází, když narkoman přestane užívat lék. Změny chování spojené s drogovou závislostí lze široce rozdělit do tří hlavních kategorií (Koob a Volkow, 2010). Za prvé, drogy a související narážky mají silný účinek na procesy zesílení, které vedou k tomu, aby se chování zaměřené na drogy stalo nutkavým. Za druhé, drogová závislost je doprovázena narušenými inhibičními kontrolními procesy, které normálně působí jako brzda chování. A konečně, drogová závislost je doplněna negativními emocionálními stavy, jako je úzkost a deprese, které mohou sloužit jako spouštěcí impulsy pro další užívání drog. Ve skutečnosti jsou drogově závislí lidé a zvířata nejvíce náchylní k relapsům během období emočního stresu nebo útrap (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha a kol., 2011). Tyto tři třídy symptomů mohou odrážet změny v odlišných obvodech, které spolupracují na usnadnění užívání drog u závislých. Popíšeme nedávné optogenetické a chemogenetické studie, které poskytly hypotetické mapy toho, co by mohlo být toto zapojení.

Pojem „závislost na potravinách“ byl do literatury zaveden v 1950ech (Randolph, 1956), ale v následujících 60 letech bylo publikováno jen málo studií na toto téma. Místo toho se v této době mnoho drog zabývalo drogovou závislostí (obrázek č (Obrázek1) .1). To se změnilo v posledních letech, během nichž malý, ale rostoucí počet vědců začal zkoumat závislost na potravinách. Moderní vědci jsou v ideální pozici, aby prozkoumali toto spojení, protože Spojené státy a mnoho dalších zemí se zakořenily v epidemii obezity, kterou je třeba řešit (Centres for Disease Disease, 2013) a společenské přijetí „závislosti na potravinách“ je samozřejmostí, o čemž svědčí velké množství podpůrných skupin pro nadměrné stravování, z nichž mnohé jsou založeny na 12-stupňovém rámci vyvinutém k řešení závislosti na drogách a alkoholu (Weiner, 1998; Russell-Mayhew a kol., 2010). V USA v posledních desetiletích skutečně došlo k poklesu několika míry užívání návykových látek (zejména kouření cigaret), zatímco prevalence obezity neustále stoupá (Centra pro kontrolu nemocí, 2013).

 

Obrázek 1

Počet příspěvků publikovaných ročně od 1912 – 2012 obsahujících v názvu nebo souhrnu termín „drogová závislost“ nebo „závislost na potravinách“. Výsledky vyhledávání Pubmed na 11 / 08 / 13 pomocí nástrojů z Neurovědních informací ...

Obezita je stejně jako závislost na drogách komplexní porucha s mnoha příčinami a symptomy. Například malý počet obézních jedinců má mutace monogenních receptorů (například v receptorech leptinu a melanokortinu), které způsobují extrémní přírůstek hmotnosti (Farooqi a O'Rahilly, 2008). Většina obezity, která se vyvinula v posledních 30 letech, však není považována za výsledek monogenních mutací, nýbrž spíše za změny v našem zásobování potravinami a životním stylu během této doby (Farooqi a O'Rahilly, 2008). Znaky a symptomy chování, které jsou spojeny s touto obezitou, lze volně mapovat do stejných kategorií jako drogová závislost: nutkavá nadměrná konzumace, potíže s ovládáním příjmu potravy a vznik negativních emocionálních stavů, jako je úzkost a deprese (Kenny, 2011a; Sharma a Fulton, 2013; Sinha a Jastreboff, 2013; Volkow a kol., 2013). Je proto možné, že změny obvodu, které jsou základem těchto procesů u obezity, jsou podobné těm, ke kterým dochází během drogové závislosti. Je však třeba poznamenat, že stejně jako závislost na drogách, i jednotliví obézní jedinci často vykazují podmnožinu těchto dysfunkcí, takže jedinec bude pravděpodobně vykazovat různé specifické příznaky a změny v obvodech. Krmení navíc závisí na homeostatických obvodech krmení, které jsou rozhodující pro přežití, což je výrazný rozdíl od drogové závislosti.

Koncepčně je krmení často považováno za produkt dvou nezávislých sítí, které integrují a řídí příjem potravy, hlad a hedonické potěšení (Kenny, 2011b). Kromě systému odměňování, který pravděpodobně přispívá k drogové závislosti a obezitě, homeostatický systém také reguluje příjem potravy na základě kalorické potřeby cirkulací krevních faktorů, jako je glukóza, volné mastné kyseliny, leptin, ghrelin a inzulín (Myers a Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Tito zapojí hypothalamic a brainstem obvody podporovat nebo tupé krmení odezvy, tak přispívat k normální energetické rovnováze. To je jeden ze způsobů, jak se obezita liší od drogové závislosti, protože obezita může kromě změn v odměňovacích obvodech odrážet změny v homeostatickém napájecím obvodu. Důležité je, že byly vyvinuty nové nástroje, které neurovědcům umožňují manipulovat s obvody s bezprecedentní přesností a kontrolou (Fenno et al., 2011; Rogan a Roth, 2011; Tye a Deisseroth, 2012). V tomto přehledu nastíníme nedávný výzkum obvodů, které jsou základem výživy i závislosti na drogách, a diskutujeme, do jaké míry může analýza tohoto obvodu vrhnout nové světlo na podobnosti a rozdíly mezi obezitou a drogovou závislostí.

Obvod zprostředkující homeostatické krmení

Studium mechanismů homeostatického příjmu potravy je náročné kvůli pomalé časové kinetice parametrů zprostředkujících přechod mezi hladem a sytostí. Hormony je třeba uvolňovat z periferních tkání, cestovat do mozku a signalizovat neurony snímající živiny, aby směřovaly k hledání potravy a ke konzumaci. Tyto dlouhodobé změny v energetickém deficitu značně ztěžují zkoumání přispívajících vztahů mezi senzorickými systémy citlivými na deprivaci a navazujícími mozkovými obvody. K tomu, aby se tento problém odstranil, mohou být k prokázání centrální kontroly krmení použity manipulace s molekulárně ohraničenými neurony snímajícími živiny. Jakmile jsou aferentní a efferentní cesty, které modulují jak hlad, tak i saturaci, podrobně analyzovány (Sternson, 2013).

Obloukové jádro (ARC) hypothalamu představuje řadu různých typů buněk, které jsou ideálně situovány pro integraci signálů přenášených krví uvolňovaných z periferních tkání, protože ARC spočívá na základně mozku sousedící s třetí komorou a střední eminencí . Konkrétně dvě odlišné subpopulace ARC, orexigenní protein související s agouti (AGRP) a anorexigenní proopiomelanocortinové (POMC) neurony byly podstatně spojeny se změnami v příjmu potravy. Oba heterogenní podtypy jsou naopak stimulovány a inhibovány tukovým hormonem leptinem (Myers a Olson, 2012) a energetické signály glukózy (Claret et al., 2007; Fioramonti a kol., 2007) a inzulín (Konner et al., 2007; Hill a kol., 2010). Kromě toho jsou neurony AGRP přímo aktivovány hormonem stimulujícím střevní hormon ghrelin (Cowley a kol., 2003; van den Top a kol., 2004). Další posílení jejich příslušných příspěvků k jídlu, farmakologické injekce do mozku neuromodulátorů uvolňovaných neurony AGRP, peptidy AGRP a neuropeptidy Y (NPY) eskalují krmení (Semjonous et al., 2009), zatímco a-melanocyty stimulující hormon (a-MSH) a adrenokortikotropní hormon (ACTH), uvolňovaný z POMC neuronů, zmírňují příjem potravy (Poggioli et al., 1986).

Optogenetické nebo chemogenetické (Aponte et al., 2011; Krashes a kol., 2011, 2013; Atasoy a kol., 2012) aktivace neuronů AGRP je dostatečná k rychlému vyvolání nenasytného příjmu potravy, a to iu kaloricky plných zvířat, spojující aktivaci těchto neuronů s vnímáním hladu a následným krmením. Důležité je, že míra spotřeby závisí jak na počtu excitovatelných neuronů, tak na stimulační frekvenci (Aponte et al., 2011). Chronická aktivace těchto neuronů a výsledná hyperfagie a snížená energetická výdejnost vede k výraznému přírůstku hmotnosti, doprovázenému zvýšenými zásobami tuků (Krashes et al., 2011). Neuromediatory uvolňované neurony AGRP dále řídí epizody dvoufázového krmení s GABA a / nebo NPY podporujícími akutní příjem potravy, zatímco peptid AGRP organizuje spotřebu potravy v opožděném chronickém měřítku (Atasoy et al., 2012; Krashes a kol., 2013). Je zajímavé, že zvířata s akutně stimulovanými neurony AGRP během normálního klidového období, v nepřítomnosti potravy, vykazují intenzivní, nemotorizovanou lokomotorickou aktivitu, která je zcela obrácena v přítomnosti potravy, což silně svědčí o hledání potravy pro tyto neurony (Krashes et al., 2011). Vzdálená indukce AGRP dále výrazně zvyšuje ochotu zvířete pracovat pro jídlo v klasickém testu na nosepoke (Krashes et al., 2011).

Pro zkoumání downstream funkčních příspěvků neuronů AGRP na krmení byly fotostimulovány projekce axonů s dlouhým dosahem a byl vyhodnocen výsledný příjem potravy. Selektivní aktivace terminálního pole v paraventrikulárním (PVN) hypotalamu vyvolala krmení v podobné velikosti jako přímá somatická aktivace AGRP, což implikuje klíčovou roli neuronů v tomto mozkovém místě při řízení signalizace chuti k jídlu (Atasoy et al., 2012). Aby se to definitivně prokázalo, byly použity dvě formy chemogenetické inhibice k umlčení většiny neuronů PVN, což mělo za následek eskalaci ad lib příjem potravy a motivace pracovat pro jídlo. Kromě toho byly elegantní okluzní studie, kdy AGRP aferentní k PVN a downstream PVN neuronům označeným myším oxytocinovým (OXT) promotorovým fragmentem, ko-transdukovány s channelrhodopsinem-2 (ChR2) a současně fotostimulovány, což zcela zvrátilo nárůst vyvolaný AgRP → PVN. příjem potravy. A konečně, použitím kombinačních opto- a chemogenetických manipulací s farmakologií byly do vyvolávání potravního chování zapojeny alternativní downstream obvody neuronů AGRP. Nedávno bylo zjištěno, že AGRP axonální projekce do jádra lůžka stria terminalis (BNST), laterálního hypotalamu (LH) nebo paraventrikulárního thalamu (PVT), kromě PVN, jsou dostatečné pro řízení krmení (Betley et al., 2013; musíte přidat tento ref PMID: 24315102). Důležité je, že zřetelné axonální projekce AGRP, které se zaměřují na různé anatomické mozkové oblasti, pocházejí ze specifických subpopulací, přičemž „one-to-one“ konfigurace axonového kolaterálu pro neurony AGRP řídí konektivitu po proudu (Betley et al., 2013).

Na rozdíl od experimentů testujících dostatečnost AGRP odhalily nástroje používané k akutnímu potlačení neuronů AGRP jejich nezbytnost při krmení (Krashes et al., 2011), která paralelizuje s hypofagickou reakcí u zvířat po podmíněné ablaci těchto buněk (Gropp et al., 2005; Luquet a kol., 2005). Tento přístup neurální ablace vedl k identifikaci anorexického obvodu v parabrachiálním jádru (PBN; Wu et al., 2009), který přijímá inhibiční vstup od neuronů AGRP (Atasoy et al., 2012) a kritický excitační vstup z jádra solitérního traktu (NTS), který je zase aktivován serotonergními projekcemi z raphe magnus a obscurus (Wu et al., 2012). Zejména, akutní zrušení glutamatergické signalizace z PBN zvyšuje příjem potravy, což implikuje význam excitačního tónu z této anatomické oblasti pro řízení stravovacího chování (Wu et al., 2012). Pro další demonstraci má PBN klíčový regulátor chuti k jídlu, bylo prokázáno, že nový obvod, označený neurony exprimujícími peptid kalcitininový gen související s peptidem, promítající do centrálního jádra amygdaly, zprostředkovává odpovědi na výživu (Carter et al., 2013).

Přímé POMC manipulace mají opačný účinek na chuť k jídlu jako chronická optogenetická a chemogenetická (Aponte et al., 2011; Zhan a kol., 2013) aktivace této populace ARC snižuje příjem potravy. Tento účinek vyžaduje intaktní signalizaci melanokortinu, protože myši s konstitučně potlačenými receptory melanokortin-4 nevykazovaly tuto hypofagickou odpověď (Aponte et al., 2011). Kromě toho akutní stimulace neuronů POMC v NTS zeslabuje příjem potravy rychle působící kinetikou (hodiny) vs. pomaleji působícími POMC neurony exprimujícími ARC (dny) (Zhan et al., 2013). Avšak pouze poslední z nich jsou nezbytné pro zprostředkování sytosti, protože akutní ablace POMC neuronů exprimujících ARC způsobuje hyperfagii a obezitu (Zhan et al., 2013). Další studie zkoumající jak downstream cíle, tak i upstream obvody regulující tyto neurony AGRP a POMC, jsou potřebné k odhalení funkčního schématu zapojení, které moduluje chuť k jídlu.

I když tato elegantní práce objasnila většinu důležitých obvodů, které řídí homeostatické krmení v přirozených podmínkách, není jasné, zda plasticita v tomto obvodu přispívá ke změnám chování spojeným s obezitou, ani zda zacílení na tento obvod by bylo efektivní pro dlouhodobé hubnutí ( Halford a Harrold, 2012; Alvarez-Castro a kol., 2013; Hellström, 2013). Ačkoli obézní lidé jedí více, není jasné, zda obézní lidé pociťují silnější vnímání hladu nebo snížené vnímání sytosti, mimo fyziologickou potřebu jíst více, aby si udrželi větší tělesnou velikost (French et al., 2014). Budoucí studie mohou zkoumat vnitřní vypalování těchto neuronových populací, jakož i mechanismy plasticity mezi těmito neurony, aby se to vyřešilo. Je zajímavé, že nedávná studie prokázala genetickou poruchu neurální aktivity AgRP v důsledku vývoje nebo postnatální ablace těchto neuronů, zlepšila explorativní chování a zesílila odpovědi na kokain, což naznačuje, že změny v těchto neuronech mohou přispívat k behaviorální plasticitě spojené s jinými oblastmi mozku (Dietrich et al. , 2012). Chronické manipulace s těmito obvody mohou řešit rozsah, v jakém jsou tyto obvody měněny při obezitě, jakož i jejich terapeutický potenciál pro dlouhodobé hubnutí.

Kromě homeostatického krmení

V klasických experimentech s elektrickou stimulací a lézí laterálního hypotalamu (Delgado a Anand, 1953; Margules a Olds, 1962; Moudrý, 1974; Markou a Frank, 1987), což může způsobit hlodavcům, aby jedli daleko za homeostatickou potřebou. Nedávná práce objasnila, že to pravděpodobně závisí na inhibičních projekcích z BNST, označených transportérem Vesicluar GABA (VGAT) na LH (Jennings et al., 2013). Optogenetická stimulace těchto GABAergických projekcí vyvolala robustní krmení u sated myší a čas strávený v určené potravinové zóně, zatímco inhibice těchto projekcí snížila krmení hladových myší. Je zajímavé, že tato obousměrná optogenetická porucha odhalila, že tento GABA^BNST→ Glutamát^LH okruh měl významný vliv na motivační valenci. Manipulace s touto cestou v orexigenním směru vyvolala chuť k jídlu, odměňování odpovědí hodnocených pomocí stanovení preferencí v reálném čase a autostimulačních testů, zatímco manipulace v anorexigenním směru vyvolala averzní reakce (Jennings et al., 2013). Je pozoruhodné, že stejná studie prokázala jak nutnost, tak i dostatečnost pro glutamatergickou subpopulaci neuronů v LH vyznačenou expresí Vglut2 (glutamátový transportér 2; Jennings et al., 2013). Zatímco manipulace s LH mohou mít řadu účinků na motivované chování (včetně úplného zastavení krmení) (Hoebel, 1971; Moudrý, 1974), optogenetická stimulace těchto VGAT^BNST→ VGLUT^LH projekce nebo přímá optogenetická inhibice VGLUT^LH neurony specificky vytvářely nenasytné stravovací chování, což naznačuje, že explicitní hypothalamické aferentní projekce nebo populace neuronů LH pravděpodobně podporují různé aspekty stravovacího chování. Tento bod byl zaznamenán po celá desetiletí (Wise, 1974), nicméně objevení nových nástrojů a technik umožnilo výzkumným pracovníkům přesněji porozumět, které neurální populace a projekce podporují různé aspekty chování při krmení.

Touha a nutkavá spotřeba potravin

Touha je klíčovým rysem drogové závislosti, o kterém se předpokládá, že je základem nutkavé konzumace drog zneužívání (Koob a Volkow, 2010). Obézní lidé často pociťují také touhu po jídle a obvody, které korelují s touhou po obezitě, se zdají být podobné jako u drogové závislosti (Avena et al., 2008; Jastreboff a kol., 2013). To zahrnuje dopaminergní obvody a adaptace v těchto strukturách budou pravděpodobně odpovědné za zvýšenou touhu po drogové závislosti i obezitě (Volkow et al., 2002; Wang a kol., 2002). Největší populace dopaminergních neuronů leží ve středním mozku, v substantia nigra pars compacta (SNc) a ve ventrální tegmentální oblasti (VTA). Optogenetická aktivace dopaminergních neuronů midbrain u myší usnadnila pozitivní posílení během chování při hledání potravy v operativní úloze (Adamantidis et al., 2011) kromě obecnějšího testu preferencí míst (Tsai et al., 2009). Podobné pozitivní posilující vlastnosti těchto neuronů, jak bylo stanoveno intrakraniální autostimulací, byly pozorovány u potkanů ​​(Witten et al., 2011). GABAergické neurony VTA přímo inhibují dopaminergní VTA buňky a optogenetická aktivace první z nich je dostatečná k vyvolání averze k kondicionování a konzumního chování (Tan et al., 2012; van Zessen a kol., 2012). Je zajímavé, že v podmínkách používaných ve studii Adamantidis samotná stimulace dopaminergních terminálů neposílila, ačkoli to usnadnilo pozitivní posílení chování udržovaného potravou (Adamantidis et al., 2011). To naznačuje, že může existovat zvláštní vztah mezi posilováním v krmných kontextech, takže zvířata mají nižší práh pro získávání informací o potravinách než jiné informace.

Zesilující účinky dopaminu pravděpodobně závisejí na plasticitě závislé na dopaminu na nebo uvnitř striatálních neuronů, které dostávají vstup od dopaminergních struktur midbrainu. Jedná se hlavně o neurony střední ostnatosti, které exprimují buď dopaminový D1 nebo D2 receptor, známý jako přímá dráha (dMSNs), nebo nepřímé dráhy střední ostnatý neurony (iMSNs), respektive (Gerfen et al., 1990). Model pro to, jak tyto striatální populace řídí chování, byl představen v pozdních 1980ech a někdy je označován jako „klasický model“ obvodů bazálních ganglií (Albin et al., 1989). Na základě převážně anatomických studií tito autoři předpokládali, že aktivace dMSNs usnadnila motorický výstup, zatímco aktivace iMSNs inhibovala motorický výstup. Explicitní testy tohoto modelu jej podpořily, což ukazuje, že přímá cesta podporuje pohyb, zatímco nepřímá cesta inhibuje pohyb (Sano et al., 2003; Durieux a kol., 2009; Kravitz a kol., 2010).

Avšak jak dopamin může podporovat posilování i pohyb, dMSN a iMSN také vykazují protichůdný vliv na posilování, což může naznačovat fyziologické souvislosti mezi pohybem a posilováním (Kravitz a Kreitzer, 2012). Dopaminový D1 receptor je excitační receptor spojený s Gs, a tak dopamin může excitovat dMSN prostřednictvím tohoto receptoru (Planert et al., 2013), které mohou být nedílnou součástí posilovacích vlastností dopaminu. Optogenetická stimulace dMSN je ve skutečnosti dostatečná k tomu, aby vyvolala operativní posílení u myší (Kravitz et al., 2012) a modulace aktivity dMSN může modulovat zesílující vlastnosti kokainu a amfetaminu (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) a přirozené odměny (Hikida et al., 2010) způsobem konzistentním s účinky přímé stimulace dMSN. Dopaminový D2 receptor je inhibiční Gi spojený receptor, a tak dopamin inhibuje iMSN prostřednictvím tohoto receptoru (Planert et al., 2013). Optogenetická aktivace iXNs exprimujících receptor D2 podporuje averzi (Kravitz et al., 2012) a také snižuje preference (Lobo et al., 2010) a vlastní podávání kokainu (Bock et al., 2013). V souladu s tím chemogenetická inhibice těchto neuronů zvyšuje prospěšné vlastnosti amfetaminu a kokainu (Ferguson et al., 2011; Bock a kol., 2013). Podobně, když byla potkanům s nedostatkem potravy poskytnuta volba mezi chutným jídlem (čokoládové sušenky) a jejich normální potravou, agonista D1 SKF 38393 zvýšil jejich preferenci pro chutnou stravu, zatímco agonista D2 chinpirol to snížil (Cooper a Al-Naser, 2006). Tímto způsobem může uvolňování dopaminu podporovat posílení prostřednictvím dvou nezávislých obvodů bazálních ganglií. Dopamin může podporovat posílení aktivací dMSN a aktivity přímou cestou, jakož i inhibicí iMSN a aktivity nepřímou cestou (Kravitz a Kreitzer, 2012).

Zatímco uvolňování dopaminu je normálně sníženo, když se zvířata učí posilovací vztahy, může sacharózový binging opakovaně vyvolat vysokou hladinu uvolňování dopaminu, což opakovaně poskytuje zesilovací signál v návaznosti na chování zaměřené na tyto potraviny (Rada et al., 2005; Hoebel a kol., 2009). Není známo, zda k opakovanému uvolňování dopaminu dochází s vysokým obsahem tuku nebo jinou chutnou stravou. Opakované uvolňování dopaminu během sacharózového bingingu může být podobné tomu, co se děje u návykových látek, které také farmakologickými účinky stimulují dopaminergní funkci, bez ohledu na to, jak dobře se zvíře naučilo souvislost mezi chováním a dodáváním drog (Di Chiara a Imperato, 1988). Proto, jak zvířata konzumují takovou stravu, mohou se na opakované a superfyziologické úrovni objevit procesy zesílení zprostředkované dopaminem. Obezita byla ve skutečnosti spojena se zvýšenou aktivitou v oblastech mozku, které zpracovávají výraznost a odměnu v reakci na vizuální potravinové podněty (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff a kol., 2013), ačkoli jiné studie uvádějí v tomto bodě protichůdná zjištění (Stice et al., 2010). Důležité je, že zejména při zvažování podobností a rozdílů mezi závislostí na drogách a závislostí na sacharóze se aktivuje různá podskupina striatálních neuronů, když si zvířata samostatně podávají kokain vs. jídlo nebo vodu, což naznačuje, že různé „funkční jednotky“ v bazálních gangliích mohou podřídit chování zaměřené na látky podporující léčivo vs. potraviny (Carelli et al., 2000). Přes tuto funkční organizaci je možné, že podobné patologické změny v procesech zesílení dopaminem mohou přispět k nutkavé spotřebě v podskupině striatálních jednotek, které podmiňují závislost na jídle i na drogách. Výše uvedené studie objasnily cesty, které mohou modulovat zesilující vlastnosti drog zneužívání, a naznačují, že tyto cesty mohou být změněny v závislosti na drogách. Je to však pouze jedna složka závislosti, což je komplexní onemocnění zahrnující mnoho mozkových obvodů. Kromě léku zprostředkované zesílení prostřednictvím bazálních gangliálních obvodů popsaných výše, další obvody zprostředkovávají poruchy v inhibiční kontrole a vznik negativních emocionálních stavů. Zatímco výše uvedené lépe objasnily roli dopaminergního systému při zprostředkování posílení, je důležité si uvědomit, že ne všechna výztuž je závislost. Například drtivá většina jednotlivců, kteří zažívají zneužívání drog, se nestane závislými, navzdory tomu, že drogy posilují. Proto jsou do závislosti na drogách pravděpodobně zapojeny i další změny v obvodech, jako jsou deficity v inhibiční kontrole nad chováním a vznik negativních emocionálních stavů.

Poruchy při inhibiční kontrole

Závislost na drogách je doprovázena poruchami mediální prefrontální a orbitofrontální kortikální funkce a výslednými deficity výkonné kontroly nad chováním (Koob a Volkow, 2010; Volkow a kol., 2013). U zvířat nedávná studie prokázala, že dlouhodobé podávání kokainu snižuje buněčnou excitabilitu pre frontálních kortikálních neuronů, což potenciálně ukazuje na mechanismus, jak opakované užívání kokainu narušuje frontální obvody (Chen et al., 2013). K přímému testování úlohy PFC neuronů při kompulzivním vyhledávání kokainu tito autoři optogeneticky stimulovali a inhibovali tyto neurony, což oslabilo nebo zvýšilo kompulzivní vyhledávání kokainu (Chen et al., 2013). Ačkoli v odlišném paradigmatu chování byly hlášeny různé výsledky s opětovným navrácením vyhledávání kokainu, kde inhibice této struktury narušila narovnání navrácená při hledání kokainu (Stefanik et al., 2013). Tento rozdíl naznačuje, že prefrontální poruchy ve studiích u lidí nemusí odrážet jednoduché snížení prefrontální aktivity, ale spíše konkrétnější změny v jednotlivých prefrontálních obvodech způsoby, které zvyšují potenciál relapsů. Optogenetické stimulační studie skutečně ukazují, že specifické neurony PFC promítající do převážně serotonergního dorzálního raphe podporují aktivní plavání v testu nuceného plavání, zatímco aktivace všech neuronů PFC ne (Warden et al., 2012). Je možné, že různé pre-frontální kortikální obvody usnadňují definované aspekty chování souvisejícího s drogami, a jako takové mohou být odhaleny různými behaviorálními paradigmy.

Podobné kortikální deficity mohou být také spojeny s obezitou. Potravinový průmysl je podporován neschopností lidí ovládat své stravování bez vnějších zásahů. Existuje stále více důkazů o tom, že obezita je spojena s poruchami kognitivní funkce, včetně deficitů ve výkonné funkci, pracovní paměti a pozornosti (Gunstad et al., 2007; Bruehl a kol., 2009; Mirowsky, 2011). Tyto funkce jsou obsluhovány kortikálními obvody, které vykonávají „shora-dolů“ kontrolu výše popsaných subkortikálních mozkových obvodů. Studie zobrazování mozku odhalily řadu strukturálních abnormalit spojených s obezitou, jako je snížení objemu šedé hmoty a metabolické aktivity v čelních oblastech obézních lidí, což pravděpodobně přispívá ke zhoršení schopnosti inhibovat stravování (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow a kol., 2009; Smucny a kol., 2012; Van den Eynde a kol., 2012).

Jednou z situací, kdy se lidé často ocitají ve snaze vykonávat inhibiční kontrolu, je během diety. Dietní člověk se snaží udržovat kaloricky nedostatečný stav, zatímco odolává jak posilovacím mechanismům (nastíněným výše), tak emočním stresorům (nastíněným níže). Zvířecí model tohoto je stresem vyvolané obnovení vyhledávání potravy. V tomto paradigmatu jsou zvířata trénována na pákový tlak na jídlo, po kterém to zhasne, ale může být obnoveno se stresory, včetně farmakologického stresu napodobujícího yohimbin (a a2-adrenergního antagonistu). Optogenetická inhibice mediálního PFC během léčby yohimbinem zhoršila toto znovuzískání, podobně jako u zpráv vyvolaných znovuzavedení kokainu, což naznačuje, že podobné procesy mohou být základem obou výsledků (Calu et al., 2013; Stefanik a kol., 2013). To opět naznačuje, že kortikální dysfunkce spojené s obezitou pravděpodobně nejsou jednoduché změny v celkové aktivitě, ale spíše specifická aktivita specifických prefrontálních projekcí. Ve skutečnosti studie aktivace Fos v paradigmatech obnovení potravy i stresu odhalila, že aktivované prefrontální neurony vykazují jedinečné synaptické alterace ve srovnání s neaktivovanými neurony (Cifani et al., 2012). Ústředním bodem budoucího výzkumu bude zkoumání terminálních projekcí těchto pre-frontálních kortikálních neuronů, u nichž se ukázalo, že posílají axony do odměňovacích center, jako jsou VTA a accumbens core. Tyto studie nám umožní zabývat se tím, do jaké míry jsou prefrontální dysfunkce mezi obezitou a drogovou závislostí podobné nebo odlišné.

Negativní emoční stavy

Negativní emoční stavy, jako je úzkost a deprese, mohou být silnými spouštěči, které vedou závislost na užívání drog. Závislí jsou nejvíce náchylní k relapsu během období stresu nebo emocionální úzkosti a užívání drog může podporovat stresové a emocionálně stresující situace (Koob, 2008). Podobné vzorce mohou nastat při nadměrném stravování spojeném s obezitou, což vede vědce k otázce, zda podobné obvody jsou základem stresu vyvolaného závislosti na drogách a potravě (Parylak et al., 2011; Sinha a Jastreboff, 2013). Například období stresu je často spojeno s konzumací vysoce chutných potravin, což vede k výrazům „komfortní jídla“ a „emoční stravování“. Obézní zvířata navíc vykazují vyšší úroveň úzkosti a deprese, což naznačuje, že tato jídla sama přispívají k cyklu, ve kterém tyto negativní emoční stavy přispívají k dalšímu jídlu (Yamada et al., 2011; Sharma a Fulton, 2013).

Více mozkových systémů reguluje negativní emoční stavy, včetně dopaminového systému. Změněná signalizace dopaminu byla těžce zapojena do obezity, protože obézní lidé i hlodavci mají nižší úrovně dostupnosti striatálního dopaminového D2 receptoru (D2R) ve srovnání s chudými lidmi a zvířaty (Wang et al., 2001; Johnson a Kenny, 2010). Kromě toho polymorfismy v genu pro receptor D2 (Drd2) byly spojeny s obezitou a více formami drogové závislosti (Blum et al., 1990; Noble a kol., 1993; Stice a kol., 2008; Chen a kol., 2012). Je zajímavé, že ačkoli nedostatky v dostupnosti D2R byly také spojeny se závislostí na kokainu, alkoholu, opiátů a nikotinu, tyto závislosti nejsou spojeny s nárůstem tělesné hmotnosti. To naznačuje, že účinky poruch receptoru D2 nejsou spojeny s nárůstem hmotnosti samo o sobě, ale k překrývajícím se změnám chování, které provázejí obezitu i drogovou závislost. Jednou hypotézou o tom, jak snížená funkce D2R může přispět ke změnám chování spojeným s obezitou a závislostí na drogách, je to, že zvířata konzumují více, aby kompenzovaly otupené dopaminergní odpovědi v důsledku snížených hladin receptoru (Wang et al., 2002; Stice a kol., 2008). Jinými slovy, zvířata vyžadují vyšší hladiny dopaminergní stimulace, aby dosáhly stejného účinku jako zvíře s úplným doplňkem dopaminových receptorů. Toho lze dosáhnout farmakologickými prostředky, protože všechny zneužívané drogy vedou k uvolňování dopaminu ve striatu (Di Chiara a Imperato, 1988). Alternativně se to dá dosáhnout konzumací chutných potravin, jako jsou potraviny s vysokým obsahem cukru a tuku.

Předpokládá se, že snížená funkce D2R zvyšuje aktivitu v iMSN, protože D2R je Gi spojený receptor. Proto je možné, že obézní jedinci konzumují potraviny, které nadměrně stimulují uvolňování dopaminu, aby inhibovaly tyto nadměrně aktivní iMSN a unikly z všudypřítomných negativních emocionálních stavů. V souladu s touto hypotézou vykazují zvířata, která exprimují ChR2 v iMSN, averzi ke stimulaci těchto buněk (Kravitz et al., 2012). Při zkoumání v souvislosti s odměnou za kokain se zhoršuje také optogenetická stimulace (Lobo et al., 2010; Bock a kol., 2013), zatímco chemogenetická inhibice těchto neuronů zvýšila chování zaměřené na kokain (Ferguson et al., 2011; Bock a kol., 2013). V souladu s těmito nálezy bylo zjištěno zvýšení odměnujících vlastností amfetaminu, když byly tyto neurony odstraněny (Durieux et al., 2009). Tato zjištění společně naznačují, že snížení exprese D2 může způsobit všudypřítomný negativní emoční stav a že zvířata budou hledat superfyziologické uvolňování dopaminu, aby unikly z tohoto stavu.

Kromě dopaminových receptorů mohou změny v neuronech produkujících dopamin ve VTA přispět ke vzniku negativních emočních stavů. Jejich vstupy do VTA vyvolávají efferenty vycházející z laterodorsálního tegmenta a laterálního habenula u myší pozitivní a negativní stavy (Lammel et al., 2012; Stamatakis a Stuber, 2012). Selektivní inhibice neuronů VTA DA vyvolala deprese podobné fenotypy, jak bylo vyhodnoceno pomocí testů ocasní suspenze a vynuceného plavání, kromě anhedonie, kvantifikováno pomocí testu preferencí sacharózy (Tye et al., 2013). Pro demonstraci obousměrné kontroly těchto neuronů a jejich dostatečnosti při zprostředkování těchto chování autoři ukázali, že dočasně řídká fázová fotoaktivace neuronů VTA DA zachraňuje stresem indukované deprese podobné fenotypy (Tye et al., 2013). Pro zkoumání náchylnosti versus odolnost vůči sociálně stresem vyvolaným nesrovnalostem v chování se uvádí, že optogenetická indukce fázových, ale ne tonických, střílení v neuronech VTA DA u myší, které podstoupily podlimitní paradigma sociální porážky, podpořilo sociální vyhýbání se a snížilo preferenci sacharózy, dva nezávislé údaje o depresi (Chaudhury et al., 2013). Dopaminové neurony ve VTA již dlouho kódují konzumní odměnu a odměnu prediktivní (Bayer a Glimcher, 2005; Pan a kol., 2005; Roesch a kol., 2007; Schultz, 2007). Elektrofyziologické studie také spojily neurony VTA DA se stresem a negativními stavy (Anstrom et al., 2009; Wang a Tsien, 2011; Cohen a kol., 2012) zdůrazňující složitost dopaminergní signalizace.

Konečně u lidí je amygdala spojena s oběma úzkostnými poruchami (Etkin et al., 2009) a touha (Childress et al., 1999; Wrase a kol., 2008), kromě řady dalších emocionálních procesů. Několik optogenetických studií odhalilo amygdala okruhy v souvislosti se širokou škálou chování od těch, které souvisely s úzkostí (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim a kol., 2013) nebo strach (Ciocchi et al., 2010; Haubensak a kol., 2010; Johansen a kol., 2010) a také ty, které souvisejí s hledáním odměn (Stuber et al., 2010; Britt a kol., 2012). Zatímco elektrofyziologické studie ukazují, že neurony amygdaly kódují pozitivní i negativní motivační valenci (Paton et al., 2006; Shabel a Janak, 2009), dosud nebyly provedeny studie geneticky identifikující dynamiku nervového kódování částečně nepřekrývajících se populací neuronů, které tak činí. Přestože nervové koreláty negativních emocionálních stavů spojených s obezitou nejsou zcela známy, může být slibným místem k prozkoumání synaptických a buněčných změn v těchto obvodech.

Proč investovat do čističky vzduchu?

V posledních letech bylo paradigma závislosti na drogách aplikováno na nervové obvody zprostředkující chování spojené s obezitou. Tato perspektiva vyvolala důležité poznatky, ale stále uznává, že obezita má důležité rozdíly od drogové závislosti. Jídlo je nezbytně nutné k přežití, což při analýze potenciálních terapií činí analýzu adaptivních a maladaptivních složek krmení výzvou, protože obézní lidé nemohou vyvinout strategie, jak se úplně vyhýbat potravě, protože drogově závislý by mohl směřovat k zneužívání drog. Vzhledem k tomu, že stravovací chování musí být nezbytné k přežití i nadměrně škodlivé, vyžaduje pochopení nervových obvodů souvisejících s závislostí na jídle nástroje s nejvyšší přesností, jako jsou manipulace usnadněné optogenetickými a chemogenetickými přístupy.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez obchodních či finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Reference