Přejímaní, obezita a dopaminové receptory (2010)

Přejít na:

Abstraktní

Neurotransmiter dopamin hraje klíčovou roli v okruhu odměny mozku. Příjem vysoce návykových látek, jako je kokain, způsobuje zvýšení hladiny dopaminu v limbickém mozku, včetně jádrového hlenu striatum, což vede ke zesílení sdruženého chování (1). Nedávné studie rovněž ukázaly, že se striatum podílí na krmení obézních lidí. Pozoruhodně studie pozitronové emisní tomografie ukázaly, že striatální dopamin D₂ receptory jsou u obézních jedinců sníženy ve srovnání s D₂ receptory z jejich slabších protějšků (2). Navíc bylo také prokázáno, že obézní jedinci mají tendenci přejídat, aby kompenzovali tupou senzitivitu striatální (3). Analogické nedostatky v signalizaci striatálního dopaminu byly také pozorovány u jedinců závislých na drogách. Vzhledem k tomu, že patologické přejídání je také poháněno potěšením a nutkostí pokračovat i přes známé negativní účinky, jako je závislost na drogách, předpokládá se, že zahrnuje dopaminovou neurotransmisi. Nicméně, zda tyto nedostatky v D₂ receptor signalizující obezitu nebo zda obézní jedinci vyvíjejí nedostatky v důsledku dysfunkce odměn, je otevřenou otázkou.

Johnson a Kenny (4) se snaží porozumět fyziologii kompulzivního stravování studiem chování potkanů ​​se snadným přístupem k potravinám s vysokým obsahem tuků. Nyní zjistili, že okruh odměňování mozku zapojený do nutkavého překrmování je podobný obvodu spojenému s drogovou závislostí (4).

V první sadě experimentů byly pro postupy odměňování mozkové stimulace připraveny krysy zhruba stejné velikosti. Stručně řečeno, do laterální hypotalamy byly implantovány stimulační elektrody. Krysy se nechaly zotavit z chirurgických zákroků a byly zaznamenány základní elektrické stimulace potřebné pro to, aby krysy otočily kolo. Výše stimulace nebo stabilní práh odměny byla prakticky stejná pro všechny krysy. Autoři dále rozdělili zvířata do tří skupin. Po dobu 40 měla první sada krys přístup pouze ke standardnímu laboratornímu krmivu; druhá sada měla přístup k chow a hodinový přístup k chutným, energeticky bohatým „jídelním“ jídlům, jako je slanina, klobása a koláč; a třetí sada měla rozšířený přístup k potravě pro chow i k vysokým obsahem tuků. Postupem času získaly krysy s extenzivním přístupem k potravinám bohatým na energii přibližně dvojnásobně větší váhu než krysy, které měly přístup pouze k chow nebo chow a omezeným množstvím potravin bohatých na energii. Kromě toho potkany s větším přístupem k chutné stravě vyžadovaly větší stimulaci k otáčení kola, což je charakteristický nedostatek mozkové odměny, který je také spojován s formami drogové závislosti.

Autoři dále testovali, zda přejídání mělo nějaký vliv na D₂ hladiny receptorů ve striatu. Za tímto účelem autoři opakovali pokusy o podávání bez vložení elektrod. Krysy byly opět rozděleny do tří skupin, které měly přístup pouze k chow, chow a omezený přístup k jídlu s vysokým obsahem tuků nebo k chow a k rozsáhlému přístupu k jídlu s vysokým obsahem tuků. Poté, co byly zaznamenány významné rozdíly v tělesné hmotnosti mezi krysy, které byly pouze chow a extenzivní, byly usmrceny, aby se zjistily hladiny D₂ receptory ve striatálním komplexu. Imunoblotová analýza odhalila, že tělesná hmotnost krys negativně korelovala s hladinou D₂ receptory. Jinými slovy, čím tlustší krysa, tím nižší je hustota D₂ receptory ve striatu.

Vytvořit spojení mezi úrovněmi striatalu D₂ receptory a mozková odměna, v nové šarži potkanů ​​použili autoři virový vektor s krátkou vlásenkou interferující RNA k potlačení genové exprese. Krysy se sníženou D₂ Hladiny receptorů po knockdown měly zvýšené prahové hodnoty odměny, které se podobaly scénáři zjištěnému u potkanů ​​na stravě bohaté na energii s prodlouženým přístupem. Je zajímavé, že jiné nedávné studie ukázaly, že inherentně impulzivní krysy snižují D₂/D₃ hladiny receptorů dokonce i bez expozice léku (5). Naopak je možné, že vysoká D₂ hladiny receptorů mohou poskytovat určitou ochranu proti příjmu drog (2). Nezodpovězeným problémem, který se objevuje v těchto studiích, je to, zda spontánní impulzivita koreluje s přejídáním prostřednictvím sníženého D₂ hladiny receptoru.

V další sérii experimentů byl potkanům umožněn přístup k jedné ze tří diet a po 40 dnech byly kondicionovány, aby očekávaly šok nohou, který odpovídal světelnému signálu (4). Potkanům ze všech tří skupin bylo také umožněno krátkodobě jíst jídlo bohaté na energii. Jakmile byl poskytnut potkan s omezeným dřívějším přístupem nebo bez přístupu k energeticky bohatým jídlům, které byly poskytnuty, jakmile byl zajištěn přístup k chutnému jídlu. Tyto krysy přestaly jíst, když se rozsvítil světelný signál. Strach z šoků nohou však nemohl zabránit potkanům s rozšířeným předchozím přístupem k chutnému jídlu. Nutkavé přejídání se opět podobalo samopodávání léků v tom, že negativní důsledky byly nedostatečné odrazující prostředky k hledání odměn.

Dohromady tyto studie silně argumentují ve prospěch zapojení okruhu odměňování mozku do nutkavého přejídání. Argument pro přímou roli v obezitě je méně přesvědčivý. Stejně jako u všech studií chování prováděných na laboratorních hlodavcích je třeba při extrapolaci pozorování na lidské populace postupovat s velkou opatrností. U lidí je jednání o jídle hluboce ovlivněno sociálními, kulturními a emocionálními faktory, které nemusí být pozorovatelné u jiných zvířat (ani u jiných primátů). Navíc je chování při krmení mnohem složitější než chování spojené se samopodáváním léčiva. Například konzumace sendviče zahrnuje více úrovní senzorického zapojení způsobem, který injekční aplikace heroinu ne. Léky navíc aktivují mozkový odměnový obvod přímým zásahem do receptorů, zatímco jídlo tak nepřímo prostřednictvím mnoha chemikálií, jako jsou hormony, opioidy a kanabinoidy. Rovněž je třeba mít na paměti, že okruh odměňování mozku není jediným okruhem zapojeným do stravovacího chování; jiné obvody, jako je učení a motivace, hrají při krmení také významnou roli (2). Konečně existuje mnoho genetických a metabolických faktorů, které předurčují jedince k přejídání a ovlivňují sklon k obezitě. Zejména velká část výzkumu v posledních dvou desetiletích se zaměřila na leptin a ghrelin, hormony, které ovlivňují chuť k jídlu. Je známo, že leptin ovlivňuje striatální aktivitu a stravovací chování (6). Jak leptinová signalizace v hypotalamu a striatální D₂ signální signalizace jsou koordinovány pro regulaci energetické homeostázy vyžaduje další studium (7).

Přesto se objevují zajímavé otázky. Existuje přímá souvislost mezi zneužíváním drog a nutkavým překrmováním? Může být jeden považován za predispoziční faktor pro druhého na klinice? A konečně, budou terapeutická činidla, která bojují proti zneužívání drog, účinná při léčbě nutkavého přejídání? Studie budou bezpochyby stavět na současných znalostech, aby poskytovaly jasnější obraz.

Reference