Překrývající neuronové obvody při závislosti a obezitě: Důkazy o patologii systémů (2008) Nora Volkow

KOMENTÁŘ: Volkow, který je vedoucím NIDA. Skutečně jednoduché - závislost na jídle odpovídá drogové závislosti v závislostních mechanismech a změnách mozku. Další důkaz, že závislost na jídle může změnit mozek stejným způsobem jako drogy. Naše otázka - pokud jídlo může způsobit závislost, jak může masturbace na porno být potenciálně návyková? Zejména s ohledem na skutečnost, že porno je mnohem stimulující a má delší trvání než jídlo.

Překrývající se neuronové obvody ve závislosti a obezitě: Důkazy o patologii systémů

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 říjen 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Publikováno online 2008 Jul 24. dva:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 a Frank Telang2

Abstraktní

Drogy a potraviny uplatňují své posilující účinky částečně zvýšením dopaminu (DA) v limbických oblastech, což vyvolalo zájem o pochopení toho, jak zneužívání drog / závislost souvisí s obezitou. Zde integrujeme zjištění ze zobrazovacích studií pozitronové emisní tomografie o roli DA při zneužívání / závislost na drogách a v obezitě a navrhujeme společný model pro tyto dvě podmínky. U zneužívání / závislosti a u obezity existuje zvýšená hodnota jednoho typu posilovače (drogy a jídlo) na úkor jiných posilovačů, což je důsledkem podmíněného učení a resetování prahových hodnot odměny sekundárně po opakované stimulaci drogami (zneužívání / závislost) a velkým množstvím chutných potravin (obezita) u zranitelných jedinců (tj. genetické faktory). V tomto modelu očekávaná odměna (zpracovaná paměťovými obvody) během expozice posilovači nebo podmíněným podnětům aktivuje obvody odměn a motivace a zároveň inhibuje kognitivní kontrolní obvod, což má za následek neschopnost inhibovat snahu konzumovat drogu nebo jídlo navzdory pokusům o to. Tyto neuronální obvody, které jsou modulovány DA, interagují navzájem, takže narušení v jednom obvodu může být tlumeno druhým, což zdůrazňuje potřebu víceproudých přístupů v léčbě závislosti a obezity.

Klíčová slova: dopamin, pozitronová emisní tomografie, zobrazování, sebeovládání, nutkání

1. Úvod

Zneužívání a závislost na drogách a určité typy obezity lze chápat jako důsledky návyků, které se posilují opakováním chování a které se pro jednotlivce stávají stále obtížnějšími, a to i přes jejich potenciálně katastrofické následky. Spotřeba potravin, jiných než konzumace z hladu, a užívání některých drog jsou zpočátku poháněny jejich prospěšnými vlastnostmi, což v obou případech zahrnuje aktivaci mezolimbických dopaminových (DA) drah. Jídlo a drogy zneužívání aktivují DA cesty odlišně (tabulka 1). Jídlo aktivuje obvody odměňování mozku prostřednictvím chutnosti (zahrnuje endogenní opioidy a kanabinoidy) a prostřednictvím zvyšování koncentrací glukózy a inzulínu (zahrnuje zvyšování DA), zatímco léky aktivují stejné obvody prostřednictvím svých farmakologických účinků (prostřednictvím přímých účinků na buňky DA nebo nepřímo prostřednictvím neurotransmiterů). které modulují DA buňky, jako jsou opiáty, nikotin, kyselina y-aminomáselná nebo kanabinoidy; Volkow & Wise 2005).

Tabulka 1  

Srovnání potravin a drog jako zesilovačů. (Upraveno z Volkow & Wise 2005.)

Předpokládá se, že opakovaná stimulace DA odměnových cest vyvolává neurobiologické adaptace v jiných neurotransmiterech a v downstreamových obvodech, což může vést ke zvýšenému kompulzivitě chování a ke ztrátě kontroly nad příjmem potravy a léčiv. V případě zneužívání drog se má za to, že opakovaná suprafyziologická stimulace DA z chronického užívání vyvolává plastické změny v mozku (tj. Glutamatergické kortikostriální dráhy), které mají za následek zvýšenou emoční reaktivitu na drogy nebo jejich narážky, špatnou inhibiční kontrolu nad spotřebou drog a nutkavý příjem léků (Volkow & Li 2004). Současně dopaminergní stimulace během intoxikace usnadňuje kondicionování léků a stimulací souvisejících s drogami (narážky na drogy), což dále posiluje naučené návyky, které pak vedou chování k užívání drog, když jsou vystaveny narážkám nebo stresorům. Podobně opakovaná expozice určitým potravinám (zejména velká množství energeticky hustých potravin s vysokým obsahem tuku a cukru; Oves et al. 2008) u zranitelných jedinců může mít také za následek nutkavou spotřebu potravin, špatnou kontrolu příjmu potravy a úpravu na podněty k jídlu. U zranitelných jedinců (tj. U lidí s genetickými nebo vývojovými predispozičními faktory) to může mít za následek obezitu (u potravin) nebo závislost (u drog).

Neurobiologická regulace krmení je mnohem složitější než regulace zneužívání drog, protože konzumace potravin je kontrolována nejen odměnou, ale také vícenásobnými periferními, endokrinologickými a centrálními faktory nad rámec těch, které se účastní odměny (Levine et al. 2003). V tomto článku se soustředíme výhradně na neurocircuitry spojené s prospěšnými vlastnostmi jídla, protože je pravděpodobně klíčovým přispěvatelem při zodpovídání za masivní nárůst obezity, který se objevil v posledních třech desetiletích. Naše hypotéza je taková, že adaptace v odměňovacím okruhu a také v motivačních, paměťových a kontrolních obvodech, které se objevují při opakovaném vystavení velkému množství vysoce chutného jídla, je podobná té, kterou člověk pozoruje při opakovaných expozicích lékům (tabulka 2). Předpokládáme také, že rozdíly mezi jednotlivci ve funkci těchto obvodů před nutkavým jídlem nebo zneužíváním drog pravděpodobně přispějí k rozdílům v zranitelnosti vůči jídlu nebo drogám jako preferovanému posilovači. Patří mezi ně rozdíly v citlivosti na prospěšné vlastnosti potravin ve srovnání s drogami; rozdíly v jejich schopnosti uplatňovat inhibiční kontrolu nad jejich záměrem jíst atraktivní jídlo vzhledem k jeho negativním důsledkům (přibírat na váze) nebo přijmout nezákonnou drogu (nezákonný čin); a rozdíly v náchylnosti k rozvoji podmíněných reakcí, když jsou vystaveny potravě versus drogy.

Tabulka 2  

Poruchy mozku, které se podílejí na behaviorálním fenotypu závislosti a obezity, a mozkové oblasti, o nichž se předpokládá, že jsou základem jejich narušení. (Upraveno z Volkow & O'Brien 2007.)

2. Obvody odměňování / význačnosti v závislosti a obezitě

Protože DA je základem prospěšných vlastností potravin a mnoha drog, předpokládáme, že rozdíly v reaktivitě systému DA na potraviny nebo na drogy by mohly modulovat pravděpodobnost jejich spotřeby. K testování této hypotézy jsme použili pozitronovou emisní tomografii (PET) a vícenásobný stopovací přístup k posouzení DA systému v lidském mozku u zdravých kontrol a také u subjektů závislých na drogách a u osob, které jsou morbidně obézní. Ze synaptických markerů neurotransmise DA je dostupnost DA D2 Je známo, že receptory ve striatu modulují zesilující reakce jak na léky, tak na jídlo.

a) Reakce na drogy a zranitelnost kvůli zneužívání / závislosti na drogách

U zdravých kontrol bez zneužívání drog jsme ukázali, že D2 dostupnost receptoru ve striatu modulovala jejich subjektivní reakce na stimulační léčivo methylfenidát (MP). Subjekty popisující zážitek jako příjemné měly výrazně nižší hladiny receptorů ve srovnání s těmi, které popisovaly MP jako nepříjemné (Volkow et al. 1999a, 2002a). To naznačuje, že vztah mezi hladinami DA a výztužnými odpověďmi sleduje obrácenou křivku ve tvaru písmene U: příliš málo není optimální pro zesílení, ale příliš mnoho je averzivní. Tak vysoká D2 hladiny receptorů by mohly chránit před vlastním podáním léčiva. Podporují to předklinické studie ukazující, že upregulace D2 receptory v nucleus accumbens (NAc; region ve striatu podílející se na odměně za léky a potraviny) dramaticky snížený příjem alkoholu u zvířat dříve vyškolených k vlastnímu podávání alkoholu (Thanos et al. 2001) a klinickými studiemi prokazujícími, že subjekty, které navzdory rodinné anamnéze závislosti nebyly závislé, měly vyšší D2 receptory ve striatu než jednotlivci bez takové rodinné historie (Mintun et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

Pomocí PET a D2 receptorové radioligandy, my a další vědci jsme prokázali, že subjekty se širokou škálou drogových závislostí (kokain, heroin, alkohol a metamfetamin) mají významné snížení D2 dostupnost receptoru ve striatu, která přetrvává měsíce po protahované detoxikaci (přehled autorů: Volkow et al. 2004). Navíc uživatelé drog (kokain a alkohol) také vykazují snížené uvolňování DA, což pravděpodobně odráží snížené vypalování DA buněk (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2005). Uvolňování DA bylo měřeno pomocí PET a [11C] racloprid, což je D2 receptor radioligandu, který soutěží s endogenním DA o vazbu na D2 Tyto receptory mohou být použity k hodnocení změn DA vyvolaných léky. Striatální zvýšení DA (viděno jako snížení specifické vazby [11C] racloprid) indukovaný intravenózním podáním stimulačních drog (MP nebo amfetamin) u uživatelů kokainu a alkoholici byli ve srovnání s kontrolami výrazně otupeni (o více než 50% nižší; Volkow) et al. 1997, 2007a; Martinez et al. 2005, 2007). Protože zvýšení DA vyvolané MP jsou závislé na uvolňování DA, funkci odpalování DA buněk, jsme spekulovali, že tento rozdíl pravděpodobně odráží sníženou aktivitu DA buněk v zneužívání kokainu a alkoholikech.

Tyto studie naznačují dvě abnormality u závislých jedinců, které by vedly ke snížení produkce obvodů odměňování DA: snížení DA D2 receptory a DA se uvolňují ve striatu (včetně NAc). Každý by přispěl ke snížené citlivosti u závislých jedinců na přírodní posilovače. Ve skutečnosti se zdá, že jednotlivci závislí na drogách trpí celkovým snížením citlivosti svých odměňovacích obvodů na přírodní posilovače. Například funkční studie zobrazování pomocí magnetické rezonance ukázala sníženou aktivaci mozku v reakci na sexuální podněty u jedinců závislých na kokainu (Garavan et al. 2000). Podobně studie PET našla důkazy naznačující, že mozky kuřáků reagují odlišným způsobem na peněžní a nepeněžní odměny ve srovnání s nekuřáky (Martin-Solch et al. 2001). Protože drogy jsou mnohem účinnější při stimulaci DA odměňovacích obvodů regulovaných DA než přírodní zesilovače, stále by byly schopné aktivovat tyto downregulované odměnové okruhy. Snížená citlivost obvodů odměňování by měla za následek snížený zájem o podněty prostředí, možná předispozice subjektů k tomu, aby hledaly stimulaci drog jako prostředek k dočasné aktivaci těchto systémů odměn.

(b) Jídelní vzorce chování a zranitelnost vůči obezitě

U zdravých jedinců s normální hmotností D2 dostupnost receptoru ve stravovacích vzorcích chování modulovaných striatem (Volkow et al. 2003a). Konkrétně tendence k jídlu, když byla vystavena negativním emocím, byla negativně korelována s D2 dostupnost receptoru (nižší D2 receptory, tím vyšší je pravděpodobnost, že by subjekt jedl, kdyby se citově zdůraznil).

U morbidně obézních subjektů (index tělesné hmotnosti (BMI)> 40) jsme prokázali nižší než normální D2 dostupnost receptoru a tato snížení byla úměrná jejich BMI (Wang et al. 2001). To znamená, že subjekty s nižším D2 receptory měly vyšší BMI. Podobné výsledky snížené D2 receptory u obézních jedinců byly nedávno replikovány (Haltia et al. 2007). Tato zjištění nás vedla k domněnce, že nízké D2 dostupnost receptoru by mohla jednotlivce vystavit riziku přejídání. Ve skutečnosti je to v souladu se zjištěními, která ukazují, že blokování D2 receptory (antipsychotické léky) zvyšují příjem potravy a zvyšují riziko obezity (Allison et al. 1999). Mechanismy, kterými je nízká D2 dostupnost receptoru by zvyšovala riziko přejídání (nebo jak zvyšují riziko zneužívání drog) jsou špatně chápány.

3. Inhibiční kontrolní / emoční reaktivní obvod ve závislosti a obezitě

a) Zneužívání drog a závislost

Dostupnost léků výrazně zvyšuje pravděpodobnost experimentování a zneužívání (Volkow & Wise 2005). Schopnost inhibovat předběžné reakce, které se pravděpodobně vyskytnou v prostředí se snadným přístupem k drogám, tedy pravděpodobně přispěje ke schopnosti jednotlivce zdržet se užívání drog. Podobně nepříznivé environmentální stresory (tj. Sociální stresory) také usnadňují experimentování a zneužívání drog. Protože ne všichni jedinci reagují na stres stejně, rozdíly v emoční reaktivitě byly také implikovány jako faktor, který moduluje zranitelnost kvůli zneužívání drog (Piazza et al. 1991).

Ve studiích o zneužívání drog a studiích na subjektech ohrožených závislostí jsme hodnotili vztahy mezi dostupností D2 receptory a regionální metabolismus glukózy v mozku (marker mozkové funkce) k vyhodnocení oblastí mozku, které mají sníženou aktivitu, když D2 receptory jsou sníženy. Ukázali jsme, že snížení striatalu D2 receptory u detoxikovaných drogově závislých subjektů byly spojeny se sníženou metabolickou aktivitou v orbitofrontální kůře (OFC), předním cingulate gyrus (CG) a dorsolaterální prefrontální kůře (DLPFC; číslo 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Protože OFC, CG a DLPFC jsou zapojeny do inhibiční kontroly (Goldstein & Volkow 2002) as emočním zpracováním (Phan et al. 2002), předpokládali jsme, že jejich nesprávná regulace DA u závislých subjektů by mohla být příčinou jejich ztráty kontroly nad příjmem drog a jejich špatné emoční samoregulace. Ve skutečnosti u alkoholiků snížení D2 dostupnost receptoru ve ventrálním striatu je spojena s intenzitou touhy a větší aktivací mediální prefrontální kůry a CG vyvolanou narážkou (Heinz et al. 2004). Navíc, protože poškození OFC má za následek vytrvalé chování (Rolls 2000) a u lidí jsou poruchy OFC a CG spojeny s obsedantně kompulzivním chováním (Insel 1992), také jsme předpokládali, že zhoršení DA v těchto regionech by mohlo být základem nutkavého příjmu léků, který charakterizuje závislost (Volkow et al. 2005).

Obrázek 1  

(a) Obrázky DA D2 receptory (měřeno pomocí [11C] racloprid ve striatu) v (i) kontrole a (ii) zneužívači kokainu. (b) Schéma ukazující, kde byl metabolismus glukózy spojen s DA D2 receptory u uživatelů kokainu, které zahrnovaly orbitofrontální ...

Asociace by však také mohla být interpretována, aby naznačovala, že zhoršená aktivita v prefrontálních regionech by mohla vystavit jednotlivce riziku zneužívání drog, a pak opakované užívání drog by mohlo vést k downregulaci D2 receptory. Ve skutečnosti je podpora této možnosti poskytována našimi studiemi u subjektů, které i přes vysoké riziko alkoholismu (kvůli husté rodinné anamnéze alkoholismu) nebyli alkoholici: v těchto jsme vykazovali vyšší D2 receptory ve striatu než u jedinců bez takové rodinné historie (Volkow et al. 2006a). U těchto subjektů je vyšší D2 receptory, tím vyšší je metabolismus v OFC, CG a DLPFC. Kromě toho byl metabolismus OFC také pozitivně korelován s osobními mírami pozitivní emocionality. Předpokládáme tedy, že vysoké hladiny D2 receptory by mohly chránit před závislostí modulací prefrontálních oblastí zapojených do inhibiční kontroly a emoční regulace.

b) Příjem potravy a obezita

Protože dostupnost a rozmanitost potravin zvyšují pravděpodobnost stravování (Wardle 2007), snadný přístup k přitažlivému jídlu vyžaduje častou potřebu potlačit touhu jíst (Berthoud 2007). Míra, do jaké se jednotlivci liší ve své schopnosti inhibovat tyto reakce a kontrolovat, kolik jedí, pravděpodobně ovlivní jejich riziko přejídání v našem současném prostředí bohatém na potraviny (Berthoud 2007).

Jak je popsáno výše, dříve jsme dokumentovali snížení D2 receptory u morbidně obézních subjektů. To nás vedlo k domněnce, že nízké D2 receptory by mohly jednotlivce vystavit riziku přejídání. Mechanismy, kterými nízké D2 receptory by mohly zvýšit riziko přejídání, není jasné, ale předpokládali jsme, že stejně jako v případě zneužívání / závislosti na drogách, může to být zprostředkováno D2 receptorem zprostředkovaná regulace prefrontálních oblastí.

Posoudit, zda snížení D2 receptory u morbidně obézních subjektů byly spojeny s aktivitou v prefrontálních regionech (CG, DLPFC a OFC), hodnotili jsme vztah mezi D2 dostupnost receptorů při metabolismu glukózy ve striatu a mozku. Jak analýza SPM (pro posouzení korelací na bázi pixel-by-pixel bez předvolby regionů), tak i nezávisle nakreslené oblasti zájmu odhalily, že D2 dostupnost receptoru byla spojena s metabolismem v dorsolaterální prefrontální kůře (Brodmann oblasti (BA) 9 a 10), mediální OFC (BA 11) a CG (BA 32 a 25; číslo 2). Souvislost s prefrontálním metabolismem naznačuje, že se snižuje D2 receptory u obézních jedinců přispívají k přejídání částečně deregulací prefrontálních oblastí zapojených do inhibiční kontroly a emoční regulace.

Obrázek 2  

(a) Průměrované obrázky pro DA D2 receptory (měřeno pomocí [11C] racloprid) ve skupině (i) ​​kontrol (n= 10) a (ii) morbidně obézní subjekty (n= 10). (b) Výsledky z SPM identifikující oblasti v mozku, kde D2 dostupnost receptorů byla spojena s ...

4. Motivace / snaha o zneužívání / závislost na drogách a obezita

a) Zneužívání drog a závislost

Na rozdíl od poklesu metabolické aktivity v prefrontálních regionech u detoxikovaných uživatelů kokainu jsou tyto oblasti u aktivních uživatelů kokainu hypermetabolické (Volkow et al. 1991). Předpokládáme tedy, že během intoxikace kokainem nebo při odeznění intoxikace zvyšuje DA vyvolané léčivem striatum aktivující OFC a CG, což má za následek touhu a nutkavý příjem léčiva. Ve skutečnosti jsme ukázali, že intravenózní MP zvyšoval metabolismus v OFC pouze u uživatelů kokainu, u kterých to vyvolalo intenzivní touhu (Volkow et al. 1999b). Bylo také hlášeno, že k aktivaci OFC a CG u drogově závislých dochází během touhy vyvolané sledováním videa z kokainu (Grant et al. 1996) a odvoláním na předchozí zkušenosti s drogami (Wang et al. 1999).

(b) Obezita

Zobrazovací studie u obézních jedinců dokumentují zvýšenou aktivaci prefrontálních oblastí po expozici jídlu, což je u obézních pacientů větší než u štíhlých jedinců (Gautier et al. 2000). Když jsou obézním subjektům podány podněty související s jídlem (jako když závislí podávají drogové podněty; Volkow & Fowler 2000), je aktivována mediální prefrontální kůra a jsou hlášeny chutě (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; Mlynář et al. 2007). Několik oblastí prefrontální kůry (včetně OFC a CG) bylo zapojeno do motivace ke krmení (Rolls 2004). Tyto prefrontální oblasti by mohly odrážet neurobiologický substrát společný pro pohon k jídlu nebo pohon k užívání drog. Abnormality těchto regionů by mohly zlepšit chování orientované na léky nebo potraviny v závislosti na citlivosti na odměnu a / nebo zavedených návycích subjektu.

5. Paměť, kondice a návyky na drogy a jídlo

a) Zneužívání drog a závislost

Okruhy základní paměti a učení, včetně podmíněného motivačního učení, učení návyků a deklarativní paměti (přezkoumáno Vanderschuren & Everitt 2005), byly navrženy k zapojení do drogové závislosti. Účinky drog na paměťové systémy naznačují způsoby, jak mohou neutrální podněty získat posilující vlastnosti a motivační význam, tj. Prostřednictvím podmíněného motivačního učení. Ve výzkumu relapsu je důležité pochopit, proč subjekty závislé na drogách zažívají intenzivní touhu po drogě, když jsou vystaveny místům, kde ji užily, lidem, kterým došlo k předchozímu užívání drog, a potřebám používaným k podávání drogy. To je klinicky relevantní, protože expozice podmíněným narážkám (stimuly spojené s drogou) je klíčovým přispěvatelem k relapsům. Vzhledem k tomu, že DA je zapojena do predikce odměny (přezkoumáno Schultz 2002), předpokládali jsme, že DA může být základem podmíněných odpovědí, které vyvolávají touhu. Studie na laboratorních zvířatech podporují tuto hypotézu: když jsou neutrální podněty spárovány s léčivem, získají s opakovanými asociacemi schopnost zvýšit DA v NAc a dorzálním striatu (stávají se kondicionovanými narážkami). Kromě toho jsou tyto neurochemické reakce spojeny s chováním při hledání drog (přezkoumáno autorem Vanderschuren & Everitt 2005).

U lidí byly provedeny PET studie s \ t11C] racloprid nedávno potvrdil tuto hypotézu tím, že ukázal, že v návykových látkách zneužívajících kokain se drogové narážky (video kokainu ze scén subjektů užívajících kokain) významně zvýšily DA v dorzálním striatu a tato zvýšení byla spojena s touhou po kokainu (číslo 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Protože hřbetní striatum je zapojeno do učení návyků, je pravděpodobné, že toto spojení bude odrážet posilování návyků s postupem chronologie závislosti. To naznačuje, že základním neurobiologickým narušením závislosti může být podmíněná odpověď vyvolaná DA, která má za následek návyky vedoucí ke kompulzivní konzumaci drog. Je pravděpodobné, že tyto podmíněné reakce zahrnují adaptace na kortikostriální glutamatergické dráhy, které regulují uvolňování DA (revidováno) Kalivas et al. 2005). Zatímco tedy léky (stejně jako jídlo) mohou zpočátku vést k uvolnění DA ve ventrálním striatu (signální odměna), s opakovaným podáváním a jak se vyvíjejí návyky, zdá se, že dochází ke změně DA zvýšení do hřbetního striata.

Obrázek 3  

(a) Zprůměrované obrázky DA D2 receptory (měřeno pomocí [11C] racloprid) ve skupině subjektů závislých na kokainu (n= 16) testováno při sledování neutrálního videa a při sledování videa z kokainu. (b) Histogram ukazující míry DA D2 dostupnost receptoru ...

b) Jídlo a obezita

DA reguluje spotřebu potravin nejen modulací svých prospěšných vlastností (Martel & Fantino 1996), ale také usnadněním kondicionování potravinových podnětů, které pak vedou k motivaci ke konzumaci jídla (Kiyatkin & Gratton 1994; Mark et al. 1994). Jedním z prvních popisů podmíněné odpovědi byl Pavlov, který ukázal, že když byli psi vystaveni opakovanému spárování tónu s kouskem masa, tento tón by u těchto zvířat vyvolal salivaci. Od té doby studie voltametrie ukázaly, že přítomnost neutrálního stimulu, který byl podmíněn jídlem, vede ke zvýšení striatálního DA a že zvýšení DA jsou spojena s motorickým chováním potřebným pro získání jídla (stisknutí páky; Roitman et al. 2004).

Použili jsme PET k vyhodnocení těchto podmíněných odpovědí u zdravých kontrol. Předpokládáme, že potravinové podněty by zvýšily extracelulární DA ve striatu a že tato zvýšení by předpovídala touhu po jídle. Subjekty zbavené potravy byly studovány, zatímco byly stimulovány neutrálním nebo potravinovým stimulem (kondicionované narážky). Pro zesílení změn DA jsme předem ošetřili subjekty MP (20 mg orálně), stimulačním léčivem, které blokuje transportéry DA (hlavní mechanismus pro odstranění extracelulárního DA; Giros et al. 1996). Stimulace jídla významně zvýšila DA ve striatu a tato zvýšení korelovala se zvýšením sebevědomí hladu a touhy po jídle (Volkow et al. 2002b; číslo 4). Podobné nálezy byly hlášeny, když byly potravinové podněty prezentovány zdravým kontrolám bez předchozí léčby MP. Tato zjištění potvrzují zapojení striatální DA signalizace do podmíněných odpovědí na jídlo a účast této cesty na motivaci jídla u lidí. Protože tyto odpovědi byly získány, když subjekty nekonzumovaly jídlo, identifikuje se tyto odpovědi jako odlišné od úlohy DA v regulaci odměny prostřednictvím NAc.

Obrázek 4  

(a) Zprůměrované obrázky DA D2 receptory (měřeno pomocí [11C] racloprid) ve skupině kontrol (n= 10) testováno při hlášení o rodinné genealogii (neutrální podněty) nebo při vystavení potravě. (b) Histogram ukazující míry DA D2 přijímač ...

V současné době hodnotíme tyto podmíněné odpovědi u obézních jedinců, u nichž předpokládáme zvýšené zvýšení DA, když jsou vystaveni narážkám ve srovnání s těmi u normální hmotnosti.

6. Systémový model zneužívání / závislosti a obezity

Jak bylo shrnuto dříve, několik běžných mozkových obvodů bylo identifikovaných zobrazovacími studiemi jako relevantní v neurobiologii zneužívání / závislosti na drogách a obezity. Zde zdůrazňujeme čtyři z těchto okruhů: (i) odměna / výtečnost, (ii) motivace / řízení, (iii) učení / kondice a (iv) inhibiční kontrola / emoční regulace / výkonná funkce. Všimněte si, že dva další obvody (regulace emocí / nálad a interocepce) se také účastní modulace náchylnosti k jídlu nebo k užívání drog, ale pro zjednodušení nejsou do modelu začleněny. Navrhujeme, že důsledkem narušení těchto čtyř obvodů je zvýšená hodnota jednoho typu posilovače (drogy pro uživatele drog a drogy s vysokou hustotou pro obézního jedince) na úkor ostatních posilovačů, což je důsledek podmíněné učení a resetování mezí odměn sekundárních po opakované stimulaci drogami (drogově závislý / závislý) a velkým množstvím potravy s vysokou hustotou (obézní jedinec) u zranitelných jedinců.

Důsledkem narušení v systému odměňování / saliency (procesy zprostředkované částečně prostřednictvím NAc, ventrálního pallidum, mediálního OFC a hypotalamu), které moduluje naši reakci na pozitivní i negativní posilovače, je snížená hodnota pro podněty, které by jinak motivovaly chování pravděpodobně povede k příznivým výsledkům a zároveň se vyhne chování, které by mohlo vést k potrestání. V případě zneužívání / závislosti na drogách lze předvídat, že v důsledku dysfunkce v tomto neurocircuitu by byla méně pravděpodobné, že by byla osoba motivována zdržet se užívání drog, protože alternativní posilovače (přírodní stimuly) jsou mnohem méně vzrušující a negativní důsledky ( např. uvěznění, rozvod) jsou méně výrazné. V případě obezity lze předvídat, že v důsledku dysfunkce v tomto neurocircuitu by byla méně pravděpodobné, že by byla motivována zdržet se jídla, protože alternativní posilovače (fyzická aktivita a sociální interakce) jsou méně vzrušující a negativní důsledky (např. Získávání hmotnost, cukrovka) jsou méně výrazné.

Důsledkem narušení inhibičního regulačního / emočního regulačního obvodu je porucha jednotlivce, která má vykonávat inhibiční kontrolu a emoční regulaci (procesy zprostředkované částečně prostřednictvím DLPFC, CG a laterálního OFC), což jsou kritické složky substrátů nutné k inhibici prepotentní reakce, jako je intenzivní touha vzít drogu závislému subjektu nebo jíst obézní osobu s vysokou hustotou jídla. V důsledku toho je méně pravděpodobné, že osoba uspěje v potlačení úmyslných akcí a reguluje emocionální reakce spojené se silnými touhami (buď užít lék nebo jíst jídlo).

Důsledky zapojení obvodu paměti / kondicionování / návyků (částečně zprostředkovaného prostřednictvím hippocampu, amygdaly a dorzálního striata) jsou opakované užívání drog (drogově závislý / závislý) nebo opakovaná konzumace velkého množství potravy o vysoké hustotě (obézního jedince) ) má za následek vznik nových propojených vzpomínek (procesy zprostředkované částečně prostřednictvím hippocampu a amygdaly), které staví jedince na očekávání příjemných odpovědí, a to nejen při vystavení drogy (drogově závislý / závislý) nebo potravě (obézní jednotlivec) ale také od vystavení podnětům podmíněným drogou (tj. pach cigaret) nebo podmíněným jídlem (tj. sledování televize). Tyto podněty spouštějí automatické reakce, které často vedou k relapsu drogově závislého / závislého a závislost na jídle, a to iu těch, kteří jsou motivováni přestat užívat drogy nebo zhubnout.

Motivační / hnací a akční obvod (částečně zprostředkovaný prostřednictvím OFC, dorzálního striata a doplňkových motorických korzetů) se podílí jak na provedení aktu, tak na jeho inhibici a jeho působení závisí na informacích od odměny / výtečnosti, paměti / kondicionování a inhibiční kontrolní / emoční reaktivní obvody. Když je hodnota odměny díky předchozímu kondicionování zvýšená, má větší motivaci a pokud k tomu dojde paralelně s narušením inhibičního regulačního obvodu, mohlo by to vyvolat chování reflexivně (bez kognitivní kontroly; číslo 5). To by mohlo vysvětlit, proč subjekty závislé na drogách hlásí užívání drog, i když o tom nevěděly, a proč mají obézní jedinci tak obtížný čas na kontrolu svého příjmu potravy a proč někteří lidé tvrdí, že drogu nebo jídlo užívají nutkavě, i když není vnímán samo o sobě jak příjemné.

Obrázek 5  

Model mozkových obvodů spojených se závislostí a obezitou: odměna / motivace / motivace / pohon, paměť / kondice a inhibiční kontrola / emoční regulace. Přerušená aktivita v mozkových oblastech spojená s inhibiční kontrolou / emoční regulací ...

V tomto modelu, během expozice zesilovači nebo narážkám podmíněným zesilovačem, očekávaná odměna (zpracovaná paměťovým obvodem) vede k nadměrné aktivaci odměnovacích a motivačních obvodů, zatímco se snižuje aktivita v kognitivním regulačním obvodu. To přispívá k neschopnosti bránit pohonu k hledání a konzumaci drogy (drogově závislý / závislý) nebo potravy (obézní osoba) navzdory pokusu o to (číslo 5). Protože tyto neuronální obvody, které jsou modulovány DA, se vzájemně ovlivňují, narušení na jednom obvodu může být tlumeno aktivitou druhého, což by vysvětlovalo, proč jednotlivec může být lépe schopen uplatňovat kontrolu nad svým chováním k užívání drog nebo jídla v některých případech, ale ne v jiných.

7. Klinický význam

Tento model má terapeutické důsledky pro to, že navrhuje vícestupňový přístup, který se zaměřuje na strategie pro: snížení prospěšných vlastností látky podporující problém (drogy nebo potraviny); zlepšit prospěšné vlastnosti alternativních posilovačů (tj. sociální interakce, fyzická aktivita); zasahovat do asociací s podmíněným učením (tj. podporovat nové návyky, které nahradí ty staré); a posílit inhibiční kontrolu (tj. biofeedback) při léčbě zneužívání / závislosti na drogách a obezity Volkow et al, (2003b).

Poznámky pod čarou

Jeden příspěvek 17 na diskusní setkání Otázka "Neurobiologie závislosti: nové pohledy".

Reference

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Antipsychoticky indukovaný přírůstek hmotnosti: komplexní syntéza výzkumu. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Důkaz závislosti na cukru: behaviorální a neurochemické účinky přerušovaného nadměrného příjmu cukru. Neurosci. Biobehav. X.UMX; 2008: 32 – 20. dva: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Berthoud HR Interakce mezi „kognitivním“ a „metabolickým“ mozkem při kontrole příjmu potravy. Physiol. Behav. 2007; 91: 486 – 498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, a kol. Touha po kokainu vyvolaná kokainem: neuroanatomická specificita pro uživatele drog a stimuly drog. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2000; 157: 1789 – 1798. dva: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Diferenciální mozkové reakce na saturaci obézních a štíhlých mužů. Cukrovka. 2000; 49: 838 – 846. doi: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlokomoce a lhostejnost ke kokainu a amfetaminu u myší postrádajících dopaminový transportér. Příroda. 1996; 379: 606 – 612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Drogová závislost a její základní neurobiologický základ: důkaz o neuroimagingu pro zapojení frontální kůry. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2002; 159: 1642 – 1652. dva: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivace paměťových obvodů během cue-vyvolané kokainové touhy. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1996; 93: 12 040 – 12 045. dva: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Účinky intravenózní glukózy na dopaminergní funkci v lidském mozku in vivo. Synapse. 2007; 61: 748 – 756. dva: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A, et al. Korelace mezi dopaminovými D (2) receptory ve ventrálním striatu a centrálním zpracováním alkoholových tág a touhou. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2004; 161: 1783 – 1789. dva: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Směrem k neuroanatomii obsedantně-kompulzivní poruchy. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 1992; 49: 739 – 744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Nezvladatelná motivace ve závislosti: patologie v prefrontálním akumbensovém přenosu glutamátu. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Elektrochemické monitorování extracelulárního dopaminu v jádru accumbens potkanů ​​páčením potravy. Brain Res. 1994; 652: 225 – 234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Cukry: hedonické aspekty, neuroregulace a energetická bilance. Dopoledne. J. Clin. Nutr. 2003; 78: 834S – 842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Chutná podmíněná chuť vyvolává preferenční zvýšení uvolňování mesolimbického dopaminu. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 48: 651 – 660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Mesolimbic dopaminergní systémová aktivita jako funkce potravinové odměny: mikrodialyzační studie. Pharmacol. Biochem. Behav. 1996; 53: 221 – 226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Změny v aktivaci mozku spojené se zpracováním odměn u kuřáků a nekuřáků. Pozitronová emisní tomografická studie. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278 – 286. dva: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D., et al. Závislost na alkoholu je spojena se sníženým přenosem dopaminu ve ventrálním striatu. Biol. Psychiatrie. 2005; 58: 779 – 786. dva: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D., et al. Uvolňování dopaminu vyvolané amfetaminem: výrazné otupení závislosti na kokainu a predikce volby pro vlastní podávání kokainu. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2007; 164: 622 – 629. dva: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Vylepšená aktivace prefrontálních oblastí zprostředkujících odměny v reakci na potravinové stimuly v Prader-Williho syndromu. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatrie. 2007; 78: 615 – 619. dva: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Rodinná studie závislostí na kokainu pomocí PET opatření striatální [11C] raclopridová vazba: předběžný důkaz, že nezávislí sourozenci mohou být jedinečnou skupinou se zvýšenou [11C] vazba raclopridu. V příspěvku prezentovaném na: Americká vysoká škola neuropsychofarmakologie 42. výroční zasedání, San Juan, Portoriko
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funkční neuroanatomie emocí: metaanalýzy studií aktivace emocí v PET a fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331 – 348. dva: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Hladiny Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Corticosterone určují individuální zranitelnost vůči amfetaminovému podání. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991; 88: 2088 – 2092. dva: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamin působí jako sekundární modulátor při hledání potravy. J. Neurosci. 2004; 24: 1265 – 1271. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Orbitofrontální kůra a odměna. Cereb. Kůra. 2000; 10: 284 – 294. dva: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Funkce orbitofrontální kůry. Brain Cogn. 2004; 55: 11 – 29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Získání formální formy s dopaminem a odměnou. Neuron. 2002; 36: 241 – 263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Nadměrná exprese dopaminu D2 receptory snižují samopodávání alkoholu. J. Neurochem. 2001; 78: 1094 – 1103. dva: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Behaviorální a nervové mechanismy kompulzivního vyhledávání drog. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77 – 88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, závislost Fowler JS, nemoc nutkání a pohonu: zapojení orbitofrontální kůry. Cereb. Kůra. 2000; 10: 318 – 325. dva: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Věda a společnost: drogová závislost: neurobiologie chování se zhoršila. Nat. Neurosci. 2004; 5: 963 – 970. dva: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP Problémy pro DSM-V: měla by být obezita zahrnuta jako porucha mozku? Dopoledne. J. Psychiatrie. 2007; 164: 708–710. dva: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Jak nám drogová závislost pomůže pochopit obezitu? Nat. Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. dva: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Změny metabolismu glukózy v mozku u závislosti na kokainu a odvykání. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1991; 148: 621 – 626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Snížený dopamin D2 dostupnost receptorů je spojena se sníženým frontálním metabolismem u osob užívajících kokain. Synapse. 1993: 14: 169 – 177. dva: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Snížená striatální dopaminergní citlivost u detoxikovaných uživatelů kokainu. Příroda. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Predikce posílení reakcí na psychostimulanty u lidí mozkovým dopaminem D2 hladiny receptoru. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1999a; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Sdružení touhy vyvolané methylfenidátem se změnami v pravém striato-orbitofrontálním metabolismu u uživatelů kokainu : implikace ve závislosti. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1999b; 156: 19 – 26. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Nízké hladiny receptorů dopaminu D (2) v mozku u pachatelů metamfetaminu: souvislost s metabolismem v orbitofrontální kůře. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2001; 158: 2015 – 2021. dva: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Mozek DA D2 receptory předpovídají posilovací účinky stimulancií u lidí: replikační studie. Synapse. 2002a; 46: 79 – 82. dva: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. „Nonhedonická“ motivace jídla u lidí zahrnuje dopamin v dorzálním striatu a methylfenidát tento účinek zesiluje. Synapse. 2002b; 44: 175 – 180. dva: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Mozkový dopamin je spojován s stravovacím chováním u lidí. Int. J. Eat. Nepořádek 2003a; 33: 136 – 142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Závislý lidský mozek: poznatky ze zobrazovacích studií. J. Clin. Investovat. 2003b; 111: 1444 – 1451. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamin ve zneužívání a závislosti na drogách: výsledky zobrazovacích studií a důsledky léčby. Mol. Psychiatrie. 2004; 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Aktivace orbitální a mediální prefrontální kůry methylfenidátem u subjektů závislých na kokainu, ale nikoli u ovládání: význam pro závislost. J. Neurosci. 2005; 25: 3932 – 3939. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Vysoká hladina dopaminu D2 receptory u neovlivněných členů alkoholických rodin: možné ochranné faktory. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2006a; 63: 999 – 1008. dva: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Nánosy kokainu a dopamin v dorzálním striatu: mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J. Neurosci. 2006b; 26: 6583 – 6588. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Výrazné snížení uvolňování dopaminu ve striatu u detoxikovaných alkoholiků: možné orbitofrontální postižení. J. Neurosci. 2007a; 27: 12 700 – 12 706. dva: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamin ve zneužívání drog a závislosti: výsledky zobrazovacích studií a důsledky léčby. Oblouk. Neurol. 2007b; 64: 1575 – 1579. dva: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. V tisku. Nízko dopaminové striatální receptory D2 jsou spojeny s prefrontálním metabolizmem u obézních subjektů: možné přispívající faktory. Neuroimage (dva: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Regionální metabolická aktivace mozku během touhy vyvolaná odvoláním na předchozí zkušenosti s drogami. Life Sci. 1999; 64: 775 – 784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Mozkový dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357: 354 – 357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, a kol. Expozice chutným potravinovým stimulacím výrazně aktivuje lidský mozek. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. dva: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Stravovací chování a obezita. Obezita Rev. 2007; 8: 73 – 75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF, et al. Zvýšená obsazenost dopaminových receptorů v lidském striatu během touhy po vyvolání kokainu. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31: 2716 – 2727. dva: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]