Překrývající se formy aktivace mozku na podněty k potravě a kokainu u kokainů: spojení s striatálními receptory D2 / D3 (2015)

Dardo Tomasi, Ph.D.,^*,1 Gene-Jack Wang, MD,¹ Ruiliang Wang, Ph.D.,² Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,³ Jean Logan, Ph.D.,⁴ a Nora D. Volkow, MD^1,3

Kokain prostřednictvím své aktivace signalizace dopaminem (DA), uzurpuje cesty, které zpracovávají přirozené výhody. Míra, do jaké existuje překrývání mezi sítěmi, které zpracovávají přírodní a drogové výhody, a to, zda signalizace DA spojená se zneužíváním kokainu tyto sítě ovlivňuje, však nebyla u lidí zkoumána. Pomocí fMRI a receptorů D2 / D3 ve striatu jsme měřili odpovědi na aktivaci mozku na cue potravin a kokainu pomocí [¹¹C] racloprid a PET v aktivních zneuživatelích kokainu 20. Ve srovnání s neutrálními narážkami se narážky na jídlo a kokain stále častěji týkají mozečku, orbitofrontace, dolních frontálních a premotorických kortikalů a ostrovů a odpojené klony a sítě standardního režimu (DMN). Tyto signály fMRI byly úměrné striatálním receptorům D2 / D3. Překvapivě také kokainové a potravinové podněty deaktivovaly ventrální striatum a hypotalamus. Ve srovnání s podněty k jídlu vyvolaly kokainové podněty nižší aktivaci v gulích insula a postcentrálních a menší deaktivaci v hypotalamu a v regionech DMN. Aktivace v kortikálních regionech a v mozečku se zvyšovala úměrně s valencí podnětů a aktivace na podněty v potravě u somatosenzorických a orbitofontálních kortikalis také rostla úměrně k tělesné hmotnosti. Delší expozice kokainu byla spojena s nižší aktivací obou narážek v týlní kůře a mozečku, což by mohlo odrážet poklesy receptorů D2 / D3 spojené s chroničností. Tato zjištění ukazují, že narážky na kokain aktivují podobné, i když ne identické, cesty jako ty aktivované narážkami na jídlo a že striatální receptory D2 / D3 modulují tyto reakce, což naznačuje, že chronická expozice kokainu může ovlivnit citlivost mozku nejen na drogy, ale také na stravovací návyky.

Předměty

Účastníky studie byli aktivní muži zneužívající kokain 20 (46.4 ± 3.3 let; 12.8 ± 1.4 let vzdělání; index tělesné hmotnosti (BMI) 26 ± 4 kg / m)²; průměr ± SD). Účastníci byli získáváni z reklam na veřejných vývěskách, v místních novinách a ústním podáním. Všechny subjekty poskytly písemný informovaný souhlas schválený místní Institucionální revizní komisí (Výbor pro výzkum zahrnující lidské subjekty na univerzitě Stony Brook) a byly vyšetřovány na nepřítomnost lékařských, psychiatrických nebo neurologických onemocnění. Klinický psycholog provedl polostrukturovaný diagnostický rozhovor, který zahrnoval strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy osy I DSM-IV [výzkumná verze (Nejprve, et al. 1996; Ventura a kol. 1998)] a index závažnosti závislosti (McLellan, et al. 1992).

Během screeningové návštěvy byly provedeny standardní laboratorní testy (např. Elektrokardiogram, krevní laboratoř a screening léků na moč), aby byla zajištěna kritéria pro zařazení / vyloučení studie. Byli zahrnuti mužští jedinci, pokud byli 1) schopni porozumět a dát informovaný souhlas; měl 2) diagnózu DSM IV pro aktivní závislost na kokainu; 3) nejméně 2letá historie zneužívání kokainu užívající alespoň 3 gramy kokainu / týden; 4) převládající užívání kokainu kouřením nebo intravenózním způsobem a 5) nehledání léčby kokainem. Subjekty byly vyloučeny, pokud měly 6) současnou nebo dřívější anamnézu neurologického onemocnění centrálního původu nebo psychiatrického onemocnění, včetně zneužívání nebo závislosti na alkoholu nebo jiných drogách než kokainu a nikotinu, 7) vysoké úrovně úzkosti, záchvaty paniky, psychózy, kromě osoby spojené se zneužíváním kokainu; 8) aktuální zdravotní onemocnění, které může ovlivnit funkci mozku; 9) současná nebo minulá anamnéza kardiovaskulárních onemocnění, včetně srdečních chorob a vysokého krevního tlaku nebo endokrinologických onemocnění; 10) poranění hlavy se ztrátou vědomí> 30 minut; 11) historie cévních bolestí hlavy; 12) kovové implantáty nebo jiné kontraindikace pro MRI.

Třináct subjektů bylo kuřáků cigaret (17 ± 7 let kouření; 8 ± 7 cigarety denně). Všichni jedinci měli pozitivní toxikologický screening moči na kokain v obou dnech studie, což naznačuje, že kokain používali během předchozích 72 hodin.

Video paradigmata kokainu a jídla-tága

V této studii fMRI byly použity dva nové vzory video signálů. 6 minutová úloha stimulace videa s kokainem na cue (Obr. 1A a 1B) byla složena z šesti epoch kokainu, šesti neutrálních a 6 kontrolních (černá obrazovka s fixačním středovým křížem), z nichž každá trvala 20 sekund a vyskytovala se v pseudonáhodném pořadí. Epochy kokainu představovaly neopakující se segmenty videa zobrazující scény, které simulovaly nákup, přípravu a kouření kokainu, které byly dříve publikovány (Volkow a kol. 2006; Volkow a kol. 2010b). Neutrální epochy představovaly rutinní administrativní / technickou práci jako kontrolní položky.

  

Obr 1

A: Úkoly stimulace videa jsou vybaveny ovládáním (černá obrazovka se středem fixace a křížem fixace), neutrálními a epochami videa s kokainem nebo potravinami (dlouhá 20 sekund) zobrazující scény, které simulovaly nákup, přípravu a kouření kokainu (kokain) ...

Podobně byla minutová videostimulační úloha 6 s dlouhým časem jídla složena z šesti epoch „jídla“, šesti „neutrálních“ (rutinní administrativní / technická práce) a „kontroly“ 6 (černá obrazovka s fixačním křížem), z nichž každá trvá 20 a vyskytují se v pseudonáhodném pořadí. Potravinové epochy obsahovaly neopakující se segmenty videa, které byly nedávno zveřejněny (Wang a kol. 2013), které zobrazují scény servírování a konzumace hotových potravin (tj. masové kuličky, těstoviny, omelety, hamburger, palačinky).

Subjekty byly instruovány, aby nepřetržitě sledovaly obrazovku a pravým palcem stiskly tlačítko odpovědi, kdykoli se jim líbily rysy scén. Fragmenty cue videa byly zaznamenány v interiéru a uloženy ve formátu Audio Video Interleave profesionálním video personálem v Brookhaven National Laboratory. Tato cue videa byla prezentována subjektům na MRI kompatibilních brýlích (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) připojených k osobnímu počítači. Zobrazovací software byl napsán v jazycích Visual Basic a C v balíčku Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) a byl přesně synchronizován s akvizicí MRI pomocí spouštěcího impulsu.

Valence potravin a kokainu

Čím více subjektů stisklo tlačítko odpovědi během epochy jídla, kokainu a / nebo neutrálů, tím více se jim líbily funkce zobrazené v příslušných scénách. Počet stisknutí tlačítka byl použit pro výpočet relativních valencí v měřítku od 0 do 10. Konkrétně počet stisknutí tlačítka během jídla (f), neutrální (n) a základní kontrolní úroveň (b) pro výpočet byly použity epochy ve videu o jídle jídlo = f / (f + n + b) A neutrální = n / (n + f + b) valence odpovídající videu s jídlem. Podobně počet stisknutí tlačítka během kokainu (c) byly použity pro výpočet kokain = c / (c + n + b) stejně jako neutrální = n / (n + c + b) valence během videa z kokainu. Všimněte si, že valence jídla a kokainu jsou normalizovaná opatření, která mají negativní korelaci s odpovídající neutrální valencí, a to b (počet stisknutí tlačítka během epochy základní linie fixace) modeluje úroveň šumu a redukuje negativní korelaci mezi těmito valencemi z dokonalé negativní korelace.

Sběr dat MRI

Subjekty se kontrolovaly den před studií ve snaze vyhnout se užívání drog noc před studií. Byli přivedeni do hostinského ubytovacího zařízení v Brookhaven National Laboratory v 5: 00PM, kde měli večeři a zůstali přes noc. Příští ráno mezi 8: 00AM a 8: 30AM měli účastníci lehkou snídani skládající se z vody a housky, rohlíku nebo cereálie v závislosti na jejich preferencích. Aktivace mozku na narážky na kokain, potravu a neutrální narážky byla hodnocena mezi 9: 00AM a 10: 00AM dvakrát v 2 různých studijních dnech, s odstupem 2 týdnů. Pořadí prezentace videonahrávek s jídlem a kokainem bylo náhodně rozděleno mezi subjekty. 4-Tesla celotelová variánská varianta (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Německo) s MN skenerem s jednorázovým plamenem s plošným zobrazováním s gradientem ozvěny (EPI) T2 * (TE / TR = 20 / 1600) ms, tloušťka řezu 4-mm, mezera 1-mm, koronální řezy 35, velikost matice 64 × 64, 3.125 × 3.125 mm² rozlišení v rovině, úhel otočení 90 °, 226 časových bodů, šířka pásma 200.00 kHz) se vzorkováním rampy a pokrytím celého mozku bylo použito ke sběru funkčních obrazů s kontrastem závislým na hladině krve (BOLD). K minimalizaci pohybu bylo použito polstrování. Pohyb subjektu byl monitorován bezprostředně po každém spuštění fMRI pomocí algoritmu detekce pohybu v k-prostoru (Caparelli a kol. 2003) napsané v jazyce Interactive Data Language (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Ušní koncovky do uší (- útlum hladiny akustického tlaku - 28 dB; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), sluchátka (útlum úrovně akustického tlaku - 30 dB; zvukový systém Commander XG MRI, technologie rezonance, Northridge, CA) a k minimalizaci interferenčního efektu šumu skeneru během fMRI byl použit „tichý“ akviziční přístup (Tomasi, et al. 2005). Anatomické obrazy byly shromážděny pomocí T1 vážené trojrozměrné modifikované řízené rovnovážné Fourierovy transformační pulzní sekvence (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm³ prostorové rozlišení, axiální orientace, odečty 256 a kroky fázového kódování 192 × 96, doba prohledávání 16 minut) a modifikovaná hyperecho sekvence vážená T2 (TE / TR = 0.042 / 10 sekund, délka echo řady = 16, 256 × 256 matice velikost, 30 koronální plátky, 0.86 × 0.86 mm² rozlišení v rovině, tloušťka 5 mm, žádná mezera, 2 min. doba skenování) pro vyloučení hrubých morfologických abnormalit mozku.

Zpracování dat

Pro rekonstrukci obrazu byla použita metoda iterativní fázové korekce, která minimalizuje artefakty ztráty signálu v EPI.Caparelli a Tomasi 2008). První čtyři zobrazovací časové body byly vyřazeny, aby se zabránilo nerovnovážným účinkům v signálu fMRI. Pro následné analýzy byl použit statistický parametrický mapovací balíček SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK). Zarovnání obrazu bylo provedeno pomocí 4^th funkce B-spline funkce bez vážení a bez deformace; Pohyb hlavy byl menší než 2-mm překlady a 2 ° -rotace pro všechny skenování. Prostorová normalizace do stereotaktického prostoru Montrealského neurologického ústavu (MNI) byla provedena za použití afinitní transformace s parametrem 12 se střední regularizací, nelineárních iterací 16 a velikosti voxelu 3 × 3 × 3 mm³ a standardní šablonu EPM SPM8. Prostorové vyhlazení bylo provedeno za použití Gaussovského jádra 8-mm s plnou šířkou a polovinou maxima (FWHM). Odezvy fMRI během video stimulačních paradigmat byly odhadnuty pomocí obecného lineárního modelu (Friston, et al. 1995) a konstrukční matici s regresory 2, modelování počátku epoch 20sec s dlouhým kokainem / jídlem a 20sec dlouhých neutrálních epoch (Obrázek 1B), konvoluční s nízkofrekvenčními (HRF) a vysokofrekvenčními (mezní frekvence: 1 / 800 Hz) filtry. Kontrastní mapy 2 odrážející změnu% BOLD-fMRI signálu od základní linie (černá obrazovka s fixačním křížem) způsobené návyky kokain / jídlo a neutrální narážky byly získány z každého cyklu fMRI pro každý subjekt.

Spolehlivost opakovaného testu

Spolehlivost odpovědí na aktivaci mozku na narážky byla vyhodnocena pro každý zobrazovací voxel pomocí dvousměrné smíšené korelace mezi třídami v rámci jedné třídy (Shrout a Fleiss 1979).

Konkrétně byl ICC (3,1) mapován v mozku z hlediska mezistupeňů (BMS) a reziduí (EMS) průměrných čtverečních hodnot vypočtených pro každý voxel pomocí sady nástrojů Matlab Tool-Test spolehlivosti a opakovaného testování (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) a kontrastní mapy fMRI odpovídající podnětům kokainu / jídla ze všech subjektů a zasedání (k = 2). Mějte na paměti, že koeficienty ICC (3, 1) se pohybují od 0 (bez spolehlivosti) do 1 (perfektní spolehlivost).

Skenování PET

Třicet minut po skenování MRI (přibližně 60 minut po ukončení relace fMRI) se subjekty podrobily PET skenování, aby se zmapovala dostupnost DA D2 / D3 receptorů v mozku. Použili jsme HR + tomograf (rozlišení 4.5 × 4.5 × 4.5 mm)³ poloviční maximální šířka, plátky 63) s [¹¹C] racloprid, radioaktivní indikátor, který se váže na receptory DA D2 / D3, a dříve popsané metody (Volkow a kol. 1993a). Stručně, emisní skenování bylo zahájeno okamžitě po injekci 4-8 mCi (specifická aktivita 0.5-1.5 Ci / μM). Od doby injekce až do 54 minut bylo získáno dvacet dynamických emisních skenů. K kvantifikaci celkového uhlíku-11 a nezměněného byl použit arteriální odběr vzorků [¹¹C] racloprid v plazmě. Distribuční objem (DV), který odpovídá rovnovážnému měření poměru koncentrace tkáně radioaktivního indikátoru k jeho koncentraci v plazmě, byl odhadnut pro každý voxel pomocí techniky grafické analýzy pro reverzibilní systémy, které nevyžadují odběr krve (Logan J 1990). Tyto obrazy pak byly prostorově normalizovány na stereotaktický prostor MNI pomocí SPM8 a resliced ​​pomocí 2-mm izotropních voxelů. Vlastní šablona MNI, která byla dříve vyvinuta pomocí DV obrazů od 34 zdravých subjektů získaných pomocí [¹¹C] racloprid a stejná metodika skenování PET (Wang a kol. 2011), byl použit pro tento účel. DV poměry, které odpovídají nespojitelnému vazebnému potenciálu (BP_ND) v každém voxelu byly získány normalizací intenzity DV obrazů na intenzitu v mozečku (oblasti zájmu vlevo a vpravo). Atlas automatického anatomického označování (AAL) (Tzourio-Mazoyer, et al. 2002) byl použit k vyhledání souřadnic MNI těžiště pro putamen a caudate; pro ventrální striatum byly zvoleny středové souřadnice hranice mezi caudate a putamen. Izotropické (krychlové) masky s objemem 1 ml (125 zobrazovací voxely) byly tedy vystředěny na putamenu [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudate [xyz = (± 12, 12, 8) mm] a ventrální striatum [xyz = (± 20, 10, -12) mm] pro výpočet průměrné dostupnosti D2 / D3 receptorů pro každého jednotlivce v těchto striatálních oblastech (Obr. 2A).

  

Obr 2

A: Vazebný potenciál superponovaný na axiálních MRI pohledech na lidský mozek ukazující dostupnost DA D2 / D3 receptorů ve striatu. PET s [11C] raclopridem byl použit k výpočtu distribučních objemů vzhledem k hodnotám v mozečku, které odpovídají ...

Statistické analýzy

K testování významnosti společných a diferenciálních signálů aktivace mozku na neutrální, potravinové a kokainové narážky byla použita jednosměrná analýza rozptylového modelu u SPM8 s věkem, BMI a roky covariates užívání kokainu (ANCOVA). Voxelwise SPM8 regresní analýzy byly dále použity pro testování lineární asociace signálů aktivace mozku s dostupností D2 / D3 receptoru (BP_ND) v kaudátu, putamenu a ventrálním striatu a také s roky užívání kokainu, valencí a BMI napříč subjekty. Statistická významnost byla stanovena jako P_FWE <0.05, opraveno pro více srovnání s teorií náhodných polí a rodinná korekce chyb na úrovni klastru. Pro tento účel byla použita prahová hodnota pro vytváření klastrů P <0.005 a minimální velikost klastru 200 voxelů. Ke kontrole počtu nezávislých regresních analýz SPM byla navíc použita konzervativní metoda Bonferroni pro více srovnání. K tomuto účelu byla použita přísná prahová hodnota Pc <0.05 na úrovni klastru, která současně odpovídala za Bonferroniho korekce a celé FWE korekce.

Funkční analýzy návratnosti investic

Klastry pro aktivaci a deaktivaci mozku byly dále vyhodnoceny analýzami zájmových oblastí (ROI), aby se identifikovaly odlehlé hodnoty, které by mohly silně ovlivnit analýzy korelace, a vykazovat průměrné hodnoty v objemu srovnatelném s hladkostí obrazu (např. Rozlišovací prvky nebo „resels“) (Worsley, et al. 1992)) namísto špičkových hodnot jednotlivých voxelů. Objem bubnů byl odhadnut pomocí výpočtu náhodného pole v SPM8 jako objem téměř kubický s kartézským FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Takto byly ve středech příslušných aktivačních / deaktivačních / korelačních klastrů definovány izotropní masky 9-mm obsahující 27 voxely (0.73 ml), aby se extrahoval průměrný% BOLD signál z jednotlivých kontrastních map. Tyto masky byly vytvořeny a vycentrovány na přesné souřadnice uvedené v Tabulky 1--44.

  

Tabulka 1

Statistický význam pro klastry aktivace mozku, které byly běžně aktivovány kokainem (C) a jídlo (F) narážky ve srovnání s neutrálními (N) narážky.

  

Tabulka 4

Statistický význam pro korelace mezi průměrnou odpovědí fMRI na jídlo (F) a kokain (C) narážky a roky kokainu, oblíbené skóre a index tělesné hmotnosti (BMI).

Chování

Valence byla nižší pro neutrální podněty než pro podněty pro jídlo nebo kokain (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, párový t-test; Obr. 3A), ale nelišilo se to u potravin a kokainových podnětů. Mezi subjekty byla negativní korelace mezi valencí neutrálních podnětů a valencí kokainu / potravinových podnětů, takže čím více se subjektům líbila podněty pro kokain / jídlo, tím méně se jim neutrální podněty líbily (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, Pearsonova korelace; Obr. 3B).

  

Obr 3

Behaviorální reakce během stimulace videa. A: Subjekty byly instruovány, aby stiskly tlačítko odpovědi, kdykoli se jim líbily rysy scény. Počet stisknutí knoflíků byl použit k určení, jak moc se osobám líbilo kokain, jídlo a ...

Striatální receptory DA D2 / D3

Průměrná dostupnost DA D2 / D3 receptorů ve striatálních ROI byla vyšší pro putamen než pro kaudát a pro kaudát než pro ventrální striatum (P <10^-9, průměrné hodnoty levé a pravé hemisféry). Dostupnost receptorů D2 / D3 ve striatu neprokázala významnou korelaci s věkem, BMI, chroničností nebo valencí podnětů.

Aktivace mozku

Oproti základní linii fixace neutrální narážky vyvolala bilaterální aktivaci ve středním týlním, fuziformním a vynikajícím frontálním gyri (BAs 19 a 6), mozečku (zadní lalok), dolním parietálním kortexu (BA 40), dolním frontálním operculu (BA 44) a hipokampu a bilaterální deaktivaci v zadním standardu regiony sítě DMN (cuneus, precuneus a angular gyrus) (P_FWE <0.0005; Obr 4).

  

Obr 4

Statistický význam odpovědí na aktivaci mozku (červeno-žlutá) / deaktivace (modro-azurová) na cue videa ve vztahu k epochám fixace základní linie, poskytnutých na laterálních a ventrálních pohledech na mozek a na dorzálním pohledu na mozeček.

Oproti základní linii fixace kokainové narážky produkoval bilaterální aktivaci v kalkarinových a dolních parietálních kortexech (BAs 18 a 40), fusiform (BA 19), precentrálních (BA 6) a středních frontálních gyriích (BA 44) a hippocampu a bilaterální deaktivaci v zadních DMN regionech (cuneus, precuneus, zadní cingulum a úhlový gyrus) (P_FWE <0.0005; Obr 4).

Oproti základní linii fixace jídlo narážky produkoval bilaterální aktivaci v kůře calcarine (BA 18), fusiform gyrus (BA 19), temporálním pólu (BA 38), dolním parietálním kůře (BA 40), dolním čelním operculu (BA 45), OFC (BA 11) a hippocampu, a bilaterální deaktivace v rostrálním / ventrálním ACC (rvACC, BAs 10, 11 a 32), cuneus (BAs 18 a 19), precuneus (BA 7) a úhlovém gyrusu (BA 39) (P_FWE <0.0005; Obr 4).

Spolehlivost opakovaného testu

Analýza ICC dat fMRI s opakovaným testem prokázala střední až vysokou spolehlivost odpovědí BOLD-fMRI na podněty. Konkrétně signály fMRI v rvACC, okcipitální kůře, ventrálním striatu, mozečku, dolním čelním operculu, postcentrálním, precentrálním a dolním čelním gyri, cuneus, precuneus a úhlovém gyru měly ICC (3,1)> 0.5 (Obr 5).

  

Obr 5

Mapy korelace uvnitř třídy (ICC), vykreslené na laterálních a ventrálních pohledech na mozek a na dorzálním pohledu na mozek, zobrazující spolehlivost signálů fMRI. Hodnoty ICC (3,1) voxel byly vypočteny z odpovědí BOLD-fMRI na jídlo a kokain ...

Běžné aktivační vzorce pro narážky na jídlo a kokain

Kokain a potravinové podněty vyvolaly vyšší aktivaci než neutrální podněty v mozečku, dolních čelních a precentrálních gyriích, OFC a na ostrovech a nižší aktivaci než neutrální podněty ve ventrálním striatu, rvACC a v kůře calcarine (P_FWE <0.0005; ANCOVA; Obr 6 a Tabulka 1).

  

Obr 6

Statistická významnost ko-aktivačních odpovědí na kokain a potravinové podněty ve srovnání s neutrálními narážkami na axiální pohledy na lidský mozek. Model SPM8: ANCOVA. Barevné pruhy jsou t-skóre.

Specifické vzorce aktivace potravin a kokainu

Kokainové narážky vyvolaly vyšší aktivaci než neutrální narážky v dolních čelních a okcipitálních, parahippocampálních a postcentrálních gyriích a mozečku a nižší aktivaci než neutrální narážky ve vizuálních oblastech, zvukových kortexech, OFC, rvACC, zadních ostrovcích, paracentrálních lalocích a precentrálních gyrus, caudate, putamen a ventrální striatum (umístění NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Doplňková tabulka S1, Obr. 6 a A7) .7). Podobně i potravinové narážky vyvolaly vyšší aktivaci než neutrální narážky v postcentrálním gyru, časném pólovém spodním a nadřazeném frontálním kortexu, na ostrovech a mozečku a nižší aktivaci než neutrální narážky v primárním vizuálním kortexu, precuneus, cuneus, středním týlním gyrusu, ventrálním striatu, hypothalamu a midbrain [umístění ventrální tegmentální oblasti (VTA) a substantia nigra (SN); P_FWE <0.01; Tabulka S1 a Obr 7].

  

Obr 7

Statistický význam diferenciálních aktivačních odpovědí na narážky na axiální pohledy na lidský mozek. Model SPM8: ANCOVA. Barevné pruhy jsou t-skóre.

Ve srovnání s narážkami na jídlo vyvolaly kokainové podněty nižší aktivaci v insulačních a postcentrálních gyrusech, nižší deaktivaci v hypothalamu, precuneus a zadním cingulu a vyšší aktivaci ve středním časovém gyrusu a dolní parietální kůře (Tabulka 2; P_FWE <0.005; Obr 7). Na rozdíl od narážek na kokain vyvolaly potravinové narážky větší deaktivaci hypotalamu / midbrainu a zadního cinglamu a deaktivovaly zadní cingulum, zatímco tága kokainu jej aktivovala.

  

Tabulka 2

Statistický význam pro klastry aktivace mozku, které byly odlišně aktivovány kokainem, jídlem a neutrálními narážkami.

Dostupnost striatálních receptorů D2 / D3 a aktivace mozku

Lineární asociaci mezi aktivací mozku a receptory D2 / D3 jsme posuzovali nezávisle na dorzálním caudátu a putamenu a ventrálním striatu, protože různé oblasti striata prokázaly různé kortikální projekce a měly různé modulační účinky na mozkové oblasti spojené s kontrolou chování (Grahn a kol. 2008), přiřazení výplat a zpracování odměn (Volkow a kol. 2011b). Existovaly významné korelace mezi dostupností DA D2 / D3 receptorů ve striatu a průměrnými ko-aktivačními odpověďmi vyvolanými jídlem a návyky kokainu (P_FWE <0.05; Tabulka 3; Obr. 2B a 2C). Konkrétně se zvýšila BP_ND v caudate byl spojen se silnější aktivací v hippocampu a parahippocampu, rvACC a OFC a slabší aktivací v kloubu, vynikající frontální gyrus a caudal dorsal ACC (cdACC). Zvýšený TK_ND in putamen byl spojen se silnější aktivací v OFC, midbrain, cerebellum a vyšší frontální a parahippocampální gyri a se slabší aktivací v cdACC a střední frontální gyrus, cuneus a vyšší okcipitální a lingvální gyri. Lineární asociace s BP_ND v caudate a putamen přežily další Bonferroniho korekce pro počet regresí TK (Pc <0.05, klastrová úroveň korigovaná v celém mozku pomocí FWE korekce a pro tři TGR regrese pomocí Bonferroniho metody). Zvýšený BP_ND u ventrálního striata byl spojen se silnější aktivací v podřízených a nadřazených parietálních kortexech, paracentrálním lobule, postcentrálním gyru a precentrálním gyrusu a slabší aktivací v mozečku. Lineární asociace s BP_ND u ventrálního striata nepřežil další Bonferroniho korekce pro počet regresí BP. Tyto korelace se významně nelišily pro návyky kokainu a jídla (Obr. 2C). Korelační vzorce pro kaudát a putamen se významně překrývají v týlní kůře, cdACC a rvACC (Obr. 2B). Korelační vzorce ventrálního striata neprokázaly významné překrývání s křivkami pro kaudát a putamen.

  

Tabulka 3

Statistický význam pro korelaci mezi průměrnou odpovědí fMRI na jídlo (F) a kokain (C) narážky a dostupnost receptorů DA D2 (D2R) v kaudátu, putamenu a ventrálním striatu.

Souvislosti s chroničností, behaviorálními odpověďmi a BMI

Lineární regresní analýzy odhalily souvislosti mezi průměrnou koaktivací vyvolanou jídlem a návyky kokainu, počtem let užívání kokainu a valencí návyků jídla a kokainu (P_FWE <0.05; Tabulka 4; Obr 8). Konkrétně, delší expozice kokainu byla spojena s nižší aktivací v klastrové oblasti, která obsahovala pravou kortikartexovou kůru a pravý a levý mozek jak pro potravu, tak pro kokainové narážkyTabulka 4, Obrázek 8). Zvýšená valence pro potravinové a kokainové narážky byla spojena se zvýšenou aktivací v nižších a vyšších parietálních a středních a dolních časných kortikách, mozečku a postcentrálním gyru a se sníženou aktivací v cuneus jak pro kokain, tak pro potravinové podněty. Kromě toho vyšší BMI byl spojen se zvýšenou aktivací na potravinové podněty v OFC (BA 11) a postcentrálním gyrus (P_FWE <0.05; Tabulka 4; Obr 8). Tyto lineární asociace s roky užívání kokainu, cue valence a BMI přežily další Bonferroniho korekce počtu regresí (Pc <0.05).

  

Obr 8

Korelační vzorce mezi průměrnou aktivací na kokain a potravu a BMI, cue valencí a roky užívání kokainu a jejich překrýváním (valence ∩ roky užívání kokainu), překrývají boční a ventrální pohledy na mozek a hřbetní ...

Receptory D2 / D3 a aktivace mozku

Dostupnost receptorů DA D2 / D3 ve striatu byla spojena s aktivací mozku na podněty kokainu a jídla. Je zajímavé, že zatímco korelační vzorce byly podobné u kokainu a potravinových podnětů, lineární asociace mezi dostupností striatálního D2 / D3 receptoru a BOLD odpověďmi se významně překrývala u kaudátu a putamenu (dorzální striatum), ale ventrální striatum vykazovalo odlišný vzorec. Tato zjištění jsou v souladu s modulační rolí DA a D2 / D3 receptorů v reaktivitě na potravinové a drogové podněty (Salamone a Correa 2012) a se zřetelnou rolí, kterou mají dorzální a ventrální striatální oblast při modulaci cue odezev (Di Ciano, et al. 2008).

Vzorec korelace mezi striatálními receptory D2 / D3 a aktivací BOLD zahrnoval kortikální oblasti (parietální kůra) a mozeček, což jsou oblasti mozku, které mají relativně nízké hladiny receptorů D2 / D3 (Mukherjee a kol. 2002). Tento rozšířený vzorec korelace pravděpodobně odráží modulační roli, kterou mají receptory D2 / D3 obsahující neurony ve striatu v kortikální aktivitě prostřednictvím svých thalamo-kortikálních projekcí (Haber a Calzavara 2009). Síla korelace mezi receptory D2 / D3 a aktivací BOLD v dané oblasti by tedy odrážela modulační roli striatálních receptorů D2 a D3 vyjadřujících projekce do příslušných kortikálních a subkortikálních sítí aktivovaných narážkami.

Role receptorů D2 / D3 v reaktivitě na podněty potravin a léčiv je v souladu s předchozími klinickými nálezy. Konkrétně pomocí PET a [¹¹C] racloprid my a další jsme ukázali, že expozice drogovým narůstům zvyšuje dopamin po expozici kokainu (Volkow a kol. 2006; Wong, et al. 2006), amfetamin (Boileau a kol. 2007) a heroinu (Zijlstra a kol. 2008) narážky. Farmakologické studie s haloperidolem a amisulpiridem rovněž prokázaly, že blokáda receptoru D2 / D3 snižuje závislost na heroinu u návykových látek závislých na heroinu (Franken a kol. 2004) a normalizuje hypo aktivaci kouření v ACC a PFC u kuřáků (Luijten a kol. 2012) a na podněty alkoholu v ACC a OFC u alkoholiků (Hermann, et al. 2006). Takže naše zjištění spolu s těmi ostatních (Saunders a Robinson 2013) ukazují, že DA, částečně prostřednictvím D2 receptorů, ale pravděpodobně také D3 receptorů, má klíčovou roli při zpracování drogových a potravinových podnětů. Liší se od našich předchozích studií (Wang a kol. 2001), striatální BP_ND nebyl v této studii spojen s BMI, což by mohlo odrážet rozdíly mezi vzorky. Konkrétně zatímco tato studie zahrnuje pouze malou část obézních jedinců (3/20 subjektů s BMI> 30 kg / m)²; Rozsah BMI: 20-35 kg / m²) a všichni z nich byli zneuživateli kokainu, naše předchozí studie zahrnovala 10 těžce nezneužívající obezitu s BMI větší než 40 kg / m² (rozsah: 42-60 kg / m²) a 10 zdravé kontroly bez zneužívání drog (rozsah: 21-28 kg / m²).

Společná síť

Identifikace překrývajících se mozkových obvodů, které jsou aktivovány jídlem a drogovými narážkami, by mohla pomoci identifikovat léčebné strategie, z nichž mohou mít prospěch jak narkomani, tak obézní jedinci. Přirozené odměny uvolňují dopamin ve ventrálním striatu, o kterém se předpokládá, že je základem jejich prospěšných účinků. Při opakovaném vystavení odměně se však dopaminová zvýšení přenáší z odměny na podněty, které je předpovídají (Schultz, et al. 1997), čímž se spustí motivační pohon potřebný k zajištění chování nezbytného pro spotřebu odměn (Pasquereau a Turner 2013). Opakované vystavení zneužívání drog také vede k kondicionování. Tímto způsobem podmíněné reakce na jídlo a drogy posunou motivační motivaci na podmíněné podněty, které předpovídají odměnu (Berridge a Robinson 2003).

Zajímavé je, že dopaminergní oblasti, kde byly deaktivovány expozicí odměnám, včetně ventrálního striata (jak pro potraviny, tak pro drogy) a hypotalamu a midbrainu (pro potraviny), ve srovnání s neutrálními narážkami (Tabulka 2 a Obr 4), což je v souladu s inhibičními vlastnostmi DA u nehumánních primátů (Západ a Grace 2002) a u lidí (Volkow a kol. 2010b) a se vzrůstem DA ve striatu po návycích na drogy u uživatelů kokainu (Volkow a kol. 2006) a potravinové podněty v kontrolách (Volkow a kol. 2002). Všechny návykové drogy zvyšují DA ve ventrálním striatu (NAc) (Koob 1992) a jejich odměňující účinky jsou s nimi spojeny zvýšení DA vydání (Drevets, et al. 2001; Volkow a kol. 1999b; Wise 2009). Potraviny mohou také zvýšit DA ve ventrálním striatu (de Araujo a kol. 2008; Norgren a kol. 2006) a silně se vyplatí (Lenoir, et al. 2007). Cerebellum a insula, na druhé straně, ukazoval silnější aktivaci na kokainu a potravinových narážkách než na neutrálních narážkách (Tabulka 2 a Obr 4). Tato zjištění jsou v souladu s aktivací mozečku a insula během vnímání chuti v hladových podmínkách (Haase a kol. 2009) a s mozkem (Grant a kol. 1996) a ostrovní aktivace u uživatelů kokainu vystavených návykům kokainu (Wang a kol. 1999). Navíc, když jsou vystaveni kokainovým narážkám, zneužívači kokainu přikázali, aby potlačili svou touhu deaktivovat ostrovní ostrov (Volkow a kol. 2010a) a poškození izolace může narušit závislost na kouření cigaret (Naqvi a kol. 2007). Insula je ve skutečnosti stále více uznávána jako kritický nervový substrát pro závislost částečně zprostředkováním interoceptivního vědomí drogové touhy (Naqvi a Bechara 2010). Naše výsledky se liší od výsledků získaných u potkanů ​​vyškolených k asociování vůni s dostupností posilovače (intravenózní kokain / orální sacharóza), které vykazují odlišnou mozkovou aktivitu v NAc pro kokain než pro sacharózu (Liu, et al. 2013). Tento nesoulad může odrážet rozdíly mezi druhy (závislí lidé versus potkani vystavení kokainu), použití pachů versus vizuální narážky a zmatky z účinků anestezie použitých při studiích na hlodavcích.

Cerebelární aktivace byla silnější u kokainu a potravinových podnětů než u neutrálních podnětů, což je v souladu s předchozími studiemi dokumentujícími roli mozečku v učení založeném na odměně (Thoma, et al. 2008), kokainem vyvolaná paměť (Carbo-Gas, et al. 2013) a v regulaci viscerálních funkcí a kontroly krmení (Haines, et al. 1984). Cerebelární aktivace na stravu a návyky na kokain se s roky užívání kokainu snížila (Tabulka 4). Toto zjištění odpovídá slabším mozkovým reakcím kokainových subjektů ve srovnání s kontrolami (Bolla, et al. 2004; Goldstein a kol. 2009; Hester a Garavan 2004; Li, et al. 2008; Moeller a kol. 2010; Volkow a kol. 2010b) a s našimi předchozími nálezy, které ukazují, že zvýšení metabolismu mozku pozorované po provokaci intravenózním stimulačním léčivem (methylfenidát) bylo ve vzájemném vztahu s dostupností striatálního receptoru D2 / D3 (Volkow a kol. 1997a), které mají tendenci se snižovat u uživatelů kokainu (Martinez, et al. 2004; Volkow a kol. 1993b; Volkow a kol. 1990).

Ve srovnání s neutrálními narážkami vyvolaly kokain / potravinové podněty zvýšenou aktivaci v postranním OFC, nižší frontální a premotorické kortice a silnější deaktivaci v rvACC, precuneus a vizuálních oblastech (Tabulka 1). Předchozí studie ukázaly, že ve srovnání s neutrálními narážkami vyvolávají potravinové podněty významné aktivace odezvy v insulach, somatosenzorické kůře, parietálních a vizuálních kortexech (Cornier, et al. 2013), a děti s rizikem obezity vykazují silnější aktivaci potravinových podnětů v somatosenzorické kůře (Stice, et al. 2011). Kromě toho jsou přední struna a spodní čelní a OFC propojeny se striatem kortikostranálními projekcemi modulovanými DA (Haber 2003) a hrají důležitou roli v inhibiční kontrole, rozhodování, emoční regulaci, motivaci a přiřazování výběžků (Goldstein a Volkow 2002; Phan, et al. 2002; Volkow a kol. 1996). Objem šedé hmoty OFC navíc prokázal negativní korelace s BMI u závislých na kokainu a kontrolách a také s roky užívání kokainu u závislých na kokainu (Smith, et al. 2013), což by také mohlo odrážet účinky kokainu v regionech, které jsou základem přirozených odměn, jako je OFC.

Diferenciální sítě

Kokainové narážky vyvolaly silnější aktivaci fMRI v mozečku, týlních a prefrontálních kortikách a větší deaktivaci rvACC a ventrálního striata než neutrální narážky. Tato zjištění jsou v souladu s metabolickým zvýšením PFC, mediálním spánkovým lalokem a mozkem (související s touhou) (Grant a kol. 1996) a s metabolickým poklesem ventrálního striatu (Volkow a kol. 2010b) a mozkový průtok krve v bazálních gangliích (Childress, et al. 1999) u závislých na kokainu během paradigmatu stimulace kokainu.

Potravinové podněty produkovaly silnější aktivaci fMRI než neutrální podněty v kortikálních ostrovech, chuťových a vizuálních asociacích a větší deaktivaci v rvACC, hypothalamus, midbrain a primární vizuální kůře, precuneus a angular gyrus. Vzhledem k tomu, že kokainové narážky neaktivovaly BA 43 (chuťová kůra); Tabulka 2) signifikantně napříč subjekty, odpovědi fMRI na podněty jídla u BA 43 byly významné (Tabulka 2) a pozitivně korelovala s dostupností DA D2 / D3 receptorů ve ventrálním striatu (Obr. 2C), což by naznačovalo dopaminergní modulaci této oblasti mozku. Podpořily to významné korelace mezi reakcemi na aktivaci fMRI v chuťové kůře a valencí tága jídla (Tabulka 4), protože DA moduluje hodnotu potravinových odměn (Volkow a kol. 2012b).

Deaktivace v zadních regionech DMN byla vyšší u potravin než u narůstajících kokainů. Aktivace DMN byla spojena s vytvářením spontánních myšlenek během putování myslí (Mason a kol. 2007) a jeho deaktivace nastane během plnění kognitivních úkolů vyžadujících pozornost (Fox, et al. 2005). Důležité je, že stupeň deaktivace DMN během kognitivních úkolů vyžadujících pozornost se u různých úkolů liší (Tomasi, et al. 2006), pravděpodobně odrážející stupeň potlačení spontánních myšlenek. Slabší deaktivace DMN u tága kokainu než u tága jídla by tak mohla odrážet vyšší stupeň vytváření spontánních myšlenek během tága kokainu než během tága jídla. To by mohlo odrážet částečně rozdíly v uvolňování dopaminu mezi tágami s jídlem a kokainem, protože zvýšení DA je spojeno s deaktivací DMN (Thanos a kol. 2013; Tomasi, et al. 2009). Negativní korelace pozorovaná mezi receptory D2 / D3 v dorzálním striatu a odpověďmi fMRI v kloubu, takže čím vyšší je hladina receptoru, tím větší je deaktivace klín, je v souladu s inhibiční úlohou DA v DMN (Thanos a kol. 2013; Tomasi, et al. 2009).

Signály BOLD-fMRI v této studii se během dnů studie významně nelišily, což naznačuje nižší variabilitu uvnitř jedinců než mezi subjekty. Kromě toho byla spolehlivost testů a opakovaných testů aktivačních a deaktivačních vzorů vyvolaných podněty podobná spolehlivosti standardních úloh fMRI pracovní paměti, které používají blokované návrhy (Bennett a Miller 2013). Konkrétně se spolehlivost signálů fMRI pohybovala od 0.4 (střední spolehlivost) po 0.8 (vysoká spolehlivost), což rovněž naznačuje nižší variabilitu aktivace mozku na podněty potravy a kokainu pro opatření uvnitř subjektu než mezi jednotlivými subjekty.

Při interpretaci našich výsledků jsme zvažovali možnost, že osoby zneužívající kokain mohou být zvláště citlivé na odměny (přírodní a drogové odměny), což může zase přispět k jejich zranitelnosti vůči závislosti (Saunders a Robinson 2013). Navíc, v našich výsledcích valence kokainových tág korelovala s valencí tága jídla, v souladu se společnou citlivostí na celkovou reaktivitu tága (Saunders a Robinson 2013). Nemůžeme tedy vyloučit možnost, že rozdíly, které pozorujeme u uživatelů kokainu, mohly předcházet jejich užívání drog a mohly je učinit zranitelnějšími vůči zneužívání kokainu. V tomto ohledu by bylo žádoucí zahrnout kontrolní skupinu, která by posoudila specifičnost účinků na stravu a návyky na kokainu u závislých na narkomany a aby se zjistilo, zda se jejich citlivost na potravinové narážely také mezi skupinami. Předpokládáme, že rozdíly v behaviorálních reakcích a aktivaci mozku vyvolané jídly versus kokainové narážky budou pro kontroly podstatně větší než u zneužívání kokainu. Dále jsme použili [¹¹C] racloprid, který mapuje dostupnost receptorů D2 / D3, a bylo by žádoucí použít radioaktivní indikátory, které by nám pomohly rozlišovat mezi přínosem receptorů D2 a receptorů D3. Taky, [¹¹C] racloprid je citlivý na konkurenci vůči endogennímu DA (Volkow a kol. 1994), takže nemůžeme určit, zda asociace s aktivací mozku odráží rozdíly v hladinách receptorů D2 / D3 nebo konkurenci dopaminu s radioaktivním indikátorem o vazbu na receptory D2 / D3. Od té doby jsme však my i další důsledně prokázali, že osoby, které zneužívají kokain, vykazují snížené uvolňování DA (Volkow a kol. 2011b) je velmi pravděpodobné, že rozdíly v aktivaci mozku odrážejí různé hladiny receptorů D2 / D3 ve striatu. Kromě toho relace fMRI předcházela skenování PET o 60 minut a mohla mít zvýšené endogenní uvolňování DA, systematicky snižující BP_ND opatření. Zvýšení v DA uvolnění vyvolané narážkami je však rychlé a krátkodobé (2-3 minut) (Erhardt a kol. 2002), a proto se očekává, že by se uvolnění DA vrátilo k výchozímu stavu v době postupu skenování PET. Nicméně, protože nemůžeme potvrdit jeho nepřítomnost, uvolnění DA během fMRI je v naší studii matoucím faktorem.

Naše výsledky ukazují, že narážky na jídlo a kokain využívaly společnou síť modulovanou receptory DA D2 / D3, která zahrnuje mozeček, insula, spodní čelní, OFC, ACC, somatosenzorické a týlní kortice, ventrální striatum a DMN. Potravinové podněty byly silnější aktivace odezvy než narážky na kokain v zadní Insula a postcentrální gyrus, vyšší deaktivace v DMN a hypothalamických oblastech a nižší aktivace v časných a parietálních kortexech. Reakce na aktivaci mozku na narážky na jídlo a kokain v prefrontálních a časných kortikálních regionech zapojených do procesů odměňování se zvyšovaly s valencí narážek a byly korelovány s receptory D2 / D3; v souladu s běžným neuronálním substrátem pro hodnotu přírodních a drogových podnětů, které jsou závislé na modulaci prostřednictvím signalizace zprostředkované receptorem D2 / D3.

Tato práce byla dokončena s podporou Národních institutů pro zneužívání alkoholu a alkoholismus (2RO1AA09481).

Autoři nehlásí žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů.

• Bennett C, Miller M. fMRI spolehlivost: Vlivy úkolu a experimentální návrh. Cogn ovlivňuje chování Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Předchozí ethanolová zkušenost zvyšuje synaptickou plasticitu NMDA receptorů ve ventrální tegmentální oblasti. J Neurosci. 2011; 31: 5205 – 5212. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Berridge K, Robinson T. Parsující odměna. Trendy Neurosci. 2003; 26 (9): 507 – 513. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Podmíněné uvolňování dopaminu u lidí: pozitronová emisní tomografie [11C] raclopridová studie s amfetaminem. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998 – 4003. [PubMed]
• Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Prefrontální kortikální dysfunkce u abstinentů zneužívajících kokain. J. Neuropsychiatrická klinika Neurosci. 2004; 16 (4): 456 – 464. ostatní. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Odkazy J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Neurální systémy a touha vyvolaná kokainem. Neuropsychofarmakologie. 2002; 26 (3): 376 – 386. [PubMed]
• Caparelli E, Tomasi D. Prostorové dolní propusti K-space mohou zvýšit artefakty ztráty signálu při Echo-planárním zobrazování. Řízení procesu biomedicínského signálu. 2008; 3 (1): 107 – 114. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space souhrnná detekce pohybu pro funkční zobrazování magnetickou rezonancí. NeuroImage. 2003; 20: 1411 – 1418. [PubMed]
• Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Zapojení mozečku do paměti vyvolané kokainem: vzorec exprese cFos u myší trénovaných k získání kondicionovaného preference pro kokain. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [EPUB před tiskem] [PubMed]
• Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Limbická aktivace během touhy po kokainu vyvolané narážkou. Jsem J. Psychiatrie. 1999; 156 (1): 11–18. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Rozdíly v neuronální odpovědi na potravu u obezity rezistentní ve srovnání s jedinci náchylnými k obezitě. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122 – 128. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Cue-indukovaná mozková aktivita u patologických hráčů. Biol Psychiatry. 2005; 58 (10): 787 – 795. [PubMed]
• de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Odměna za jídlo při absenci signalizace chuti. Neuron. 2008; 57 (6): 930 – 941. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. Přímé interakce mezi bazolaterální amygdalou a jádrem accumbens tvoří základ pro chování při hledání kokainu u potkanů. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167 – 7173. [PubMed]
• Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Diferenciální účinky inaktivace jádra, skořápky nebo dorzálního striatalu na perzistenci, opětovné získání nebo obnovení odpovědi na podmíněný zesilovač spárovaný s léčivem. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33 (6): 1413 – 1425. [PubMed]
• Drevety W, Gautier C, Cena J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Cena J, Mathis C. Amfetaminem indukované uvolňování dopaminu v lidském ventrálním striatu koreluje s euforií. Biol Psychiatry. 2001; 49 (2): 81 – 96. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Excitativní a inhibiční reakce dopaminových neuronů ve ventrální tegmentální oblasti na nikotin. Synapse. 2002; 43 (4): 227 – 237. [PubMed]
• First M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy osy I DSM-IV - Patient Edition (SCID-I / P, verze 2.0) Oddělení výzkumu biometrie, Státní psychiatrický institut v New Yorku; New York: 1996.
• Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Lidský mozek je vnitřně organizován do dynamických antikorelních funkčních sítí. Proc Natl Acad Sci USA A. 2005; 102 (27): 9673 – 9678. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Role dopaminu ve zpracování drogových naráz u pacientů závislých na heroinu. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503 – 508. [PubMed]
• Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Prostorová registrace a normalizace obrazů. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165 – 189.
• Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Touha po kokainu vyvolaná kokainem: neuroanatomická specificita pro uživatele drog a stimuly drog. Am J Psychiatry. 2000; 157 (11): 1789 – 1798. [PubMed]
• Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Přední hypoaktivace mozkové kůry před emocionálně význačným úkolem v závislosti na kokainu. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (23): 9453 – 9458. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Goldstein R, Volkow N. Drogová závislost a její základní neurobiologický základ: neuroimagingový důkaz o zapojení frontální kůry. Am J Psychiatry. 2002; 159 (10): 1642 – 52. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Grace A. Tonikový / fázový model regulace dopaminového systému a jeho důsledky pro pochopení touhy po alkoholu a psychostimulantech. Závislost. 2000; 95 (Supp 2): S119 – S128. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. Kognitivní funkce jádra kaudátu. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141 – 155. [PubMed]
• Grant S, Londýn E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Aktivace paměťových obvodů během cue-vyvolané touhy po kokainu. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996; 93 (21): 12040 – 12045. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Kortikální aktivace v reakci na čisté chuťové stimuly během fyziologických stavů hladu a sytosti. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008 – 1021. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Haber S. Bazální ganglie primátů: paralelní a integrační sítě. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317 – 330. [PubMed]
• Haber S, Calzavara R. Integrační síť kortiko-bazálních ganglií: role thalamu. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69 – 74. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hypothalamo-cerebelární a cerebello-hypotalamické dráhy: přehled a hypotéza týkající se cerebelárních obvodů, které mohou ovlivnit afektivní chování autonomních center. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198 – 220. [PubMed]
• Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blokáda cue-indukované mozkové aktivace abstinentních alkoholiků jediným měřením amisulpridu, měřeno pomocí fMRI . Alcohol Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349 – 1354. [PubMed]
• Hester R, Garavan H. Výkonná dysfunkce u závislosti na kokainu: důkaz nesouhlasné frontální, cingulate a cerebelární aktivity. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017 – 11022. [PubMed]
• Kilts C, Gross R, Ely T, Drexler K. Nervové koreláty cue-indukované touhy u žen závislých na kokainu. Am J Psychiatry. 2004; 161 (2): 233 – 241. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Neurální aktivita související s touhou po drogách při závislosti na kokainu. 2001; 58 (4): 334 – 341. [PubMed]
• Koob G. Neurální mechanismy posilování léčiv. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171 – 191. [PubMed]
• Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Cue-indukované změny mozkové aktivity a relaps u pacientů závislých na kokainu. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31 (3): 644 – 650. [PubMed]
• Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Intenzivní sladkost převyšuje odměnu za kokain. Plos One. 2007; 2: e698. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Neurální koreláty regulace impulsu během inhibice signálu stop u mužů závislých na kokainu. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33 (8): 1798 – 1806. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. Dorsolateral caudate nucleus odlišuje kokain od přirozených odměn souvisejících kontextových narážek. Proc Natl Acad Sci USA A. 2013; 110 (10): 4093 – 4098. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Grafická analýza reverzibilní vazby radioligandu z měření časové aktivity aplikovaného na [N-11C-methyl] - (-) - kokainové PET studie u lidských subjektů. J Metabolismus krevního toku J. 1990; 10 (5): 740 – 747. [PubMed]
• Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Aktivace mozku spojená s pozornou zaujatostí kuřáků je modulována antagonistou dopaminu. Neuropsychofarmakologie. 2012; 37 (13): 2772 – 2779. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Synaptická plasticita vyvolaná kokainem: perzistence v VTA vyvolává adaptace v NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036 – 1041. [PubMed]
• Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Závislost na kokainu a dostupnost d2 receptoru ve funkčních podskupinách striata: vztah k chování při hledání kokainu . Neuropsychofarmakologie. 2004; 29 (6): 1190 – 1202. ostatní. [PubMed]
• Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Putování mysli: výchozí síť a myšlenka nezávislá na stimulu. Věda. 2007; 315 (5810): 393 – 395. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Páté vydání indexu závažnosti závislosti. J Subst Abuse Abuse Treat. 1992; 9: 199 – 213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Aktivace fMRI pracovní paměti u subjektů závislých na kokainu: Spojení s léčebnou odpovědí. Psych Res Neuroimaging. 2010; 181: 174 – 182. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Brain, zobrazování 18F-fallypridu u normálních dobrovolníků: analýza krve, distribuce, studie opakovaného testování a předběžné hodnocení citlivosti na účinky stárnutí na dopaminové D-2 / D-3 receptory. Synapse. 2002; 46 (3): 170 – 188. [PubMed]
• Naqvi N, Bechara A. Insula a drogová závislost: interoceptivní pohled na potěšení, nutkání a rozhodování. Funkce Struktura mozku. 2010; 214 (5-6): 435 – 450. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Poškození ostrovku narušuje závislost na kouření cigaret. Věda. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Gustatory odměna a nucleus accumbens. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531 – 535. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Podmíněné faktory zneužívání drog: mohou vysvětlit nutkání? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Chronický kokain tlumí dopaminovou signalizaci během intoxikace kokainem a nevyvážuje D1 oproti signalizaci receptoru D2. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827 – 15836. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. Omezené kódování úsilí dopaminovými neurony v nákladově výhodném kompromisním úkolu. 2013; 33 (19): 8288 – 82300. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Funkční neuroanatomie emocí: metaanalýzy studií aktivace emocí v PET a fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331 – 348. [PubMed]
• Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Subsekundové uvolňování dopaminu podporuje vyhledávání kokainu. Příroda. 2003; 422 (6932): 614 – 618. [PubMed]
• Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Neurální koreláty stresem vyvolané a narůstající drogové touhy: vlivy sexu a kokainové závislosti. Am J Psychiatry. 2012; 169 (4): 406 – 414. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Salamone J, Correa M. Záhadné motivační funkce mezolimbického dopaminu. Neuron. 2012; 76 (3): 470 – 485. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Saunders B, Robinson T. Individuální variace v odporujícím pokušení: Důsledky pro závislost. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Schultz W, Dayan P, Montague P. Nervový substrát predikce a odměny. Věda. 1997; 275 (5306): 1593 – 1599. [PubMed]
• Shrout P, ​​Fleiss J. Korelace uvnitř třídy: použití při hodnocení spolehlivosti rater. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420 – 428. [PubMed]
• Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Překrývající se pokles objemu orbitofrontální šedé hmoty související s užíváním kokainu a indexem tělesné hmotnosti. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Mládež ohrožená obezitou vykazuje větší aktivaci striatálních a somatosenzorických oblastí na jídlo. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360 – 4366. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Mapování mozkové metabolické konektivity u probuzených krys pomocí μPET a optogenetické stimulace. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343 – 6349. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Mozek je zapojen do reverzního učení založeného na odměně. Mozeček. 2008; 7 (3): 433 – 443. [PubMed]
• Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticita v mezolimbickém dopaminovém systému a závislost na kokainu. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 342. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, akustický šum Ernst T. fMRI mění aktivaci mozku během úkolů v paměti. Neuroimage. 2005; 27: 377 – 386. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Běžné dezaktivační vzorce během úkolů s pamětí a vizuální pozorností: intra-subjekt fMRI studie na 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694 – 705. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Dysfunkce střevokortikální dráhy u závislosti a obezity: rozdíly a podobnosti. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1 – 19. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Dopaminové transportéry ve striatu korelují s deaktivací ve výchozí síti během Visuospatial Attention. PLoS ONE. 2009; 4 (6): e6102. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Automatizované anatomické značení aktivací v SPM pomocí makroskopické anatomické parcellace mozku MNI MRI s jedním subjektem. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273 – 289. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Výcvik a zajištění kvality pomocí strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM-IV (SCID-I / P). Psychiatry Res. 1998; 79 (2): 163 – 173. [PubMed]
• Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Závislost na kokainu: hypotéza odvozená ze zobrazovacích studií s PET. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55 – 71. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reprodukovatelnost opakovaných měření vazby uhlík-11-racloprid v lidském mozku. J Nucl Med. 1993a; 34: 609 – 613. al e. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Kognitivní kontrola touhy po drogách inhibuje mozkové odměny v oblastech zneužívání kokainu. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536 – 2543. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Baler R. Odměna, dopamin a kontrola příjmu potravy: důsledky pro obezitu. Trendy Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37 – 46. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Asociace touhy vyvolané methylfenidátem se změnami v pravém striato-orbitofrontálním metabolismu u zneužívání kokainu: implikace ve závislosti. Am J Psychiatry. 1999a; 156 (1): 19 – 26. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Účinky methylfenidátu na regionální metabolismus glukózy v mozku u lidí: vztah k dopaminovým D2 receptorům. Am J Psychiatry. 1997a; 154 (1): 50 – 55. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Snížená striatální dopaminergní citlivost u detoxikovaných subjektů závislých na kokainu. Příroda. 1997b; 386 (6627): 830 – 833. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Zesilující účinky psychostimulancií u lidí jsou spojeny se zvýšením dopaminu v mozku a obsazením D (2) receptorů. J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409 – 415. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. „Nonhedonic“ motivace jídla u lidí zahrnuje dopamin v dorzálním striatu a methylfenidát tento účinek zesiluje. Synapse. 2002; 44 (3): 175 – 180. ostatní. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Zobrazování endogenní dopaminové soutěže s [11C] raclopridem v lidském mozku. Synapse. 1994; 16 (4): 255 – 262. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Závislostní obvody v lidském mozku. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321 – 336. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Odměna za jídlo a léčivo: překrývající se obvody lidské obezity a závislosti. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub před tiskem]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Závislost: nad rámec dopaminových odměn. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037 – 15042. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Nánosy kokainu a dopamin v dorzálním striatu: mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583 – 6588. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Návyková dimenze obezity. Biol Psychiatry. 2013; 73 (9): 811 – 818. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Methylfenidát tlumí limbickou mozkovou inhibici po expozici kokainu v návycích na kokainu. PLoS ONE. 2010b; 5 (6): e11509. ostatní. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Snížená dostupnost dopaminového receptoru D2 je spojena se sníženým frontálním metabolismem u osob užívajících kokain. Synapse. 1993b; 14 (2): 169 – 177. [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Účinky chronického zneužívání kokainu na postsynaptické dopaminové receptory. Am J Psychiatry. 1990; 147: 719 – 724. ostatní. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Fázické uvolňování dopaminu při chutném chování a drogové závislosti. Zneužívání drog Curr Rev. 2009; 2: 195 – 213. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Snížená dopaminová aktivita předpovídá relaps u zneužívání metamfetaminu. Mol Psychiatry. 2011; 17 (9): 918 – 925. ostatní. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Účinek kombinované terapie naltrexonem a bupropionem na reaktivitu mozku na podněty k jídlu. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Zvýšená klidová aktivita orální somatosenzorické kůry u obézních subjektů. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151 – 1155. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Regionální metabolická aktivace mozku během touhy vyvolaná odvoláním na předchozí zkušenosti s drogami. Life Sci. 1999; 64 (9): 775 – 784. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Brain dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357 (9253): 354 – 357. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Kontrola chování při hledání kokainu stimulacemi spojenými s drogami u potkanů: účinky na regeneraci zhasnutých operátorem reagujících a extracelulárních hladin dopaminu v amygdale a nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA A. 2000; 97 (8): 4321 – 4326. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• West A, Grace A. Protikladné vlivy aktivace endogenního dopaminového D1 a D2 receptoru na stavy aktivity a elektrofyziologické vlastnosti striatálních neuronů: studie kombinující intracelulární záznamy in vivo a reverzní mikrodialýzu. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294 – 304. [PubMed]
• Wise R. Role za nigrostriatal - nejen mesocorticolimbic - dopamin v odměně a závislosti. Trendy Neurosci. 2009; 32: 517 – 524. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Zvýšená obsazenost dopaminových receptorů v lidském striatu během cue-vyvolané touhy po kokainu. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31 (12): 2716 – 2727. ostatní. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Trojrozměrná statistická analýza pro studie aktivace CBF v lidském mozku. J Metabolismus krevního toku J. 1992; 12 (6): 900 – 918. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Vazba striatálního dopaminu D2 na receptor dopaminu a uvolňování dopaminu během touhy vyvolané touhou u nedávno abstinentních mužů závislých na opiátech. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262 – 270. [PubMed]