Vzory strukturní vazby mozku odliší normální hmotnost od pacientů s nadváhou (2015)

Přejít na:

Abstraktní

Pozadí

Změny v hedonické složce ingestivního chování byly implikovány jako možný rizikový faktor v patofyziologii obézních a obézních jedinců. Neuroimagingový důkaz od jednotlivců se zvyšujícím se indexem tělesné hmotnosti naznačuje strukturální, funkční a neurochemické změny v rozšířené síti odměn a přidružených sítích.

Cíl

Chcete-li rozlišit normální tělesnou hmotnost a tělesnou hmotnost s nadváhou na základě měření šedé a bílé hmoty, použijte analýzu s více proměnnými.

Metody

Strukturální obrázky (N = 120, nadváha N = 63) a difúzní tenzorové obrazy (DTI) (N = 60, nadváha N = 30) byly získány od zdravých kontrolních subjektů. Pro celkový vzorek byl průměrný věk ve skupině s nadváhou (ženy = 32, muži = 31) 28.77 let (SD = 9.76) a ve skupině s normální hmotností (ženy = 32, muži = 25) 27.13 let (SD = 9.62) ). Regionální segmentace a parcelace obrazů mozku byla provedena pomocí Freesurfer. Byla provedena deterministická traktografie pro měření normalizované hustoty vláken mezi oblastmi. K posouzení, zda mozkové míry mohou rozlišit nadváhu od jedinců s normální hmotností, byl použit přístup k vícerozměrné analýze vzoru.

výsledky

1. Klasifikace bílé hmoty: Klasifikační algoritmus založený na podpisech 2 s regionálním připojením 17 dosáhl přesnosti 97 při rozlišování jedinců s nadváhou od jedinců s normální hmotností. U obou signatur mozku byla pozorována větší konektivita, indexovaná zvýšenou hustotou vláken, s nadváhou ve srovnání s normální hmotností mezi oblastmi odměňovaných sítí a regiony výkonné kontroly, emocionálního vzrušení a somatosenzorických sítí. Na rozdíl od toho byl nalezen opačný vzorec (snížená hustota vláken) mezi ventromediální prefrontální kůrou a předním izolátem a mezi oblastmi thalamu a výkonné řídicí sítě. 2. Klasifikace šedé hmoty: Klasifikační algoritmus založený na podpisech 2 s morfologickými rysy 42 dosáhl přesnosti 69 při rozlišování nadváhy od normální hmotnosti. V obou mozkových podpisech byly spojeny oblasti odměny, výtečnosti, exekutivní kontroly a emocionálního vzrušení nižší morfologické hodnoty u jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností, zatímco u oblastí somatosenzorické sítě byl pozorován opačný vzorec.

Závěry

1. Zvýšená hodnota BMI (tj. Subjekty s nadváhou) je spojena s výraznými změnami hustoty šedé hmoty a vlákniny v mozku. 2. Klasifikační algoritmy založené na konektivitě bílé hmoty zahrnující oblasti odměny a přidružených sítí mohou identifikovat konkrétní cíle pro mechanistické studie a budoucí vývoj léků zaměřené na abnormální požité chování a nadváhu / obezitu.

Klíčová slova: Obezita, Nadváha, Morfologická šedá hmota, Anatomická konektivita bílé hmoty, Síť odměn, Multivariační analýza, Klasifikační algoritmus
Zkratky: HC, zdravá kontrola; BMI, index tělesné hmotnosti; HAD, nemocniční úzkost a stupnice deprese; TR, doba opakování; TE, echo čas; FA, sklopný úhel; GLM, obecný lineární model; DWI, difúzně vážené MRI; FOV, zorné pole; GMV, objem šedé hmoty; SA, povrchová plocha; CT, kortikální tloušťka; MC, střední zakřivení; DTI, difuzní tenzorové zobrazení; FAKT, přiřazení vláken kontinuálním sledováním; SPSS, statistický balíček pro sociální vědy; ANOVA, analýza rozptylu; FDR, míra falešného objevu; sPLS-DA, řídké částečné nejmenší čtverce pro analýzu diskriminace; VIP, variabilní význam v projekci; PPV, pozitivní prediktivní hodnota; NPV, negativní prediktivní hodnota; VTA, ventrální tegmentální oblast; OFG, orbitofrontální gyrus; PPC, zadní parietální kůra; dlPFC, dorsolaterální prefrontální kůra; vmPFC, ventromediální prefrontální kůra; aMCC, přední střední cingulate kůra; sgACC, subgenní přední cingulate kůra; ACC, přední cingulate kůra

1.0. Úvod

Světová zdravotnická organizace odhaduje, že téměř půl miliardy dospělých je obézních a více než dvakrát více dospělých trpí nadváhou, což přispívá k nárůstu nemocí, jako je cukrovka, kardiovaskulární onemocnění a rakovina, a vede k úmrtí nejméně 2.8 milionů jednotlivců každý rok (Světová zdravotnická organizace (WHO), 2014). Jen v Americe je až 34.9% dospělých obézních a dvakrát tolik dospělých (65%) je obézních nebo obézních (Centrum pro kontrolu nemocí (CDC), 2014). Ekonomická a zdravotní zátěž spojená s nadváhou a obezitou stále zvyšuje náklady na zdravotní péči až na 100 miliard $ 78.5 (Finkelstein a kol., 2009) a miliardy dolarů se nadále vynakládají na neúčinná léčba a intervence (Loveman et al., 2011; Terranova a kol., 2012). Navzdory různým snahám zaměřeným na identifikaci základní patofyziologie nadváhy a obezity zůstává současné porozumění nedostatečné.

Environmentální i genetické faktory hrají roli ve vývoji lidí s nadváhou a obezitou (Calton a Vaisse, 2009; Choquet a Meyre, 2011; Dubois et al., 2012; El-Sayed Moustafa a Froguel, 2013). Nedávné neuroimagingové studie ukázaly, že vyšší index tělesné hmotnosti (BMI) je spojen se změnami funkčních (úloha a klidový stav) (Connolly a kol., 2013; Garcia-Garcia a kol., 2013; Kilpatrick a kol., 2014; Kullmann a kol., 2012), morfometrie šedé hmoty (Kurth a kol., 2013; Raji a kol., 2010) a vlastnosti bílé hmoty (Shott a kol., 2014; Stanek a kol., 2011), což naznačuje možnou roli mozku v patofyziologii nadváhy a obezity (Das, 2010). Tyto studie do značné míry implikují regiony sítě odměn (Kenny, 2011; Volkow a kol., 2004; Volkow a kol., 2008; Volkow a kol., 2011) a tři úzce propojené sítě související s výběžky (Garcia-Garcia a kol., 2013; Morrow a kol., 2011; Seeley a kol., 2007a), výkonná kontrola (Seeley a kol., 2007b) a emocionální vzrušení (Menon a Uddin, 2010; Zald, 2003) (Obr. 1).

Obr. 1 

Oblasti sítě odměn a přidružených sítí. 1. Odměna sítě: hypothalamus, orbitofrontální kůra (OFC), nucleus accumbens, putamen, ventrální tegmentální oblast (VTA), substantia nigra, oblasti středních mozků (caudate, pallidum, hippocampus). 2. Salience ...

Cílem této studie bylo otestovat obecnou hypotézu, že interakce mezi regiony těchto sítí se liší mezi jednotlivci s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností, a pro testování jsme použili nejmodernější zpracování neuroimagingových dat, vizualizaci a analýzu s více proměnnými tato hypotéza. Dostupnost efektivnějších a výpočetně náročnějších potrubí pro zpracování dat a statistických algoritmů umožňuje širší morfologickou a anatomickou charakterizaci mozku u jedinců se zvýšenými BMI ve srovnání s jedinci s normální hmotností. Vícerozměrná analýza klasifikace vzorců poskytuje prostředky k prozkoumání distribuovaného vzorce regionů, které rozlišují nadváhu ve srovnání s jedinci s normální hmotností.

V této studii se do míry regionální morfometrie mozku a hustoty vláken bílé hmoty (míra propojitelnosti mezi specifickými oblastmi mozku) aplikuje dohlížecí algoritmus učení, aby se otestovala hypotéza, že stav nadváhy je spojen s odlišnými vzory nebo mozkovými podpisy obsahujícími oblasti sítě odměn, výtečnosti, výkonné kontroly a emocionálního vzrušení. Výsledky naznačují, že k rozlišování nadváhy ve srovnání s jedinci s normální hmotností lze použít regionální konektivitu a méně mozkovou morfometrii. Výsledky poskytují prediktivní algoritmus založený na multimodálním zobrazování mozku a identifikují konkrétní cíle pro další mechanistické vyšetřování.

2.0. Metody

2.1. Účastníci

Celkový vzorek byl složen z dobrovolníků 120 pro zdravou kontrolu na pravé straně (HC) zařazených do studií neuroimagingu v Centru pro neurobiologii stresu mezi 2010 a 2014. Předměty byly rekrutovány prostřednictvím inzerátů zveřejněných v komunitě UCLA a Los Angeles. Všechny postupy byly v souladu se zásadami Helsinské deklarace a byly schváleny Radou pro institucionální přezkum v UCLA (čísla schválení 11-000069 a 12-001802). Všechny subjekty poskytly písemný informovaný souhlas. Všichni pacienti byli klasifikováni jako zdraví po klinickém hodnocení, které zahrnovalo modifikovaný Mini-International Neuropsychiatric Interview Plus 5.0 (Sheehan a kol., 1998). Kritéria pro vyloučení zahrnovala zneužívání návykových látek, těhotenství, závislost na tabáku, operace břicha, vaskulární rizikové faktory, operace hubnutí, nadměrné cvičení (více než 1 h každý den a maratonci) nebo psychiatrické onemocnění. I když byly často spojeny se zvýšeným BMI, byly vyloučeny subjekty s hypertenzí, diabetem nebo metabolickým syndromem, aby se snížila heterogenita populace. Ze stejného důvodu byly vyloučeny také subjekty s poruchami příjmu potravy, včetně poruch trávení nebo příjmu potravy, jako je anorexie nebo bulimia nervosa. I když je BMI = 25–29.9 považován za nadváhu, v naší studii byl identifikován jako skupina s vysokým BMI. Subjekty s normální hmotností byly získány při BMI <25 a v naší studii byly identifikovány jako skupina s normálním BMI. Žádné subjekty nepřekročily 400 lb kvůli limitům hmotnosti skenování MRI.

2.2. Charakteristiky vzorku

Ověřené dotazníky byly vyplněny před skenováním a byly použity k měření aktuálních symptomů úzkosti a deprese (Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD))) (Zigmond a Snaith, 1983). Měřítko HAD je samohodnotící škála 14, která hodnotí současné symptomy úzkosti a deprese u subjektů na začátku (Zigmond a Snaith, 1983). Kromě toho se subjekty předtím podrobily strukturovanému psychiatrickému rozhovoru (Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI) k měření minulé nebo současné psychiatrické nemoci (Sheehan a kol., 1998).

2.3. akvizice fMRI

2.3.1. Strukturální (šedá hmota) MRI

Předměty (N = 120, vysoké BMI N = 63) byly skenovány na 3.0 Tesla Siemens TRIO poté, co byl k umístění hlavy použit sagitální průzkumník. Strukturální skenování bylo získáno ze 4 různých akvizičních sekvencí pomocí 3rozměrného protokolu T-váženého sagitálního magnetizace připraveného rychlým gradientem echo (MP-RAGE) s vysokým rozlišením a podrobností skenování: 1. Opakovací čas (TR) = 1 ms, čas echa (TE) = 2200 ms, úhel otočení (FA) = 3.26, 9 mm3 velikost voxelu. 2. TR = 2200 ms, TE = 3.26 ms, FA = 20, 1 mm3 velikost voxelu. 3. TR = 20 ms, TE = 3 ms, FA = 25, 1 mm3 velikost voxelu. 4. TR = 2300 ms, TE = 2.85 ms, FA = 9, 1 mm3 velikost voxelu. Byl vyhodnocen vliv akvizičního protokolu na rozdíly v celkovém objemu šedé hmoty (TGMV). Konkrétně byl použit obecný lineární model (GLM) ke stanovení vlivů protokolu na řízení TGMV pro věk. Výsledky naznačily, že všechny protokoly nebyly vzájemně podobné (F(3) = 6.333, p = 053).

2.3.2. Anatomická konektivita (bílá hmota) MRI

Podmnožina původního vzorku (N = 60, vysoké BMI N = 30) podstoupil difúzní vážené MRI (DWI) podle dvou srovnatelných akvizičních protokolů. Konkrétně byly DWI získány buď v 61 nebo 64 nekolineárních směrech s b = 1000 s / mm2, s 8 nebo 1 b = 0 s / mm2 obrázky. Oba protokoly měly TR = 9400 ms, TE = 83 ms a zorné pole (FOV) = 256 mm s akviziční maticí 128 × 128 a tloušťkou řezu 2 mm, aby vznikly 2 × 2 × 2 mm3 izotropní voxely.

2.4. fMRI zpracování

2.4.1. Strukturální (šedá hmota) segmentace a parcellace

Segmentace obrazu T1 a regionální parcellace byly provedeny pomocí FreeSurfer (Dale a kol., 1999; Fischl a kol., 1999, 2002) podle nomenklatury popsané v Destrieux a kol. (2010). Pro každou mozkovou hemisféru byla kromě subkortikálních struktur 74 a mozečku označena sada bilaterálních kortikálních struktur 7. Výsledky segmentace od vzorku jsou uvedeny v Obr. 2A. Jedna úplná středová struktura (mozkový kmen, který zahrnuje části středního mozku, jako je ventrální tegmentální oblast [VTA] a substantia nigra), byla také zahrnuta pro kompletní sadu parcelací 165 pro celý mozek. Pro každou kortikální parcellaci byly vypočteny čtyři reprezentativní morfologické míry: objem šedé hmoty (GMV), povrchová plocha (SA), tloušťka kortikálu (CT) a střední zakřivení (MC). Pracovní toky zpracování dat byly navrženy a implementovány v laboratoři Neuroimaging (LONI) Pipeline (http://pipeline.loni.usc.edu).

Obr. 2 

A. Výsledky strukturální segmentace a parcellace a výsledky vláken B. bílé hmoty spojené se strukturálními parcelacemi ze vzorku. A: Strukturální segmentace. B: Segmentace bílé hmoty.

2.4.2. Anatomická konektivita (bílá hmota)

Difúzně vážené obrazy (DWI) byly korigovány na pohyb a použity k výpočtu difuzních tenzorů, které byly rotačně re-orientovány na každý voxel. Difuzní tenzorové obrazy byly znovu vyrovnány na základě trilineární interpolace log-transformovaných tenzorů, jak je popsáno v Chiang et al. (Chiang a kol., 2011) a převzorkovány na izotropní rozlišení voxelů (2 × 2 × 2 mm3). Pracovní postupy zpracování dat byly vytvořeny pomocí potrubí LONI.

Konektivita bílé hmoty pro každý subjekt byla odhadnuta mezi oblastmi mozku 165 identifikovanými na strukturálních obrazech (Obr. 2B) za použití DTI vláknové tractografie. Tractografie byla provedena pomocí algoritmu Fiber Assignment by Continuous Tracking (FACT) (Mori a kol., 1999) pomocí TrackVis (http://trackvis.org) (Irimia a kol., 2012). Konečný odhad konektivity bílé hmoty mezi každou z mozkových oblastí byl stanoven na základě počtu vláknových traktů protínajících každou oblast, normalizovaných celkovým počtem vláknových traktů v celém mozku. Tyto informace byly poté použity pro následnou klasifikaci.

2.5. Řídké částečné nejmenší čtverce - diskriminační analýza (sPLS-DA)

K určení, zda mozkové markery lze použít k predikci vysokého stavu BMI (nadváha vs. normální hmotnost), jsme použili sPLS-DA. sPLS-DA je forma řídké regrese PLS, ale proměnná odezvy je kategorická, což naznačuje členství ve skupině (Lê Cao, 2008a; Lê Cao a kol., 2009b, 2011). Ukázalo se, že sPLS-DA je zvláště účinný s velkým počtem prediktorů, malou velikostí vzorku a vysokou ko-linearitou mezi prediktory (Lê Cao, 2008a; Lê Cao a kol., 2009b, 2011). sPLS maximalizuje kovarianci vzorku mezi mozkovými měřeními a kontrastem skupinových rozdílů. sPLS současně provádí výběr a klasifikaci proměnných pomocí penalizace laso (Lê Cao a kol., 2009a). sPLS-DA pracuje s dohlíženým rámcem vytvářejícím lineární kombinace prediktorů na základě členství ve třídě. sPLS-DA snižuje rozměrnost dat tím, že najde sadu ortogonálních komponent, z nichž každá obsahuje vybranou sadu funkcí nebo proměnných. Složky jsou označovány jako mozkové podpisy. Každá proměnná obsahující mozkový podpis má přidružené „zatížení“, což je míra relativní důležitosti proměnných pro diskriminaci do dvou skupin (Lê Cao a kol., 2008b). Kromě toho byly vypočteny skóre proměnné důležitosti v projekci (VIP), aby se odhadl význam každé proměnné použité v modelu PLS. VIP skóre je vážený součet zatížení, který bere v úvahu vysvětlenou varianci každého podpisu. Průměrná hodnota z VIP skóre se rovná 1. Prediktoři s VIP koeficienty většími než jeden jsou pro klasifikaci považováni za zvláště důležité (Lê Cao a kol., 2008b).

2.5.1. Vývoj prediktivního modelu

Počet podpisů mozku pro každou analýzu byl stanoven na dva (Lê Cao a kol., 2008b). analýza stability byl použit k určení optimálního počtu oblastí mozku pro každý podpis mozku (Lê Cao a kol., 2011). Nejprve se sPLS-DA aplikuje na řadu proměnných, 5 – 200, které se vyberou pro každý ze dvou mozkových podpisů. Pro každou specifikaci počtu proměnných, které mají být vybrány, je provedena 10-násobná křížová validace opakovaných 100 krát. Tento postup křížové validace rozděluje tréninková data na 10 záhyby nebo dílčí vzorky dat (n = 12 testovacích sad). Jeden dílčí vzorek je vyčleněn jako testovací data a zbývající dílčí vzorky se používají k trénování modelu. Stabilita proměnných je určena výpočtem počtu případů, kdy je ve všech bězích křížové validace vybrána konkrétní proměnná. K vývoji finálního modelu byly použity pouze mozkové proměnné se stabilitou větší než 80%.

2.6. Statistické analýzy

2.6.1. Řídké částečné nejmenší čtverce - diskriminační analýza (sPLS-DA)

sPLS-DA bylo provedeno pomocí balíčku R mix mixOmics (http://www.R-project.org). Zkoumali jsme prediktivní sílu morfometrie mozku a anatomické konektivity DTI samostatně. Kromě regionální mozkové morfometrie nebo regionální anatomické konektivity byly jako možné prediktory zahrnuty věk a celková GMV. Pro získané morfologické údaje byla do modelu zadána měření GMV, SA, CT a MC. Pro získaná data anatomické konektivity DTI byly matice specifické pro jednotlivce indexující relativní hustotu vláken mezi oblastmi 165 transformovány na rozměrové matice 1 obsahující jedinečné konektivity 13,530 (horní trojúhelník z počáteční matice). Tyto matice byly potom zřetězeny napříč subjekty a zadány do sPLS-DA. Jako počáteční krok redukce dat byly vynechány prediktory téměř nulové rozptylu, což mělo za následek zbývající spojení 369. Podpisy mozku byly shrnuty pomocí proměnných zatížení jednotlivých rozměrů a VIP koeficientů. Grafické displeje používáme také k ilustraci diskriminačních schopností algoritmů (Lê Cao a kol., 2011). Prediktivní schopnost konečných modelů byla hodnocena pomocí vynechání křížové validace. Vypočítali jsme také binární klasifikační míry: citlivost, specificitu, pozitivní prediktivní hodnotu (PPV) a negativní prediktivní hodnotu (NPV). Citlivost zde indexuje schopnost klasifikačního algoritmu správně identifikovat osoby s nadváhou. Specifičnost odráží schopnost klasifikačního algoritmu správně identifikovat jednotlivce s normální hmotností. PPV odráží podíl vzorku zobrazující specifický podpis mozku s nadváhou z klasifikačního algoritmu a osoby, které mají skutečně nadváhu (skutečně pozitivní). Na druhou stranu NPV je pravděpodobnost, že pokud je výsledek testu negativní, tj. Účastník nemá podpis mozku s nadváhou (pravdivě negativní).

2.6.2. Charakteristiky vzorku

Statistické analýzy byly prováděny pomocí softwaru Statistický balíček pro sociální vědy (SPSS) (verze 19). Skupinové rozdíly ve skóre míry chování byly vyhodnoceny pomocí analýzy rozptylu (ANOVA). Význam byl zvažován na p <05 neopraveno.

3.0. Výsledek

3.1. Charakteristiky vzorku

Celkový vzorek (N = 120) zahrnovalo 63 jedinců s nadváhou (ženy = 32, muži = 31), průměrný věk = 28.77 let, SD = 9.76 a 57 jedinců s normální hmotností (ženy = 32, muži = 25), průměrný věk = 27.13 let, SD = 9.62. Ačkoli skupina s nadváhou měla tendenci mít vyšší úroveň úzkosti a deprese, nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve skupině (F = 642, p = 425; F = 001, p = 980). Klinické charakteristiky vzorku jsou shrnuty v Tabulka 1.

Tabulka 1 

Charakteristiky vzorku.

3.2. Vícerozměrné analýzy vzorků pomocí sPLS-DA

3.2.1. Klasifikace založená na anatomické konektivitě (bílé hmoty)

Zkoumali jsme, zda lze pro anatomickou konektivitu mozkové anatomické konektivity použít k odlišení jednotlivců s nadváhou od jedinců s normální hmotností. Obr. 3A znázorňuje jednotlivce ze vzorku zastoupeného ve vztahu ke dvěma podpisům mozku a zobrazuje diskriminační schopnosti klasifikátoru bílé hmoty. Byly vypočteny binární klasifikační míry a indikovaly citlivost 97%, specificitu 87%, PPV 88% a NPV 96%. Tabulka 2 obsahuje seznam stabilních spojení bílé hmoty zahrnující každý diskriminační podpis mozku spolu s proměnlivým zatížením a VIP koeficienty.

Obr. 3 

A. Klasifikátor založený na hustotě vláken (bílá hmota). B. Klasifikátor založený na morfologii šedé hmoty. A: Znázorňuje diskriminační schopnosti klasifikátoru hustoty vláken (bílé hmoty). B: Zobrazuje diskriminační schopnosti klasifikátoru šedé hmoty. ...
Tabulka 2 

Seznam anatomických spojení zahrnujících každý rozlišující mozkový podpis.

3.2.2. Podpis mozku 1 založený na anatomické konektivitě

První mozkový podpis představuje 63% rozptylu. Jak ukazují VIP koeficienty, proměnné v řešení vysvětlující nejrozmanitější zahrnovaly spojení 1) mezi regiony sítě odměn (putamen, pallidum, brainstem [včetně regionů středních mozků, jako je VTA a substantia nigra]) s regiony výkonné moci kontrolní (precuneus, který je součástí zadní parietální kůry), salience (přední insula), emoční vzrušení (ventromediální prefrontální kůra) a somatosenzorické (postcentrální gyrus) sítě; 2) regiony sítě emoční vzrušení (přední středověká kortikální kůra, ventromediální prefrontální kůra) s oblastmi výběžků (přední insula) a somatosenzorických (paracentrální lobule včetně doplňkové motorické kůry); a 3) thalamus se středním týlním gyrem a thalamus s výkonnou kontrolní sítí (hřbetní laterální prefrontální kůra).

Ve srovnání s normální váhovou skupinou vykazovala skupina s nadváhou větší konektivitu z oblastí sítě odměn (putamen, pallidum, brainstem) s výkonnou kontrolní sítí (zadní parietální kůra) a od putamen do inhibiční části emoční vzrušující sítě ( ventromediální prefrontální kůra) a do oblastí somatosenzorické sítě (postcentrální gyrus a zadní insula). Nižší konektivita byla pozorována ve skupině s nadváhou v regionech od emoční vzrušivé sítě (ventromediální prefrontální kůra) do sítě salience (přední insula), ale větší konektivita ve skupině s nadváhou z regionů od emoční vzrušivé sítě (ventromediální prefrontální kůra) do somatosenzorická síť (zadní insula). Nižší konektivita byla také pozorována ve skupině s nadváhou ve spojeních somatosenzorické (paracentrální lobule) s předním midcendulujícím kortexem, ale vyšší konektivita z paracentrální lobule k subparietálnímu sulcu (část somatosenzorické sítě). Při pohledu na thalamická spojení byla pozorována nižší konektivita od thalamu k dorzální laterální prefrontální kůře (výkonná kontrolní síť) a ke střednímu týlnímu gyru u jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností.

3.2.3. Podpis mozku 2 založený na anatomické konektivitě

Druhý identifikovaný anatomický mozkový podpis představoval další 12% rozptylu v datech. Proměnné přispívající k nejrozmanitějším skupinové diskriminaci naznačené koeficientem VIP zahrnovaly spojení v oblastech odměny (putamen, orbitální sulci, která je součástí orbitálního frontálního gyru a brainstému) a emoční vzrušení (gyrus rectus, což je mediální součástí ventromediální prefrontální kůry).

U jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností byla pozorována větší konektivita mezi oblastmi odměnových sítí (brainstem a putamen) s výkonnou kontrolou (dorzální laterální prefrontální kůra) a inhibiční částí emoční vzrušení (ventromediální prefrontální kůra). Propojení mezi okcipitálním orbitálním frontálním gyrem (síť odměn) však bylo u jedinců s nadváhou nižší než u jedinců s normální hmotností.

3.2.4. Morfometrická klasifikace na základě šedé hmoty

Zkoumali jsme, zda lze k rozlišení jedinců s nadváhou od jedinců s normální hmotností použít morfometrii mozku (objem šedé hmoty, povrchovou plochu, kortikální tloušťku a střední zakřivení). Obr. 3B zobrazuje jednotlivce ze vzorku reprezentovaného ve vztahu ke dvěma mozkovým podpisům a zobrazuje diskriminační schopnosti morfometrického klasifikátoru. Byly vypočteny binární klasifikační míry a indikovaly citlivost 69%, specificitu 63%, PPV 66% a NPV 66%. Tabulka 3 obsahuje seznam morfometrických měr obsahujících každou diskriminační spolu s proměnnými zatíženími a VIP koeficienty.

Tabulka 3 

Regionální morfometrie zahrnující každý podpis mozku.

3.2.5. Morfologicky založený mozkový podpis 1

První mozkový podpis vysvětlil 23% variability v morfometrických fenotypových datech. Jak je vidět z VIP koeficientů, proměnné přispívající k nejrozmanitějším znakům zahrnovaly oblasti odměny (subregiony orbitálního frontálního gyru), výběžky (přední insula), exekutivní kontrolu (dorzální laterální prefrontální kůru), emoční vzrušení (ventromediální prefrontální kůra) ) a somatosenzorické (precentrální sulcus, supramarginální gyrus, subcentrální sulcus, vynikající frontální sulcus). Vysoké VIP koeficienty byly také pozorovány pro vynikající frontální gyrus a sulcus, vyšší temporální gyrus, příčný frontopolar gyri a přední příčný temporální gyrus. Byly spojeny regiony sítí odměn, výtečnosti, exekutivní kontroly a emocionálního vzrušení nižší hodnoty u jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností. Také jedinci s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností měli větší hodnoty v regionech somatosenzorické sítě. Morfometrie frontálních a temporálních oblastí (vyšší temporální gyrus a přední transverzní temporální gyrus) byly také spojeny s nižší hodnoty u jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností.

3.2.6. Morfologicky založený mozkový podpis 2

Druhý morfologický mozkový podpis vysvětlil 32% rozptylu. Proměnné s nejvyššími VIP koeficienty byly podobné VIP koeficientům pozorovaným v podpisu mozku 1 v tom, že zahrnovaly oblasti odměny (caudate), salience (přední insula), exekutivní kontrolu (části zadní mozkové kůry), emoční vzrušení (parahippocampální) gyrus, subgenní přední cingulate kůra a přední cingulate kůra) a somatosenzorické sítě (zadní izolát a paracentrální lalok). Avšak mozkový podpis 2 ve srovnání s mozkovým podpisem 1 měl pouze jedno připojení ze sítě odměn a více spojení z oblastí sítí s výtečnou a emoční vzrušení.

U jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností nižší hodnoty pro morfometrii v sítích odměn, výtečnosti, exekutivní kontroly a emocionálního vzrušení, ale vyšší byly indikovány hodnoty v somatosenzorické síti.

4.0. Diskuse

Cílem této studie bylo zjistit, zda morfologické a anatomické vzorce mozkové konektivity (založené na hustotě vláken mezi konkrétními oblastmi mozku) mohou rozlišit jednotlivce s nadváhou od jedinců s normální hmotností. Hlavní zjištění jsou: 1. Anatomická konektivita (relativní hustota traktů bílé hmoty mezi regiony) byla schopna rozlišovat mezi subjekty s různými BMI s vysokou citlivostí (97%) a specificitou (87%). 2. Naopak morfologické změny v šedé hmotě měly méně než optimální přesnost klasifikace. 3. Mnoho z mozkových oblastí, které obsahují diskriminační podpisy mozku, patřilo k rozšířeným sítím odměn, výtečnosti, ústředních výkonných a emocionálních vzrušení, což naznačuje, že pozorované funkční poruchy byly způsobeny abnormální organizací mezi těmito sítěmi.

4.1. Podepisování mozku založené na anatomické konektivitě spojené s BMI

V této studii klasifikační algoritmus sestávající ze dvou mozkových podpisů odrážejících odlišné vzorce konektivity v regionu ukázal výraznou schopnost rozlišovat mezi jednotlivci s nadváhou a jedinci s normální hmotností. Většina studií DTI u jedinců s vysokým BMI (Shott a kol., 2014; Stanek a kol., 2011; Xu a kol., 2013; Yau a kol., 2010, 2014) se zaměřili na zkoumání rozdílů v difúzních charakteristikách bílé hmoty včetně frakční anizotropie a střední difuzivity (která měří integritu traktů bílé hmoty) nebo zjevných difúzních koeficientů (které měří difúzi vody ve stopách a odrážejí poškození buněk). Všechna tato opatření mohou poskytnout informace o lokalizovaných změnách mikrostruktury bílé hmoty. V této studii jsme se zaměřili na DTI měření hustoty vlákenného traktu jako měřítka odhadu relativní konektivity mezi oblastmi mozku a sítěmi. Takže zatímco jiné studie lokalizovaly změny v mikrostruktuře bílé hmoty, nezjistily důsledky těchto změn z hlediska konektivity.

4.1.1. Podpis mozku 1 založený na anatomické konektivitě

První mozkový podpis byl z velké části tvořen vazbami uvnitř a mezi odměnami, výtečností, výkonnou kontrolou, emocionálním vzrušením a smyslovými sítěmi. Tam byla také thalamická spojení s regiony sítě výkonné kontroly a s týlní oblastí. Odpovídající našemu nálezu snížených spojení z ventromediální prefrontální kůry k přednímu izolátu pozorovanému ve skupině s nadváhou ve srovnání s normální váhovou skupinou, snížená integrita traktů bílé hmoty (snížená frakční anizotropie) ve vnější kapsli (obsahující vlákna, která se spojují) kortikální oblasti do jiných kortikálních oblastí prostřednictvím krátkých asociačních vláken) byly hlášeny u obézních ve srovnání s kontrolami (Shott a kol., 2014). Navíc u obézních ve srovnání s kontrolami byl zjevný difúzní koeficient (difúze vody odrážející poškození buněk) větší ve sagitální vrstvě (která je známá pro přenos informací z parietálních, týlních, cingulačních a časových oblastí do thalamu) a může být konzistentní s naším pozorováním nižší konektivity mezi pravým thalamusem a pravým středním týlním gyrem u jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností (Shott a kol., 2014). Shott a jeho kolegové (Shott a kol., 2014) také identifikovali větší zjevné difúzní koeficienty (odrážející možné poškození buněk) v obézní skupině v corona radiata, což zřejmě doplňuje naše zjištění o nižší relativní hustotě vláken mezi strukturami hluboké šedé hmoty (jako je thalamus) a kortikálními oblastmi (hřbetní) laterální prefrontální kůra) u jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností. Změněná thalamová konektivita může interferovat s rolí thalamu při usnadňování přenosu periferních senzorických informací do kůry (Jang a kol., 2014).

Samostatná studie srovnávající nekomplikované adolescentní obézní jedince s normální hmotností také zjistila sníženou frakční anisotropii u obézních adolescentů v oblastech, jako je vnější kapsle, vnitřní kapsle (která většinou nese vzestupné a sestupné kortikospinální trakty), jakož i některá dočasná vlákna a optické záření (Yau a kol., 2014). Nedávná studie také pozorovala ztrátu spojení nervových vláken s DTI mezi mozkovým kmenem a hypotalamem u jedince s kavernomem mozkového kmene, který po chirurgickém odtoku měl dramatický nárůst hmotnosti, což může naznačovat, že tato nervová vlákna jsou zapojena do regulace příjmu potravy i hmotnosti (Purnell a kol., 2014). Nezjistili jsme však rozdíly v konektivitě s hypotalamem, což může být částečně způsobeno omezeními v parcellaci na základě konkrétních atlasů použitých v této studii.

4.1.2. Podpis mozku 2 založený na anatomické konektivitě

Druhý ortogonální podpis byl tvořen pouze třemi anatomickými vazbami uvnitř sítě odměn a emocionálního vzrušení. Identifikace pozměněných spojení v regionech tvořících síť odměn a s regiony v sítích, se kterými interaguje v současné studii, dosud nebyla hlášena. Tyto změny však lze očekávat na základě nedávných morfologických studií, které pozorovaly změny šedé hmoty v regionech rozšířené sítě odměn (Kenny, 2011; Kurth a kol., 2013; Raji a kol., 2010; Volkow a kol., 2008). Společně se zdá, že naše zjištění ukazují rozsáhlé změny v konektivitě pro bílou hmotu v regionech, které tvoří síť odměn a přidružené sítě.

Zatímco jiné studie zjistily sníženou integritu vláken měřenou sníženou frakční anizotropií v oblastech corpus callosum a fornix (které jsou součástí cingulate a přenášejí informace z hippocampu do hypotalamu) se zvyšujícím se BMI (Stanek a kol., 2011; Xu a kol., 2013); současná studie nezjistila významné změny v interhemisferické konektivitě v rámci dvou anatomicko-konektivních mozkových podpisů. Výjimkou bylo, že v mozkovém podpisu 1 existovalo spojení mezi levým paracentrálním lalokem a pravým subparietálním sulkusem a spojení mezi pravým putamenem a levým gyrus rectus v mozkovém podpisu 2. Předpokládáme, že účinek pozorovaný v těchto předchozích studiích může být způsoben systémovou degradací bílé hmoty namísto změn ve spojeních mezi specifickými oblastmi mozku, podobnými změnám, ke kterým dochází během normálního stárnutí (Sullivan a kol., 2010). Zatímco autoři těchto předchozích studií předpokládali, že rozdíly ve frakční anisotropii ve vnější tobolce subjektů s vysokou BMI mohou korelovat s vazbami od hippocampu a amygdaly, nepozorovali jsme významné změny v konektivitě v těchto strukturách. K potvrzení těchto pozorování je nutná podrobnější analýza a jemnější parcellace těchto oblastí mozku.

4.2. Morfometrické podpisy mozku šedé hmoty spojené s BMI

Morfometrická analýza šedé hmoty pomocí dvou odlišných profilů dokázala správně identifikovat nadváhu u jedinců s normální hmotností s citlivostí 69% a specificitou 63%. Tato zjištění jsou v souladu s předchozími zprávami o globálním a regionálním snížení objemu šedé hmoty v konkrétních oblastech mozku v rámci sítě odměn a přidružených sítí (Debette a kol., 2010; Kenny, 2011; Kurth a kol., 2013; Pannacciulli a kol., 2006; Raji a kol., 2010). Na rozdíl od klasifikace založené na DTI tato zjištění naznačují mírnou schopnost rozlišovat mezi dvěma skupinami BMI.

4.2.1. Morfologicky založený mozkový podpis 1

V naší studii první mozkový podpis vykazoval nižší hodnoty různých morfometrických měřítek (včetně podoblastí orbitálního frontálního gyru, předního insula) v regionech sítí odměn, výčnělků a výkonných kontrolních sítí ve skupině s nadváhou ve srovnání s normální váhovou skupinou. Dále byly pozorovány nižší hodnoty morfometrických hodnot pro inhibiční oblasti (dorzální laterální a ventromediální prefrontální kůra) související s emoční vzrušivovou sítí, ale vyšší morfometrie pro somatosenzorickou síť (precentrální sulcus, supramarginální gyrus, subcentrální sulcus a vynikající frontální sulcus) včetně temporálního oblasti u jedinců s nadváhou ve srovnání s jedinci s normální hmotností. V této studii jsme zjistili významné snížení morfologických měření (objem šedé hmoty a tloušťku kortikálu) orbitálního frontálního gyru. Orbitální frontální gyrus je důležitou oblastí v rámci sítě odměn, která hraje roli v hodnotícím zpracování a při vedení budoucího chování a rozhodnutí založených na očekávání kódování vztahujícím se k odměně (Kahnt a kol., 2010). Nedávná studie analyzující strukturu šedé a bílé hmoty zjistila, že obézní jedinci měli snížené hodnoty pro různé regiony v rámci sítě odměn, včetně orbitálního frontálního gyru (Shott a kol., 2014).

4.2.2. Morfologicky založený mozkový podpis 2

Ve srovnání s mozkovým podpisem 1, morfologická měření pozorovaná v regionech salience a sítí emocionálního vzrušení vysvětlovala většinu rozptylu, zatímco oblasti sítě odměn nebyly vlivné. Snížená měření šedé hmoty byla pozorována v oblastech význačnosti, exekutivního řízení a emoční vzrušení. Tyto oblasti (přední insula, parietální zadní kůra, parahippocampální gyrus, podoblasti přední mozkové kůry) jsou často spojeny se zvýšenou evokovanou mozkovou aktivitou během expozice potravovým podnětům (Brooks a kol., 2013; Greenberg a kol., 2006; Rothemund a kol., 2007; Shott a kol., 2014; Stoeckel a kol., 2008) a stupeň osobního podnětu (Critchley a kol., 2011; Seeley a kol., 2007a). V této studii bylo snížení šedé hmoty pozorováno také v klíčových regionech somatosenzorické sítě (zadní izolát, paracentrální lobule). Přesná role této sítě v nadváhě a obezitě není známa, ale ukázalo se, že je zapojena do povědomí o tělesných pocitech, a nedávná studie naznačila, že zvýšená aktivita somatosenzorické sítě v reakci na stravovací návyky u obézních jedinců může vést k přejídání (Stice a kol., 2011). Tato studie se konkrétně zaměřila na morfologická měření a anatomická spojení mezi oblastmi mozku v rozšířené síti odměňování a somatosenzorické síti a naznačuje, že tyto mozkové strukturální metriky mohou ovlivnit nervové zpracování spojené s výsledky z funkčních studií nalezených v literatuře. Korelace s behaviorálními a environmentálními faktory také nabízejí další vhled do vztahu mezi strukturálními a funkčními nálezy, které budou muset být testovány v budoucích studiích.

4.3. Použití analýz s více proměnnými pomocí sPLS-DA k rozlišení mezi jednotlivci s nadváhou a normální hmotností

Zjištění o změnách hustoty vláken mezi různými mozkovými sítěmi v rámci rozšířené sítě odměn v souvislosti s BMI podporují hypotézu, že zvýšení BMI vede k narušení anatomické konektivity mezi specifickými oblastmi v mozku. Tyto anatomické změny mohou znamenat neúčinnou nebo neefektivní komunikaci mezi klíčovými regiony sítě odměn a souvisejícími sítěmi. Podobně jako v několika posledních zprávách, které zjistily změny objemu šedé hmoty spojené s nadváhou a obezitou (Debette a kol., 2010; Kurth a kol., 2013; Pannacciulli a kol., 2006; Raji a kol., 2010) jsme také dokázali najít podobné morfologické rozdíly v nadváhě ve srovnání s jedinci s normální hmotností. V současné studii jsme tato pozorování rozšířili, abychom prozkoumali souvislost mezi stavem nadváhy a anatomickou konektivitou mozku, a aplikovali sPLS-DA na morfometrická data mozku k rozlišení mezi subjekty s nadváhou a normální hmotností. Nedávná průřezová studie využívající binární logistickou regresi naznačuje, že kombinace strukturálních změn v laterálním orbitálním frontálním gyrusu, měřeno objemem šedé hmoty, a hladinami zánětlivého markeru (fibrinogen) v krvi byla schopna předpovědět obezitu u malého vzorek subjektů s normální hmotností 19 a subjektů s nadváhou / obezitou 44; s vysokou citlivostí (95.5%), ale nízkou specificitou (31.6%) (Cazettes a kol., 2011). Naše studie se od této zprávy liší v několika aspektech, včetně větší velikosti vzorku; použití přístupu křížové validace, aby se zabránilo řešení specifickému pro vzorek, vyloučení subjektů s hypertenzí / diabetes mellitus k odstranění možného zmatku a zahrnutí objemu šedé hmoty a hustoty vlákenného traktu pro predikci stavu nadváhy.

4.4. Omezení

Přestože jsme zjistili významné rozdíly mezi jednotlivci s normální hmotností a nadváhou v hustotě vláken, nemůžeme extrapolovat z těchto anatomických nálezů na rozdíly ve funkční (klidové) konektivitě. Taková zjištění funkční konektivity by nabídla schopnost detekovat rozdíly v synchronizaci mozkové činnosti v oblastech, které nejsou přímo spojeny trakty bílé hmoty. Ačkoli jsme replikovali dříve publikovaná zjištění o anatomické konektivitě a morfologických rozdílech mezi nadváhou / obezitou a normální BMI (Kurth a kol., 2013; Raji a kol., 2010) jsme nezaznamenali změny v důležitých subkortikálních oblastech hypothalamus, amygdala a hippocampus. Je možné, že toto selhání mohlo být způsobeno limity automatických parcelulačních algoritmů použitých v této studii nebo analýzami omezenými na jednotlivce s nadváhou versus obézní jedinci. Budoucí studie by vyžadovaly větší vzorky, aby bylo možné porovnat obézní, s nadváhou a normální hmotností a aby bylo možné provádět analýzy podskupin na základě pohlaví a rasy. Vzhledem k našemu relativně malému vzorku jsme použili přísný postup interní validace, je však nutné otestovat prediktivní přesnost tohoto klasifikátoru v nezávislém souboru dat (Bray a kol., 2009). Budoucí studie by se měly zabývat spojením těchto neuroimagingových rozdílů se specifickými stravovacími návyky, stravovacími preferencemi a informacemi o stravě, aby bylo možné interpretovat kontext a význam těchto zjištění. Vzhledem k tomu, že obezita a stav nadváhy jsou často spojovány s komorbiditami, jako je hypertenze, diabetes a metabolický syndrom, měly by budoucí analýzy prozkoumat zmírňující a korelační účinky těchto faktorů na klasifikační algoritmus.

4.5. Shrnutí a závěry

V souhrnu naše výsledky podporují hypotézu, že nadváha je spojena se změněnou konektivitou (ve formě hustoty vláken) mezi specifickými oblastmi v mozku, což může znamenat neúčinnou nebo neefektivní komunikaci mezi těmito regiony. Zejména snížená konektivita prefrontálních inhibičních mozkových oblastí s obvody odměňování je v souladu s převahou hedonických mechanismů v regulaci příjmu potravy (Gunstad a kol., 2006, 2007, 2008, 2010). Mechanismy, které jsou základem těchto strukturálních změn, jsou špatně pochopeny, ale mohou zahrnovat neuroinflamační a neuroplastické procesy (Cazettes a kol., 2011) související s nízkým stupněm zánětlivého stavu hlášeným u obézních a obézních jedincůCazettes a kol., 2011; Cox a kol., 2014; Das, 2010; Gregor a Hotamisligil, 2011; Griffin, 2006). Přístupy založené na údajích k identifikaci změn šedé a bílé hmoty u nadváhy / obezity jsou slibné nástroje pro identifikaci centrálních korelátů rostoucího BMI a mají potenciál identifikovat neurobiologické biomarkery pro tuto poruchu.

Autorské příspěvky

Arpana Gupta: Studium koncepce a designu, analýza a interpretace dat, tvorba a revize rukopisu.

Emeran Mayer: Koncepce a design studie, kritická recenze rukopisu, schválení konečné verze rukopisu, financování.

Claudia San Miguel: Návrh a kritická recenze rukopisu, interpretace dat.

John Van Horn: Generování dat, analýza dat.

Connor Fling: Analýza dat.

Aubrey Love: Analýza dat.

Davis Woodworth: Analýza dat.

Benjamin Ellingson: Recenze rukopisu.

Kirsten Tillisch: Kritická recenze rukopisu, financování.

Jennifer Labus: Koncepce a návrh studie, analýza a interpretace dat, vypracování a revize rukopisu, schválení konečné verze rukopisu, financování.

Střet zájmů

Neexistují žádné střety zájmů.

Zdroj financování

Tento výzkum byl částečně podporován granty od Národních zdravotnických ústavů: R01 DK048351 (EAM), P50DK64539 (EAM), R01 AT007137 (KT), P30 DK041301, K08 DK071626 (JSL) a JXXX (DXNUM). Pilotní skenování provedlo středisko mapování mozků Ahmanson-Lovelace, UCLA.

Reference

  • Bray S., Chang C., Hoeft F. Aplikace analýz vícerozměrné klasifikace vzorců ve vývojovém neuroimagingu zdravé a klinické populace. Přední. Hučení. Neurosci. 2009, 3: 32. 19893761 [PubMed]
  • Brooks SJ, Cedernaes J., Schiöth HB Zvýšená prefrontální a parahippocampální aktivace se sníženou dorsolaterální prefrontální a ostrovní kůrovou aktivací k obrazům potravin v obezitě: metaanalýza studií fMRI. ZADAT JEDNU. 2013; 8 (4): e60393. 23593210 [PubMed]
  • Calton MA, Vaisse C. Zúžení role běžných variant v genetické predispozici k obezitě. Genome Med. 2009, 1 (3): 31. 19341502 [PubMed]
  • Cazety F., Cohen JI, Yau PL, Talbot H., Convit A. Zánět zprostředkovaný obezitou může poškodit mozkový obvod, který reguluje příjem potravy. Brain Res. 2011; 1373: 101-109. 21146506 [PubMed]
  • Centrum pro kontrolu nemocí (CDC) s nadváhou a obezitou. 2014. I.
  • Chiang MC, Barysheva M., Toga AW, Medland SE, Hansell NK, James MR, McMahon KL, de Zubicaray GI, Martin NG, Wright MJ, Thompson PM BDNF genové účinky na mozkové obvody replikované v 455 dvojčatech. Neuroimage. 2011;55(2):448–454. [PubMed]
  • Choquet H., Meyre D. Genetika obezity: co jsme se naučili? Měna. Genomika. 2011;12(3):169–179. 22043165 [PubMed]
  • Connolly L., Coveleskie K., Kilpatrick LA, Labus JS, Ebrat B., Stains J., Jiang Z., Tillisch K., Raybould HE, Mayer EA Rozdíly v mozkových reakcích mezi štíhlou a obézní ženou na oslazený nápoj. Neurogastroenterol. Motil. 2013;25(7):579-e460. 23566308 [PubMed]
  • Cox AJ, West NP, Cripps AW Obezita, zánět a střevní mikrobiota. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 25066177 [PubMed]
  • Critchley HD, Nagai Y., Gray MA, Mathias CJ Rozdělení os autonomní kontroly u lidí: vhled z neuroimagingu. Auton. Neurosci. 2011;161(1–2):34–42. 20926356 [PubMed]
  • Dale AM, Fischl B., Sereno MI Kortikální povrchová analýza. I. Segmentace a rekonstrukce povrchu. Neuroimage. 1999;9(2):179–194. 9931268 [PubMed]
  • Obezita Das OSN: geny, mozek, střeva a prostředí. Výživa. 2010;26(5):459–473. 20022465 [PubMed]
  • Debette S., Beiser A., ​​Hoffmann U., Decarli C., O'Donnell CJ, Massaro JM, Au R., Himali JJ, Wolf PA, Fox CS, Seshadri S. Viscerální tuk je spojován s nižším objemem mozku u zdravých dospělí středního věku. Ann. Neurol. 2010;68(2):136–144. 20695006 [PubMed]
  • Destrieux C., Fischl B., Dale A., Halgren E. Automatická parcellace lidských kortikálních gyri a sulci pomocí standardní anatomické nomenklatury. Neuroimage. 2010;53(1):1–15. 20547229 [PubMed]
  • Dubois L., Ohm Kyvik K., Girard M., Tatone-Tokuda F., Pérusse D., Hjelmborg J., Skytthe A., Rasmussen F., Wright MJ, Lichtenstein P., Martin NG Genetické a environmentální příspěvky k váze , výška a BMI od narození do věku 19: mezinárodní studie více než dvojic 12,000. ZADAT JEDNU. 2012; 7 (2): e30153. 22347368 [PubMed]
  • El-Sayed Moustafa JS, Froguel P. Od genetiky obezity k budoucnosti personalizované terapie obezity. Nat. Rev. Endocrinol. 2013;9(7):402–413. 23529041 [PubMed]
  • Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Roční výdaje na lékařskou péči související s obezitou: odhady specifické pro plátce a služby. Zdraví Aff (Millwood) 2009;28(5):w822–w831. 19635784 [PubMed]
  • Fischl B., Salat DH, Busa E., Albert M., Dieterich M., Haselgrove C., van der Kouwe A., Killiany R., Kennedy D., Klaveness S., Montillo A., Makris N., Rosen B., Dale AM ​​Segmentace celého mozku: automatizované značení neuroanatomických struktur v lidském mozku. Neuron. 2002;33(3):341–355. 11832223 [PubMed]
  • Fischl B., Sereno MI, Dale AM ​​Kortikální povrchová analýza. II: nafukování, zploštění a povrchový souřadnicový systém. Neuroimage. 1999;9(2):195–207. 9931269 [PubMed]
  • García-García I., Jurado M.Á, Garolera M., Segura B., Sala-Llonch R., Marqués-Iturria I., Pueyo R., Sender-Palacios MJ, Vernet-Vernet M., Narberhaus A., Ariza M., Junqué C. Změny sítě salience v obezitě: studie fMRI v klidovém stavu. Hučení. Brain Mapp. 2013;34(11):2786–2797. 22522963 [PubMed]
  • Greenberg JA, Boozer CN, Geliebter A. Káva, cukrovka a kontrola hmotnosti. Dopoledne. J. Clin. Nutr. 2006;84(4):682–693. 17023692 [PubMed]
  • Gregor MF, Hotamisligil GS Zánětlivé mechanismy u obezity. Annu. Immunol. 2011; 29: 415-445. 21219177 [PubMed]
  • Griffin WS Zánět a neurodegenerativní onemocnění. Dopoledne. J. Clin. Nutr. 2006;83(2):470S–474S. 16470015 [PubMed]
  • Gunstad J., Lhotsky A., Wendell CR, Ferrucci L., Zonderman AB Podélné vyšetření obezity a kognitivní funkce: výsledky z Baltimorovy longitudinální studie stárnutí. Neuroepidemiologie. 2010;34(4):222–229. 20299802 [PubMed]
  • Gunstad J., Paul RH, Cohen RA, Tate DF, Gordon E. Obezita je spojována s deficitem paměti u mladých a středních dospělých. Jíst. Hmotnost Disord. 2006;11(1):e15–e19. 16801734 [PubMed]
  • Gunstad J., Paul RH, Cohen RA, Tate DF, Spitznagel MB, Gordon E. Zvýšený index tělesné hmotnosti je spojen s výkonnou dysfunkcí u jinak zdravých dospělých. Compr. Psychiatrie. 2007;48(1):57–61. 17145283 [PubMed]
  • Gunstad J., Spitznagel MB, Paul RH, Cohen RA, Kohn M., Luyster FS, Clark R., Williams LM, Gordon E. Index tělesné hmotnosti a neuropsychologická funkce u zdravých dětí a dospívajících. Chuť. 2008;50(2–3):246–251. 17761359 [PubMed]
  • Irimia A., Chambers MC, Torgerson CM, Van Horn JD Kruhové znázornění lidských kortikálních sítí pro subjektivní a populační vizualizaci. Neuroimage. 2012;60(2):1340–1351. 22305988 [PubMed]
  • Jang SH, Lim HW, Yeo SS Neurální konektivita intralaminárních thalamatických jader v lidském mozku: difuzní tenzorová tractografická studie. Neurosci. Lett. 2014; 579: 140-144. 25058432 [PubMed]
  • Kahnt T., Heinzle J., Park SQ, Haynes JD Nervový kód očekávání odměny v lidské orbitofrontální kůře. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 2010;107(13):6010–6015. 20231475 [PubMed]
  • Mechanismy odměňování Kenny PJ v obezitě: nové poznatky a budoucí směry. Neuron. 2011;69(4):664–679. 21338878 [PubMed]
  • Kilpatrick LA, Coveleskie K., Connolly L., Labus JS, Ebrat B., Stains J., Jiang Z., Suyenobu BY, Raybould HE, Tillisch K., Mayer EA Vliv požití sacharózy na mozkové kmeny a hypothalamické vnitřní oscilace v libové a obézních žen. Gastroenterologie. 2014;146(5):1212–1221. 24480616 [PubMed]
  • Kullmann S., Heni M., Veit R., Ketterer C., Schick F., Häring HU, Fritsche A., Preissl H. Obézní mozek: asociace indexu tělesné hmotnosti a citlivosti na inzulín s funkční konektivitou v klidové stavové síti. Hučení. Brain Mapp. 2012;33(5):1052–1061. 21520345 [PubMed]
  • Kurth F., Levitt JG, Phillips OR, Luders E., Woods RP, Mazziotta JC, Toga AW, Narr KL Vztahy mezi šedou hmotou, indexem tělesné hmotnosti a obvodem pasu u zdravých dospělých. Hučení. Brain Mapp. 2013;34(7):1737–1746. 22419507 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Boitard S., Besse P. Sparse PLS diskriminační analýza: výběr biologicky relevantních prvků a grafické zobrazení problémů s více třídami. Bioinformatika BMC. 2011, 12: 253. 21693065 [PubMed]
  • Lê Cao KA, González I., Déjean S. integrOmics: balíček R pro odhalování vztahů mezi dvěma soubory omics. BioInformatics. 2009;25(21):2855–2856. 19706745 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Martin PG, Robert-Granié C., Besse P. Sparse kanonické metody pro integraci biologických dat: aplikace na meziplatformní studii. Bioinformatika BMC. 2009, 10: 34. 19171069 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Rossouw D., Robert-Granié C., Besse P. Řídká PLS pro výběr proměnných při integraci omicsových dat. Stat. Appl. Genet. Mol. Biol. 2008, 7 (1): 35. 19049491 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Rossouw D., Robert-Granié C., Besse P. Řídká PLS pro výběr proměnných při integraci omicsových dat. Stat. Appl. Genet. Mol. Biol. 2008, 7 (1): 35. 19049491 [PubMed]
  • Loveman E., Frampton GK, Shepherd J., Picot J., Cooper K., Bryant J., Welch K., Clegg A. Klinická účinnost a nákladová efektivnost dlouhodobých programů řízení hmotnosti pro dospělé: systematický přehled . Health Technol. Posoudit. 2011;15(2):1–182. 21247515 [PubMed]
  • Menon V., Uddin LQ Výskyt, přepínání, pozornost a kontrola: síťový model funkce ostrovů. Struktura mozku. Funct. 2010;214(5–6):655–667. 20512370 [PubMed]
  • Mori S., Crain BJ, Chacko VP, van Zijl PC Trojrozměrné sledování axonálních projekcí v mozku pomocí magnetické rezonance. Ann. Neurol. 1999;45(2):265–269. 9989633 [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S., Robinson TE Individuální variace v náchylnosti k připsání motivační důležitosti chuti na předpovědi předpovídá náchylnost k připisování motivační výtečnosti averzivní narážce. Behav. Brain Res. 2011;220(1):238–243. 21316397 [PubMed]
  • Pannacciulli N., Del Parigi A., Chen K., Le DS, Reiman EM, Tataranni PA Abnormality mozku u lidské obezity: morfometrická studie založená na voxelu. Neuroimage. 2006;31(4):1419–1425. 16545583 [PubMed]
  • Purnell JQ, Lahna DL, Samuels MH, Rooney WD, Hoffman WF Ztráta stop od bílé rybky po hypotalamu v mozkové obezitě. Int J Obes (Lond) 2014; 38: 1573-1577. 24727578 [PubMed]
  • Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X., Leow AD, Toga AW, Thompson PM Struktura mozku a obezita. Hučení. Brain Mapp. 2010;31(3):353–364. 19662657 [PubMed]
  • Rothemund Y., Preuschhof C., Bohner G., Bauknecht HC, Klingebiel R., Flor H., Klapp BF Diferenciální aktivace dorzálního striatu pomocí vysoce kalorických vizuálních potravinových podnětů u obézních jedinců. Neuroimage. 2007;37(2):410–421. 17566768 [PubMed]
  • Seeley WW, Menon V., Schatzberg AF, Keller J., Glover GH, Kenna H., Reiss AL, Greicius MD Oddělitelné vnitřní propojovací sítě pro zpracování význačných rysů a výkonnou kontrolu. J. Neurosci. 2007;27(9):2349–2356. 17329432 [PubMed]
  • Seeley WW, Menon V., Schatzberg AF, Keller J., Glover GH, Kenna H., Reiss AL, Greicius MD Oddělitelné vnitřní propojovací sítě pro zpracování význačných rysů a výkonnou kontrolu. J. Neurosci. 2007;27(9):2349–2356. 17329432 [PubMed]
  • Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC Mini-mezinárodní neuropsychiatrický rozhovor (MINI): vývoj a validace strukturované diagnostiky psychiatrický rozhovor pro DSM-IV a ICD-10. J. Clin. Psychiatrie. 1998;59(Suppl. 20):22–33. 9881538 [Kvíz 34 – 57] [PubMed]
  • Shott ME, Cornier MA, Mittal VA, Pryor TL, Orr JM, Brown MS, Frank GK Orbitofrontální objem mozkové kůry a odezva mozku na obezitu. Int J Obes (Lond) 2014 25027223 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Stanek KM, Grieve SM, Brickman AM, Korgaonkar MS, Paul RH, Cohen RA, Gunstad JJ Obezita je spojena se sníženou integritou bílé hmoty u jinak zdravých dospělých. Obezita (Silver Spring) 2011;19(3):500–504. 21183934 [PubMed]
  • Stice E., Yokum S., Burger KS, Epstein LH, Small DM Mládež ohrožená obezitou vykazuje větší aktivaci striatálních a somatosenzorických oblastí v potravě. J. Neurosci. 2011;31(12):4360–4366. 21430137 [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE Rozsáhlá aktivace systému odměňování obézních žen v reakci na obrázky vysoce kalorických potravin. Neuroimage. 2008;41(2):636–647. 18413289 [PubMed]
  • Sullivan EV, Rohlfing T., Pfefferbaum A. Dlouhodobé studium mikrostruktury vápníku v normálním stárnutí mozku dospělého člověka pomocí kvantitativního sledování vláken DTI. Dev. Neuropsychol. 2010;35(3):233–256. 20446131 [PubMed]
  • Terranova L., Busetto L., Vestri A., Zappa MA Bariatrická chirurgie: nákladová efektivita a dopad na rozpočet. Obes. Surg. 2012;22(4):646–653. 22290621 [PubMed]
  • Volkow ND, Frascella J., Friedman J., Saper CB, Baldo B., Rolls ET, Mennella JA, Dallman MF, Wang GJ, LeFur G. Neurobiologie obezity: vztahy k závislosti. Neuropsychofarmakologie. 2004; 29: S29-S30.
  • Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, dopamin a kontrola příjmu potravy: důsledky pro obezitu. Trendy Cogn. Sci. 2011;15(1):37–46. 21109477 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Překrývající se neuronové obvody v závislosti a obezitě: důkaz systémové patologie. Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 2008;363(1507):3191–3200. 18640912 [PubMed]
  • Obezita Světové zdravotnické organizace (WHO). 2014. I.
  • Xu J., Li Y., Lin H., Sinha R., Potenza MN Index tělesné hmotnosti negativně koreluje s integritou bílé hmoty ve fornixu a corpus callosum: difuzní tenzorová zobrazovací studie. Hučení. Brain Mapp. 2013;34(5):1044–1052. 22139809 [PubMed]
  • Yau PL, Javier DC, Ryan CM, Tsui WH, Ardekani BA, Ten S., Convit A. Předběžný důkaz mozkových komplikací u obézních dospívajících s diabetes mellitus typu 2. Diabetologie. 2010;53(11):2298–2306. 20668831 [PubMed]
  • Yau PL, Kang EH, Javier DC, Convit A. Předběžný důkaz kognitivních a mozkových abnormalit u nekomplikované adolescentní obezity. Obezita (Silver Spring) 2014;22(8):1865–1871. 24891029 [PubMed]
  • Zald DH Lidská amygdala a emoční hodnocení smyslových podnětů. Brain Res. Brain Res. Rev. 2003;41(1):88–123. 12505650 [PubMed]
  • Zigmond AS, Snaith RP Měřítko úzkosti a deprese v nemocnici. Acta Psychiatr. Scand. 1983;67(6):361–370. 6880820 [PubMed]