Diabetes Care. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Abstraktní
CÍL:
Neurony midbrainového dopaminu (DA), které jsou zapojeny s odměnou a motivací, jsou modulovány hormony, které regulují příjem potravy (inzulín, leptin a acyl ghrelin [AG]). Předpokládali jsme, že tyto hormony jsou spojeny s deficitem signalizace DA u obezity.
NÁVRH VÝZKUMU A METODY:
Hodnotili jsme vztahy mezi hladinami inzulínu a leptinu nalačno a AG, BMI a indexem citlivosti na inzulín (S (I)) s dostupností centrálního DA typu 2 receptoru (D2R). Dostupnost D2R jsme měřili pomocí pozitronové emisní tomografie a [(18) F] fallypridu (radioligand, který soutěží s endogenním DA) u hubených (n = 8) a obézních (n = 14) žen. Před skenováním byly odebrány půstní hormony a S (I) byl stanoven modifikovaným orálním testem tolerance glukózy.
Výsledky:
Analýza parametrických obrazů odhalila souvislosti mezi každým metabolickým měřítkem a D2R. Nejrozsáhlejším nálezem byly negativní asociace AG s klastry zahrnujícími striatum a nižší časové koruny. Regionální regresní analýzy také zjistily rozsáhlé negativní vztahy mezi AG a D2R v kaudátu, putamenu, ventrálním striatu (VS), amygdale a dočasných lalocích. S (I) byl ve VS negativně spojen s D2R, zatímco inzulín nebyl. V kaudátu byly BMI a leptin pozitivně spojeny s dostupností D2R. Směr asociací leptinu a AG s dostupností D2R je v souladu s jejich opačnými účinky na hladiny DA (klesající a zvyšující se). Po úpravě na BMI si AG udržela významný vztah ve VS. Předpokládáme, že zvýšená dostupnost D2R u obézních subjektů odráží relativně snížené hladiny DA konkurující radioligandu.
Závěr:
Naše zjištění poskytují důkaz pro souvislost mezi neuroendokrinními hormony a DA mozkovou signalizací u obézních žen.
Kontrola příjmu potravy mozkem vyžaduje komplexní integraci homeostatických a hedonických informací a její narušení může vést k obezitě (1). Energetická poptávka zprostředkovaná periferně syntetizovanými neuroendokrinními hormony, zejména inzulínem, leptinem a acylghrelinem (AG), řídí homeostatické signály v hypotalamu. Zhoršená citlivost na inzulín a leptin přispívá k udržení obézního stavu (2). Mezolimbická dopaminová (DA) cesta, která je ústřední pro motivaci a odměnu, je také nezbytná pro hedonickou kontrolu příjmu potravy. Předpokládá se, že snížená dopaminergní neurotransmise u obezity může podporovat nadměrný příjem potravy jako prostředek kompenzace snížené citlivosti k odměně (1). Zobrazovací studie ukazují, že uvolňování DA v dorzálním striatu je spojeno s potěšením z příjmu potravy (3) a že obézní jedinci mají sníženou nervovou aktivaci v dorzálním striatu, když konzumují vysoce chutné jídlo ve srovnání s chudými subjekty (4). U extrémně obézních jedinců (BMI> 40 kg / m2) Dostupnost receptoru DA typu 2 (D2R) v dorzálním a ventrálním striatu byla snížena ve srovnání s chudými kontrolními subjekty a byla podobná nálezům u lidí užívajících drogy (5).
Homeostatické a nehomeostatické cesty zapojené do příjmu potravy spolu vzájemně reagují. Hypotalamická a dopaminergní jádra jsou neuroanatomicky propojená (6) a DA neurony ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) [projekt na ventrální striatum (ekvivalent hlodavců je nucleus accumbens]) a substantia nigra (projekt na dorzální striatum) exprimují receptory pro inzulín, leptin (2) a AG (7). Inzulín a leptin, které jsou nízké před jídlem a poté se zvyšují s příjmem potravy, slouží jako dominantní anorexické signály v hypotalamu. Také snižují citlivost DA cest na odměnu za jídlo (2), což může odrážet schopnost inzulínu (8) a leptin (9) pro zlepšení odstraňování DA ze synaptické štěrbiny transportérem DA. Tyto akce vedou ke snížené signalizaci DA. Naproti tomu AG stimuluje neurony VTA DA a způsobuje uvolňování DA v nucleus accumbens (6). AG je primární orexigenní signál a zvyšuje se před jídlem (10). Je to nezbytné pro odměnu nejen od vysoce tučné stravy (11), ale také drogy zneužívání (12). Zde jsme předpokládali, že změny v citlivosti na inzulín a v hladinách inzulínu, leptinu a AG, které se vyskytují v obezitě, přispívají k dysfunkci DA cest lidského mozku.
Za tímto účelem jsme studovali vztah mezi neuroendokrinními hormony (hladina inzulinu nalačno, leptin a AG), periferní citlivost na inzulín a BMI s dopaminergním tónem u obézních žen 8 lean a 14. Dopaminergní tón byl měřen pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) s [18F] fallypride, což je vysoce afinitní radioligand D2R s dobrou citlivostí pro kvantifikaci striatálních a extrastriatálních oblastí (tj. Hypothalamus) (13), který je také citlivý na konkurenci s endogenním DA o vazbu D2R (14); proto termín dostupnost receptoru se používá k odvození tohoto měření vazebného potenciálu radioligandů (BPND) odráží tuto soutěž.
VÝZKUMNÝ DESIGN A METODY
Souhlas s protokolem byl získán od Vanderbilt University Institutional Review Board a všichni účastníci dali písemný informovaný souhlas. Studie zahrnovala 14 žen (12 praváků, 2 leváky) s obezitou (BMI> 30 kg / m2) a 8 zdravých, pravých, štíhlých žen (BMI <25 kg / m2). Screeningové hodnocení zahrnovalo elektrokardiogram, laboratorní testování, screening léků v moči a komplexní rozhovor a vyšetření, včetně anamnézy hmotnosti, aby se vyloučily osoby se známkami nebo příznaky sekundárních příčin obezity (např. Rychlý nebo nedávný nástup obezity a strií). Při screeningu a před PET skenováním podstoupily samice schopné plodit těhotenské testy v séru. Kritéria pro vyloučení zahrnovala použití diabetických látek (např. Metformin a thiazolidinony); významná onemocnění, jako jsou neurologická, ledvinová, jaterní, srdeční nebo plicní onemocnění; těhotenství nebo kojení; historie předchozího nebo současného zneužívání tabáku; zneužívání návykových látek; těžké užívání alkoholu; současný vysoký příjem kofeinu (> 16 oz kávy denně nebo ekvivalent); užívání centrálně působících léků (např. antidepresiva, antipsychotika a anorexika) za posledních 6 měsíců; subjekty, které se aktivně snaží zhubnout nebo přibrat na váze, nebo u nichž došlo ke změně hmotnosti o 10% za posledních 12 měsíců nebo kteří v současné době cvičí na vyšší než střední úrovni (např.> 30 minut, pětkrát týdně chůze nebo ekvivalent); psychiatrické poruchy; a významné depresivní příznaky buď během rozhovoru, nebo se skóre ≥20 na Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).
Obecný protokol studie
Účastníci podstoupili základní strukturální magnetickou rezonanci (MRI), aby se zaregistrovali s PET obrazy. Dva dny před a v den studie PET byli účastníci požádáni, aby se zdrželi cvičení a pití alkoholu a omezovali kávu na ≤8 oz denně. V den skenování PET jedli subjekty snídani a poté malé jídlo těsně před 1000 ha vodu až poté. Přibližně 30 až 60 min. Před zahájením PET skenování byl odebrán vzorek krve pro hladiny hormonů nalačno. PET skenování bylo zahájeno přibližně za 1830 ha dokončeno 3.5 h později. Po skenování byli účastníci před 2300 ha krmeni večeří na udržování hmotnosti a poté požádáni, aby šli spát.
Orální glukózový toleranční test
Počínaje přibližně 0730 h (čas 0), subjekty požívaly dávku glukózy 75-g, přičemž odběr krve byl získán arterializovanou žílou ruky v časech 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, a 150 min. Index citlivosti na inzulín pro likvidaci glukózy (SI) byla odhadnuta z plazmatické glukózy a inzulínu získaného během modifikovaného orálního glukózového tolerančního testu (OGTT) pomocí orálního glukózového minimálního modelu (16).
Neuroimaging
MRI strukturální skenování mozku bylo získáno pro účely společné registrace. Obrazy vážené T1 v tenkém řezu byly provedeny buď na 1.5T (General Electric; 1.2- až 1.4-mm tloušťka řezu, v rovině voxelů 1 × 1 mm) nebo na 3T MRI skeneru (Philips Intera Achieva; 1-mm řez tloušťka ve velikosti roviny voxelu 1 × 1 mm). PET skenuje s D2/D3 receptor radioligandu [18F] fallypride byly prováděny na skeneru General Electric Discovery STE s trojrozměrným získáváním emisí a korekcí útlumu přenosu, který má rekonstruované rozlišení 2.34 mm v rovině, ∼5 mm axiálně, a poskytuje 47 letadla nad 30-cm axiální zorné pole. Během 3.5-h byly získány sériové PET skenování. První skenovací sekvence (70 min.) Byla zahájena bolusovou injekcí během periody 15 s dodáním 5.0 mCi [18F] fallyprid (specifická aktivita> 2,000 85 Ci / mmol). Druhá a třetí skenovací sekvence začaly v 150, respektive 50 minutách, přičemž trvaly 60, respektive 15 minut, s XNUMXminutovými přestávkami mezi skenovacími sekvencemi.
Imagingová analýza
PET zobrazovací analýzy byly dokončeny, jak bylo dříve popsáno naší skupinou (17). Byly použity dva přístupy k identifikaci oblastí mozku, které měly významné souvislosti s DA D2R BPND a vybraná metabolická měření: 1) analýza oblasti zájmu (ROI) a 2) parametrická analýza obrazu. Četné ROI v mozku byly vybrány a priori za to, že mají vysokou hustotu DA D2R a význam pro odměňování a / nebo stravovací chování. Pro analýzy návratnosti investic jsme provedli univariační analýzy pro každé jednotlivé metabolické měření a pomocí multivariabilní regresní analýzy jsme určili vztahy nezávislé na BMI. Analýza parametrů byla použita k určení významných asociací na voxelu v mozku s každým jednotlivým metabolickým měřítkem. To umožňuje určit vztahy v oblastech, které nebyly a priori vybrány.
Sériové PET skenování byly vzájemně registrovány navzájem a na MRI skenech s váženou tloušťkou T1 vážených na TX a byly registrovány pomocí algoritmu tuhého tělesa vzájemné informace. Obrazy byly přeorientovány na přední komisi-zadní linii komisařů. Metoda referenční oblasti byla použita pro výpočet regionálního DA D2R BPND (18) s mozkem jako referenční oblastí. ROI zahrnoval pravý a levý kaudát, putamen, ventrální striatum, amygdala, substantia nigra, temporální laloky a mediální thalami, které byly vymezeny na MRI skenech mozku a přeneseny do společně zaregistrovaných PET skenů. Rovněž jsme vymezili hypotalamus, jak bylo dříve uvedeno (13). Pro regiony, které byly vymezeny bilaterálně, BPND z pravostranných a levostranných regionů byly zprůměrovány pro analýzu, protože naše skupina ukázala obézní (13) a nonobese subjekty omezené účinky laterality (17).
Parametrické obrazy DA D2R byly registrovány u všech subjektů pomocí algoritmu pružné deformace (19). Korelace kovariátů (hladiny BMI, citlivosti na inzulín a hladin inzulínu, leptinu a AG) s parametrickými obrazy DA D2R u všech subjektů byly vypočteny na základě voxel-by-voxel (4 × 4 × 4 mm voxely) s Pearsonovým momentovým korelačním momentem a význam byl vyhodnocen s oboustranným sledováním t testy. Opravy pro vícenásobná srovnání, jak navrhuje Forman et al. (20) byly použity k posouzení významu shluků významných korelací. Klastry byly vymezeny s mezní hodnotou P <0.01 pro každý voxel a P <0.01 pro každý shluk s minimální velikostí shluku 21. U shluků s <21 voxely byla úroveň významnosti odříznuta P <0.05, pokud nebyla dokončena malá korekce objemu, což umožňuje hladinu významnosti P <0.01 (17). U velkých shluků byl uveden průměrný korelační koeficient.
Testy
Byly odebrány vzorky pro plazmatickou glukózu, inzulín, leptin a AG. Vzorek 10-ml byl shromážděn do zkumavek obsahujících 10 ul / ml inhibitoru Ser proteázy Pefabloc SC (4-amidinofenylmethansulfonylfluorid; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plazma pro AG byla okyselena 1 N kyselinou chlorovodíkovou (50 ul / ml plazmy). Koncentrace inzulínu v plasmě byla stanovena radioimunoanalýzou s variačním koeficientem intra-testu 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Koncentrace leptinu a AG byly také stanoveny radioimunoanalýzou (Linco Research, Inc.). Inzulín, leptin a AG byly duplikovány. Plazmatická glukóza byla měřena trojmo metodou glukózoxidázy za použití analyzátoru glukózy Beckman.
Statistické metody
Student t testy byly použity k porovnání popisných a metabolických měření mezi štíhlou a obézní skupinou. Souhrnná data jsou vyjádřena jako průměr a SD a jako frekvence. Prozkoumat vztahy jednotlivých metabolických měření s DA D2R BPND, Pearsonovy korelační koeficienty momentů produktu byly použity pro výpočet parametrických obrazů DA D2R na bázi voxel-by-voxel a také s předem vybranými ROI. Pro definování vztahu mezi D2R BP byla použita multivariabilní regreseND s OGTT SI a hladiny hormonů nalačno po kontrole BMI. Protože předchozí literatura uvádí významné vztahy mezi BMI a DA D2R BPND (5,21), zaměřili jsme se na zjištění, zda došlo k nezávislému BMI na vztahu k neuroendokrinním hormonům nalačno nebo na inzulínovou senzitivitu. Pro popisnou statistiku a porovnání mezi skupinami byla statistická významnost vyhodnocena pomocí jednosměrných testů na úrovni 0.05 a. Pro analýzu návratnosti investic v osmi regionech jsme stanovili práh ≤0.006 pro statistickou významnost, aby se zohlednila chyba rodiny a snížila se pravděpodobnost chyby typu I (falešně pozitivní). Analýzy byly provedeny pomocí SPSS verze 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
VÝSLEDKY
Demografická a metabolická opatření
Studie zahrnovala samice 22 (6 černá, 16 bílá), 8 ve štíhlé skupině (BMI = 23 ± 2 kg / m)2) a 14 ve skupině obézních (BMI = 40 ± 5 kg / m.)2), kteří byli ve věku srovnatelní (P = 0.904) a skóre na BDI-II (P = 0.430) (Tabulka 1). Hormonální hodnoty nalačno byly dostupné pro všechny subjekty, zatímco citlivost na inzulín z OGTT byla dostupná pro všechny štíhlé a 12 obézních subjektů. Jeden obézní pacient měl diabetes typu 2 řízený dietou. Obézní subjekty byly méně citlivé na inzulín než štíhlé subjekty, měřeno pomocí OGTT S.I (P <0.001) a shodně měli obézní subjekty vyšší plazmatické koncentrace inzulínu (P = 0.004). Zatímco průměrné hladiny glukózy nalačno byly vyšší u obézní skupiny, významně se nelišily od hladin ve štíhlé skupině (P = 0.064). Obézní účastníci měli také vyšší hladiny leptinu (P <0.001) a nižší koncentrace AG (P = 0.001) ve srovnání s chudými účastníky.
Parametrické zobrazovací analýzy
Korelace mezi D2R BPND a jednotlivá metabolická měření (BMI, citlivost na inzulín a hladiny inzulínu nalačno, hladiny leptinu a AG) byly stanoveny pomocí parametrických obrazových analýz (Tabulka 2). Největší shluky významných korelací s DA D2R BPND byly s úrovněmi AG. AG měla negativní vztahy s bilaterálními klastry (Obr. 1A-C), který zahrnoval ventrální striatum a zasahoval do ventrálního kaudátu a putamenu. Hladiny AG byly také negativně spojeny s velkými bilaterálními shluky, každý> 400 voxelů, v dolních temporálních lalocích zasahujících do temporálních pólů a částí ostrovní kůry bilaterálně a do pravé amygdaly.
Korelace s BMI a DA D2R BPND byly mnohem omezenější než ty, které byly pozorovány u AG. Došlo k pozitivnímu spojení s malým klastrem, který zahrnoval bilaterální ventrální caudát (20 a 26 voxely, vlevo a vpravo),Doplňkový obrázek 1A) a malou oblast v levém spánkovém laloku (33 voxely) podél kolaterálního sulku (Doplňkový obrázek 1B). Citlivost na inzulín (Doplňkový obrázek 2A a B) měl negativní korelaci s shlukem v levé hlavě caudátu. Hladiny inzulinu nalačno neměly ve striatu žádný vztah, ale byly pozitivně spojeny s klastrem soustředěným tam, kde je umístěn hřbetní mediální talamus (Doplňkový obrázek 3A) a menší shluk v pravé ostrovní kůře (Doplňkový obrázek 3B). Hladiny leptinu byly pozitivně korelovány s DA D2R BPND v hypotalamu (Doplňkový obrázek 4A a B), dvoustranné oblasti v kolaterálu sulci (Doplňkový obrázek 4C) a levé ventrální striatum a caudate (Doplňkový obrázek 4D).
Analýza návratnosti investic pro asociace mezi metabolickými opatřeními a regionálním DA D2R BPND
Sdružení regionálních DA D2R BPND potvrdil mnoho zjištění z parametrických zobrazovacích analýz, jak je podrobně uvedeno v Doplňková tabulka 1. Nejrozsáhlejší zjištění byla opět u úrovní AG. Hladiny AG měly významné negativní asociace s D2R BPND v caudate (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventrální striatum (r = -0.842, P <0.001), amygdala (r = -0.569, P = 0.006) a časové laloky (r = -0.578, P = 0.005). Regionální analýzy také podporovaly pozitivní vztahy s oběma BMI (r = 0.603, P = 0.003) a hladiny leptinu (r = 0.629, P = 0.002) v caudate. Pozitivní spojení s BMI ukazuje, že obezita byla spojena se zvýšeným DA D2R BPND v caudate (reprezentován jako tečkový graf v Doplňkový obrázek 5). Citlivost na inzulín měla negativní vztah k D2R BPND ve ventrálním striatu (r = -0.613, P = 0.004). Hladiny inzulínu neměly významný vztah k žádnému regionálnímu D2R BPND.
Multivariabilní regrese s regionálním DA D2R BPND
Po úpravě na BMI si pouze hladiny AG udržely veškerá významná spojení s dostupností regionálních receptorů (Tabulka 3), zatímco regrese s inzulinovou senzitivitou a hladinami inzulínu a leptinu byly všechny nevýznamné (Doplňková tabulka 2). Po úpravě na BMI si hladiny AG udržovaly významnou negativní korelaci s DA D2R BPND pouze ve ventrálním striatu (P <0.001).
ZÁVĚRY
Naše zjištění odhalují silné souvislosti mezi dostupností DA D2R a metabolickými opatřeními, včetně neuroendokrinních hormonů, citlivosti na inzulín a BMI, které byly potvrzeny jak parametrickými zobrazovacími analýzami, tak i analýzou ROI (17). Významná zjištění s analýzou návratnosti investic nebyla tak rozsáhlá jako zjištění pozorovaná u parametrických zobrazovacích analýz; to však nebylo neočekávané, protože jsme se při interpretaci chyby přizpůsobili rodinným chybám P- prahové hodnoty pro analýzy návratnosti investic. Zatímco korelace byly získány s BMI a všemi metabolickými parametry, nejsilnější a nejrozsáhlejší korelace byly s hladinami AG.
Ve ventrálním striatu byla citlivost na inzulín negativně spojena s dostupností D2R, zatímco koncentrace inzulínu nalačno nebyly. Tato zjištění jsou v souladu s předchozí zprávou, že neuronální aktivita vyvolaná inzulínem ve ventrálním striatu bohatém na DA je u pacientů s inzulínovou rezistencí snížena (22). Negativní účinek inzulínu na odměnu je znám již nějakou dobu (2), zatímco novější studie ukazují, že signalizace druhého posla inzulínu moduluje expresi DA transportéru na buněčném povrchu (23). Naopak zesílení signalizace DA zlepšuje citlivost na inzulín u obézních hlodavců (24). Kromě toho v klinických studiích přípravek s rychlým uvolňováním bromokriptinu, agonisty DA D2R, zlepšil citlivost na inzulín a kontrolu glykémie u diabetu typu 2 (25). Naše data podporují, že vztah mezi citlivostí na inzulín a centrální signalizací DA je u lidí relevantní; k definování tohoto vztahu jsou nutné další studie.
Koncentrace leptinu nalačno i koncentrace AG předpovídaly dostupnost D2R v dorzálním striatu, ale v opačných směrech. To je v souladu s opačným účinkem leptinu a AG na signalizaci DA. Konkrétně leptin snižuje vypalování neuronů VTA DA a uvolňování jádra DA uvolňuje (26), zatímco AG zvyšuje vypalování neuronů VTA DA a uvolňování jádra accumbens DA (27). Jako měřítko dostupnosti DA D2R použité v této studii [18F] fallypride BPND je citlivý na extracelulární hladiny DA; zvýšení nebo snížení hladin extracelulárního DA způsobí zjevné snížení nebo zvýšení BPND, resp. (14). Od směru asociací mezi leptinem a AG s D2R BPND jsou konzistentní s účinkem těchto hormonů na hladiny DA, předpokládáme, že asociace jsou řízeny rozdíly v extracelulárních hladinách DA spíše než rozdíly v expresi hladin D2R. To by vysvětlilo zvýšenou dostupnost D2R se zvyšujícím se BMI, jak je vidět v této studii. V předchozích preklinických studiích jsme prokázali, že dospělí obézní potkani měli ve srovnání s chudými protějšky vyšší dostupnost striatálního D2R, jak bylo hodnoceno pomocí PET a [11C] racloprid (radioligand citlivý na konkurenci s endogenním DA) a snížené hladiny D2R hodnocené autoradiografií a [3H] spiperon (metoda necitlivá na konkurenci s endogenním DA) (28). To bylo interpretováno tak, aby naznačovalo, že obézní krysy vykazovaly snížené uvolňování DA, a tedy sníženou konkurenci pro [11C] racloprid se váže na D2R, což vede ke zvýšené striatální vazbě radioligandu. To je v souladu s našimi současnými zjištěními. K prokázání snížených hladin DA u obezity jsou nutné další studie na lidech.
Pozitivní souvislost, kterou jsme pozorovali mezi dostupností BMI a D2R zahrnující striatum, je v rozporu s předchozími nahlášenými nálezy (5,21). Domníváme se, že to souvisí s podmínkami zobrazování, zejména s denní dobou. Naši účastníci byli zobrazováni v noci po 8 h půstu, zatímco jiní dokončili zobrazování primárně ráno buď relativně krátkou rychlostí (minimum 2 h) (5) nebo po celonočním půstu (21). Denní doba je považována za relevantní, protože neurotransmise zprostředkovaná DA D2R a clearance DA se mění každý den stejně jako chování související s odměnami (29). Neuroendokrinní regulátory DA neurotransmise, včetně inzulínu, leptinu a AG, také sledují cirkadiánní vzorce a jejich cirkadiánní sekrece se mění v obezitě (30). Kromě toho se na podporu relevance cirkadiánního rytmu DA signalizace považuje účinnost bromokriptinu s rychlým uvolňováním pro léčbu diabetu typu 2 za jeho ranní podání, které způsobuje „resetování“ centrálních rytmů. Když se užívá ráno, hladiny glukózy v krvi se během celého dne snižují, a to i přes rychlé vymizení léku. Vývojáři tohoto agenta však docházejí k závěru, že „jsou zapotřebí další studie“, aby se porozumělo mechanismu u lidí (25). Nakonec předpokládáme, že zobrazování v pozdních dnech přispělo k výsledkům našich výsledků, což odráží relativní rozdíly v hladinách DA mezi obézními a chudými subjekty. Tato zjištění mohou být specifická pro stav nalačno. Interpretace, že naše data odráží rozdíly v extracelulárních hladinách DA, je podporována směrováním asociací hladin leptinu a AG s dostupností D2R. U zvířecích modelů obezity jsou hlášeny nízké hladiny DA (28,31) a v závislosti na lidských drogách (32), další stav narušených hedonických procesů. Naše interpretace snížených hladin DA s obezitou je tedy v souladu se současnými hypotézami, že obezita je stav snížené signalizace DA v obvodech odměňování a motivace (1).
Pouze koncentrace AG měly jakýkoli významný vztah k dostupnosti DA D2R nezávisle na BMI, ke kterému došlo ve ventrálním striatu. Hladiny AG se zvyšují před jídlem a jsou důležitým faktorem při zahájení jídla tím, že zvyšují motivaci hledat jídlo (10). Předchozí lidské neuroimaging podporuje to, že ventrální striatum je zvláště důležité pro předvídání potravy a méně pro skutečný příjem potravy (33). Naši účastníci byli před zobrazováním nalačno na 8 h a byli si vědomi, že budou jíst na konci skenovacího postupu. Hladiny AG jsou sníženy u obezity a některé z nich předpokládaly, že nízká signalizace AG u obezity je vhodnou regulací ke snížení chuti k jídlu (34). Důkazy však podporují, že AG má kromě zvyšování chuti k jídlu i jiné role, protože je nezbytná pro obohacující hodnotu potravin s vysokým obsahem tuků (11) a také za zneužívání drog (12). Naše interpretace, že nižší hladiny AG se vyskytují s nižšími endogenními hladinami DA, je v souladu s rolí AG jako odměny. Předpokládáme, že alespoň na lačno má AG důležitou roli v dopaminergním tónu, a tedy i odměně, což může mít predispozici ke změně citlivosti na odměny za jídlo.
Analýza parametrických obrazů odhalila, že asociace AG s dočasnými laloky je specifičtější pro nižší časové laloky a časové póly. Jedná se o vývojově pokročilé regiony neokortexu, které se podílejí na různých kognitivních funkcích, včetně integrace paměti, které byly dříve zapojeny do obezity (35) a zneužívání drog (36). Nižší temporální kůra je spojena s vizuálním vnímáním (37), ale také se účastní nasycení (38). Časové póly se podílejí na zprostředkování emocionální orientace různých podnětů (39). S ohledem na tyto funkce bude tento region pravděpodobně relevantní při konfrontování prostředí s nadměrným množstvím potravin a vysoce chutným jídlem. Po úpravě na BMI však asociace v časových lalocích mezi hladinami AG a dostupností D2R již nebyla významná. K prokázání této perspektivy jsou nezbytné další studie.
Omezení naší studie zahrnují relativně malou velikost vzorku. Studovali jsme pouze ženy, zatímco jiné zprávy zahrnovaly jak muže, tak ženy (5,21). Rovněž jsme nerozlišovali na základě stravovacích návyků, které byly hlášeny jako relevantní pro signalizaci DA (40). Jak bylo diskutováno výše, předpokládáme, že naše nálezy zvýšené dostupnosti D2R odrážejí relativní snížení extracelulárních hladin DA u obézních žen v postním pozdním stavu. Studie měřící synaptické hladiny DA jsou nezbytné pro potvrzení našich zjištění, stejně jako studie zahrnující včasná i pozdní měření DA signalizace.
Zde uvádíme vztahy mezi signalizací zprostředkovanou DA D2R ve striatu a BMI, citlivosti na inzulín a hladinami leptinu a AG nalačno. Interpretaci pozitivní korelace s BMI interpretujeme tak, že odráží, že u obedovaných žen mohou mít nalačno snížený dopaminergní tón, což může být specifické pro pozdní den. Nejsilnější vztah nastal mezi hladinami AG a dostupností DA D2R ve ventrálním striatu, což naznačuje, že ve stavu nalačno jsou hladiny AG zvláště důležité pro signalizaci DA. Tato zjištění podporují rostoucí uznání role AG v odměňování a motivaci. Obezita je rezistentní na většinu v současnosti dostupných terapií, přestože jednotlivci mají vysokou touhu změnit svůj stav. Lepší porozumění interakcím mezi neuroendokrinními hormony, které regulují příjem potravy a DA neurotransmise v mozku, usnadní vývoj zlepšených terapeutických přístupů k obezitě.
Poděkování
Tuto studii podpořili Národní ústavy zdravotnických grantů UL1-RR-024975 z Národního centra pro výzkumné zdroje (Vanderbilt Clinical and Transal Science Award), DK-20593 z Národního institutu pro cukrovku a trávicí a ledvinové choroby (NIDDK; Vanderbilt Diabetes) Cena za výzkum a školení), DK-058404 z NIDDK (Vanderbilt Trávicí výzkumné středisko), P30-DK-56341 z Výzkumného centra výživy a obezity ve Washingtonské univerzitě, K12-ES-015855 z Národního ústavu věd o životním prostředí (Vanderbilt) Program věd o zdravotním stavu životního prostředí) do JPD a DK-70860 z NIDDK do NNA
Nebyly zaznamenány žádné potenciální střety zájmů relevantní pro tento článek.
JPD získalo finanční prostředky; je koncipována, řízena a dohlíží na studium; získaná, analyzovaná a interpretovaná data; a psal, kriticky revidoval a schválil rukopis. RMK získala, analyzovala a interpretovala data a rukopis kriticky upravila a schválila. IDF provedla statistickou analýzu a rukopis kriticky upravila a schválila. NDV interpretoval data a kriticky revidoval a schválil rukopis. BWP analyzoval a interpretoval data a kriticky revidoval a schválil rukopis. MSA a RL poskytovaly technickou podporu a kriticky revidovaly a schválily rukopis. PM-S. získaná data, poskytovala administrativní podporu a kriticky revidovala a schválila rukopis. NNA získala finanční prostředky; je koncipována, řízena a dohlíží na studium; analyzovaná a interpretovaná data; a kriticky revidoval a schválil rukopis. Garantem této práce jsou JPD a NNA, a proto měli plný přístup ke všem datům ve studii a přebírají odpovědnost za integritu dat a správnost analýzy dat.
Autoři by rádi poděkovali pracovníkům klinického výzkumného centra Vanderbilt a Marcii Buckley, RN, a Joan Kaiser, RN, Vanderbilt University School of Medicine, Department of Surgery, za klinickou podporu této studie.
Poznámky pod čarou
Klinická studie reg. Ne. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Tento článek obsahuje doplňková data online na adrese http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Prezentace shrnující tento článek je k dispozici online.
Reference
;