Physiol Behav. Autorský rukopis; dostupné v PMC 2012 Jul 25.
Publikováno v posledním editovaném formuláři:
Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 149 – 156.
Publikováno online 2011 May 8. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063
PMCID: PMC3304465
NIHMSID: NIHMS297622
Sarah L Parylak,a,b,c George F Koob,a,c a Eric P Zorrillaa,b,c,1
Abstraktní
V drogové závislosti byl přechod od náhodného užívání drog k závislosti spojen s posunem od pozitivního posílení k negativnímu posílení. To znamená, že léky se nakonec spoléhají na prevenci nebo zmírnění negativních stavů, které jinak vyplývají z abstinence (např. Stažení) nebo z nepříznivých okolních podmínek (např. Stres). Nedávné práce naznačují, že tento posun „temné stránky“ je také klíčový ve vývoji závislosti na potravinách. Chutná konzumace potravy má zpočátku jak pozitivní posílení, příjemné účinky, tak negativní posílení, „uklidňující“ účinky, které mohou akutně normalizovat reakce organismu na stres. Opakované přerušované přijímání chutného jídla může namísto toho zesílit obvody mozkového stresu a snížit cesty odměňování mozku tak, že pokračující příjem se stává povinným, aby se zabránilo negativním emočním stavům prostřednictvím negativního posílení. Stres, úzkost a depresivní nálada prokázaly vysokou komorbiditu a potenciál vyvolat záchvaty závislosti na jídle u lidí. Zvířecí modely naznačují, že opakovaný, přerušovaný přístup k chutným potravinám může vést k emočním a somatickým příznakům stažení, pokud již jídlo není k dispozici, k toleranci a tlumení obvodů odměňování mozku, nutkavému hledání chutného jídla navzdory potenciálně averzivním důsledkům a návratu k chutnému jídlu hledání potravy v reakci na anxiogenní stimuly. Neurocircuitry, které byly dosud identifikovány na „temné“ straně závislosti na potravě, se kvalitativně podobají tomu, které souvisí s drogovou a alkoholovou závislostí. Tento přehled shrnuje průkopnické koncepční a empirické příspěvky Bart Hoebela k pochopení role „temné stránky“ v závislosti na potravě a související práci s těmi, kteří ho následovali.
1. Úvod
Drogová závislost je chronická, recidivující porucha se třemi odlišnými fázemi: fází intoxikace vyvolanou nárazem a charakterizovanou prospěšnými vlastnostmi drogy, abstinenční fází doprovázenou negativním emočním stavem, kdy dochází k opotřebení akutních prospěšných vlastností drogy, a zaujatostí a fáze předvídání, která předchází obnovenému příjmu léků. Dr. Bartley Hoebel je jedním z prvních průkopníků, kteří předpokládali, že příjem cukru a možná i dalších chutných potravin by se mohl řídit těmito třemi fázemi závislosti. Jeho vedení pomohlo nejen při přemostění polí závislosti a stravovacího chování prostřednictvím jeho experimentální práce, ale také v jeho úsilí o zvýšení povědomí a legitimizaci toho, co kdysi bylo ve vědecké komunitě nepopulární a dokonce kontroverzní hypotéza - že by se člověk mohl stát "Závislý na jídle." Nyní se konají sympozia o potravinové závislosti, například Konference o stravování a závislosti na jídle a závislostech pořádaná Ruddovým centrem pro potravinovou politiku a obezitu na Yale, zasedání „Závislost na jídle: skutečnost nebo fikce“ na setkání Experimental Biology 2008 v San Diegu, a na summitu o obezitě a závislosti na potravinách z roku 2009 se pravidelně scházejí vědci, lékaři, tvůrci veřejné politiky a obhájci zdraví z různých prostředí. Průkopnická práce Dr. Hoebela dále pomohla podnítit vznik institutů zaměřených konkrétně na pokrok ve výzkumu závislostí na potravinách, včetně Institutu pro závislost na potravinách a Nadace pro výzkum závislostí na potravinách.
Jak uživatelé drog postupují od běžného užívání k závislosti, jsou faktory, které motivují užívání drog, hypoteticky posouvány. Zatímco počáteční užívání je motivováno hedonicky prospěšnými vlastnostmi drogy, u závislých se předpokládá, že budou motivováni méně pozitivním posilováním (např. Euforickým vysokým), ale spíše negativním posilováním: předcházet nebo zmírňovat negativní emoční stav, který vzniká z abstinence (např. odvykání drog) nebo z nepříznivých zkušeností se životním prostředím (např. stres) [1]. Na neurobiologické úrovni odpovídá tento posun downregulaci systémů odměňování mozku, které podřizují apetitivní odpovědi na léčivo a souběžné zesílení mozkového stresu nebo „antireward“ systémů. V tomto rámci může být přechod na „temnou stránku“ závislosti na potravinách obdobně pojat jako klíčový přechod v procesu závislosti. Jak jednotlivci postupují k nutkavému příjmu chutných potravin, může mít akutní obohacující hodnota potravinových položek menší motivaci k dalšímu příjmu než pro prevenci nebo zmírnění negativních stavů (např. Úzkosti, deprese, podrážděnosti a případně i somatických abstinenčních příznaků), které jsou zkušenosti, pokud takové preferované potraviny nejsou k dispozici nebo jsou-li prostředí nepříznivá.
2. Důkazy o „temné stránce“ z lidských studií
Pro určení, zda „temná strana“ motivující závislost motivuje příjem chutného jídla, je užitečným výchozím bodem identifikace lidské populace (populací), jejichž stravovací návyky se nejvíce podobají návykovému chování. Ačkoli se obezita a závislost na jídle podobné překrývání pravděpodobně překrývají, „závislost na jídle“ pravděpodobně nevysvětlí všechny případy lidské obezity a někteří jedinci s normální hmotností se pravděpodobně zapojí do stravovacích návyků podobných závislosti. V současné době neexistují žádná konsensuální diagnostická kritéria pro „závislost na potravinách“ [2, 3]. Nedávno však byla Yale Food Addiction Scale (YFAS) zavedena jako index návykových stravovacích návyků, které napodobují diagnostická kritéria pro závislost na látce v DSM-IV-TR [4]. YFAS měří, do jaké míry a) jednotlivci přejídají konkrétní potraviny, a to i přes opakované pokusy omezit jejich spotřebu, b) jejich stravovací chování narušuje společenské a profesní činnosti a c) abstinenční příznaky se objevují, když se zdržují konkrétních potravin. Předběžné použití těchto kritérií naznačuje, že kompulzivní, nekontrolovatelný příjem většího množství, než se očekávalo, množství potravy pozorované při poruchách příjmu potravy, mapuje úhledněji na současná diagnostická kritéria pro závislost na látce. Podle toho skóre na YFAS předpovídala chování při přejídání a emoční stravování [4], ale nekorelují s indexem tělesné hmotnosti (BMI) u žen účastnících se pokusů o udržení hmotnosti, které nehlásily žádnou poruchu příjmu potravy [5]. Tyto výsledky naznačují, že „temná stránka“ závislosti na potravě, jak ji provozuje YFAS, by mohla být plodněji studována u jedinců s nadměrným jídlem než u náhodně vybraných obézních jedinců.
2.1 Psychiatrická komorbidita při přejídání
V souladu s možnou rolí „temné stránky“ v závislosti na jídle mají lidé s nadšenou konzumací alkoholu vyšší míru psychiatrických diagnóz zahrnujících negativní emoční stavy ve srovnání s běžnou populací. Například dospělí a dospívající s mentální bulimií nebo poruchou příjmu potravy vykazují zvýšenou prevalenci velké deprese, bipolární poruchy, úzkostných poruch a zneužívání alkoholu nebo drog než jednotlivci bez poruchy příjmu potravy [6-8]. U obézních pacientů je také zvýšena míra velké deprese, ale asociace nadměrného stravování se zvýšeným skóre deprese zůstává i při porovnávání hmotnostních a obézních jedinců [9]. Extrémně vysoká míra sebevražedných myšlenek u jedlých lidí svědčí o závažnosti poruchy nálady v této populaci. Více než polovina dospívajících bulimiků a jedna třetina osob s poruchou příjmu potravy hlásí sebevražedné myšlenky a třetina dospívajících bulimiků hlásí pokus o sebevraždu [6]. Směr kauzality mezi přejídáním a velkou depresí není pevně stanoven a může být reciproční [10-12]. Taková psychiatrická komorbidita je spojena se špatným výsledkem dlouhodobé léčby [13] a vyšší frekvence přejídání [14]. Naopak mnoho antidepresiv, jako jsou SSRI nebo tricyklika, může snížit frekvenci a závažnost příznaků příšerného přejídání [15].
2.2 Negativní emoční stavy zvyšují chutný příjem potravy u zranitelných skupin obyvatelstva
Prevalence a závažnost deprese a úzkosti u příšerných jedlíků naznačuje hypotézu, že negativní emoční stavy mohou vyvolat relaps k záchvatovým chování. Vlastně hlášené negativní emocionální rysy deprese, nízká sebeúcta a neuroticismus jsou spojeny s nekonečným jídlem u mužů i žen [16]. Během negativních emocionálních stavů a situací normální lidé s podváhou uvádějí, že konzumují méně jídla než během pozitivních emocionálních stavů a situací. Naproti tomu toto podjednání v reakci na negativní stavy není pozorováno u jedinců s nadváhou, kteří uvádějí, že během negativních stavů jedí výrazně více než jiné skupiny [17]. V souladu s rolí negativních emočních stavů v řízení chování nárazů je skóre nálady u bulimiků bezprostředně před nárazem nižší než ve dnech, kdy nedochází k žádnému nárazu [18].
Další konstrukcí, která implikuje stres a negativní emoce jako spouštěče přejídání, je dietní omezení. Pokusy o kontrolu tělesné hmotnosti (např. Dietou, cvičením, látkami potlačujícími chuť k jídlu nebo projímadly) jsou paradoxně spojeny se zvýšeným přírůstkem tělesné hmotnosti u dospívajících žen [19]; dietní omezení je podobně spojeno s dlouhodobým přibýváním na váze u dospělých žen [20]. Možným vysvětlením těchto zjevných rozporů je důsledné zjištění, že omezený jedl přejídání v reakci na řadu stresových situací [21]. Například, očekávání sociálního stresoru (veřejně mluvící úkol) zvýšilo příjem potravy u omezených jedlíků, aniž by to změnilo příjem neomezených jedlých [22]. Podobně omezující jedlíci, kteří zaznamenali vysoký subjektivní stres a negativní vliv po řadě kognitivních úkolů, vykazovali po stresoru větší příjem než ti, kteří uváděli nízkou úroveň subjektivního stresu [23]. Dietní omezení může mít také dočasně omezený význam u jedlíků, protože záměr omezit příjem je větší než před binge ve srovnání se dny, kdy se neobjevují žádné binges [18].
Ačkoli studie indukce nálady v laboratoři mohou být kritizovány jako nemodelování postupů stravování ve skutečném světě v podmínkách přirozené nálady [24], také široce podporují hypotézu „temné stránky“, že přejídání může být vyvoláno stresujícími nebo negativními emotivními reakcemi v podskupinách jednotlivců. Například obézní jedlíci konzumovali výrazně více čokolády po shlédnutí smutného filmu v laboratorním prostředí než po neutrálním filmu [24]. Všichni účastníci této studie uvedli náladu jako jeden ze svých spouštěčů nadměrného stravování, nejčastěji se projevila „deprese“ nebo „smutek“. U žen, které nejsou obézní, jedly ženy s většími slinnými kortizolovými odpověďmi na baterii sociálních stresorů po stresujících zážitcích více než ženy s nižšími kortizolovými odpověďmi [25]. Indukce negativního emocionálního stavu pomocí autobiografického vyvolání smutné paměti také zvýšila množství svačiny jídla konzumovaného ve studii non-dieters, a účinek byl zvláště výrazný u účastníků, kteří uvedli větší „emoční stravování“ [26]. Na rozdíl od revidovaných zjištění a toho, co se stalo v omezených jedlících, neomezených jedlících snížený jejich příjem občerstvení po shlédnutí smutného filmu [27, 28].
Takový negativní příjem řízeného příjmu potravy může narušit udržování tělesné hmotnosti. Znovu nabytí hmotnosti v 6 měsících po úspěšném hubnutí je spojeno s jídlem v reakci na stresující životní události, jídlem v reakci na negativní náladu a použitím jídla k regulaci nálady [29]. Možná proto přidání kognitivní terapie, která pomůže zvládnout celkovou náladu a zvládání, a nejen stravovací chování a stravu, může snížit relaps k obezitě [30]
2.3 Vliv chutného příjmu potravy na funkci nálady a odměny
Jíst v reakci na emocionálně negativní situace naznačuje, že přejídání může být pokusem o samoléčení „pohodlným jídlem“. Typická jídla konzumovaná během záchvatu bývají chutná a energeticky hustá; dále, oni jsou často sacharidy-naložené položky takový jako chleby, těstoviny a sladkosti [31]. Zpočátku mohou mít takové potraviny bohaté na uhlovodíky zamýšlený negativní účinek na posílení, protože snižují subjektivní zprávy o hněvu [32] a napětí [33] a zvýšit klid během 1-2 h od spotřeby. Opakovaná nadměrná konzumace těchto chutných potravin však může vést k dlouhodobým neuroadaptacím v mozkových odměnách a stresových drahách, které nakonec podporují depresivní nebo úzkostné reakce, pokud tyto potraviny již nejsou dostupné nebo konzumovány. V souladu s touto hypotézou „temné stránky“, po jídle s vysokým obsahem tuku (41%) po dobu jednoho měsíce, muži a ženy, kteří přešli na nízkotučné (25%), s vysokým obsahem uhlohydrátů hlásili zvýšený hněv a nepřátelství během následující měsíc než lidé, kteří pokračovali v jídle s vysokým obsahem tuku [34]. Zvýšený hněv mohl být způsoben buď snížením tuku v potravě (nebo vnímanou chutností), nebo neuroadaptacemi na zvýšené stravovací uhlohydráty.
Opakovaná nadměrná konzumace vysoce chutných potravin může downregulovat obvody dopaminergní odměny prostřednictvím mechanismů, které odrážejí mechanismy běžně pozorované v závislosti na drogách: snížená dostupnost striatálního dopaminového receptoru D2 a snížené uvolňování dopaminu [35, 36]. Obézní jedinci skutečně vykazují nižší striatální dostupnost dopaminového D2 receptoru než neobézní kontroly, a toto snížení striatálního D2 je přímo korelováno s BMI [37, 38]. Aktivace kaudátu v reakci na čokoládový koktejl je u obézních jedinců také snížena [1]39]. Tato úroveň snížené aktivity je zvláště výrazná u jedinců s polymorfismem TaqIA A1 receptoru D2, který je spojen se sníženou expresí receptoru D2 [39]. Další polymorfismus spojený se sníženou funkcí dopaminu, alela 7R receptoru dopaminu D4, byla u bulimiků spojena s maximálním celoživotním maximem BMI [40] a také s návykovým stravovacím chováním u žen se sezónní depresí [41]. Shromážděná genetická data naznačují predispozici k nárůstu hmotnosti u jedinců s nízkou striatální dopaminergní signalizací a předpokládá se, že se tito jedinci přejídají ve snaze kompenzovat vnímaný deficit odměny. Nedávné údaje však naznačují, že přírůstek hmotnosti (nebo korelace přírůstku hmotnosti, možná přejídání chutného jídla) snižuje aktivitu striatálního dopaminu. Ženy, jejichž BMI vzrostly během měsíčního období 6, vykazovaly sníženou aktivaci kaudátu na konzumaci čokoládového mléčného koktejlu než ženy, jejichž BMI zůstaly stabilní, a snížení aktivace caudátu bylo spojeno s větším zvýšením BMI [42]. Naopak, žaludeční bypass zvětšil dostupnost striatálního D2 receptoru během 6 týdnů po bariatrické chirurgii v malé studii těžce obézních žen [43].
Dostupnost striatálních receptorů D2 u obézních jedinců také přímo koreluje s metabolismem glukózy ve frontálních kortikálních oblastech, které podstupují inhibiční kontrolu, včetně dorsolaterálních prefrontálních, orbitofrontálních a anteriorních cingulačních kortexů [38]. Tento vztah naznačuje hypotézu, že snížená dopaminergní modulace ze striata může vést k narušené inhibiční kontrole nad příjmem potravy a tím ke zvýšení rizika přejídání. Možná analogicky byla pozorována přímá korelace mezi dostupností striatálního D2 a metabolismem glukózy u dorsolaterálních a anteriorních cingulačních kortikalů také u alkoholiků, ale ne u nealkoholických nebo neobézních kontrol [38, 44].
V souladu s přehodnocenými behaviorálními rozdíly v ingestivní reakci na stres, styl stravování také odlišuje subpopulace s odlišnými mezolimbickými profily dopaminu. Neobézní jedinci, kteří uvedli větší „emoční stravování“, vykazovali sníženou dostupnost D2 receptoru ve výchozím stavu v dorzálním striatu ve srovnání s ne emotivními jedlíky; ti s vysokým dietním omezením zvýšili vazbu D2 v dorzálním striatu v reakci na stimulaci potravy ve srovnání s těmi s nízkým dietním omezením [45]. Konečně, obézní jedlíci s nadýcháním prokázali zvýšenou vazbu na receptor D2 v kaudátu v reakci na kombinaci stimulace potravin a provokace methylfenidátem ve srovnání s obézními jedy bez nadbytku [44, 46].
3. Důkaz „temné stránky“ ze zvířecích modelů závislosti na potravě
Vývoj zvířecích modelů byl klíčem k ověření koncepce závislosti na potravinách a začal charakterizovat její „temnou stránku“. Skupina Bart Hoebel vedla cestu v modelování aspektů závislosti na potravě u hlodavců [47]. Zatímco zvířecí modely nemohou zahrnovat všechny složité sociální faktory, které ovlivňují stravovací chování u lidí, mají tu výhodu, že snadněji rozlišují mezi předky a důsledky návykových stravovacích návyků, zavádějí přísnější dietární kontrolu a umožňují podrobnější zkoumání související molekulární mechanismy.
3.1 Indukce stavů podobných stažení po ukončení chutného přístupu k potravinám
V souladu s hypotézou „závislost na potravě“ propagovanou Hoebelem a kolegy nyní četné studie na zvířecích modelech pozorovaly behaviorální a somatické profily, které se podobají stavům podobným stažení u zvířat odebraných z přerušovaného přístupu k chutnému jídlu. Hoebel a jeho kolegové například poskytli důkazy, že každodenní flámování roztoků s vysokým obsahem cukru (např. 25% glukóza nebo 10% sacharóza) může vést k endogenní závislosti na opioidech. Krysy s denním 12-h přístupem k glukóze a chow střídavě s 12-h jídelní deprivací vykazovaly somatické příznaky spojené s odebíráním opiátů, včetně chvění zubů, třesů předních tlap a chvění hlavy, když byly vystaveny působení opioidního antagonisty naloxonu [48]. Srážené vysazení předběžnou léčbou naloxonem také zvýšilo úzkostné chování u 12-h denně glukózově cyklovaných zvířat, jak ukazuje zkrácená doba otevřené paže na zvýšené plus-bludišti, ale ne u zvířat, která dostávají ad lib přístup k chow nebo glukóze [48]. Při absenci předběžné léčby naloxonem se somatické příznaky vysazení objevily také „spontánně“ 24-36 h po poslední relaci přístupu k glukóze. V nepřítomnosti provokace naloxonem bylo pozorováno zvýšené úzkostné chování na plus-bludišti také u zvířat se sacharózou po 36-h rychle, ve srovnání s ad lib kontroly krmené chow, poskytující důkaz o zvýšeném stavu podobném úzkosti u cyklovaných zvířat odebraných z přerušovaného přístupu k roztoku cukru [49].
Hoebel a jeho kolegové předpokládali, že snížená funkce odměny a zvýšené úzkostné chování během vysazení mohou částečně vyplývat ze změn v rovnováze dopaminergní a acetylcholinergní (ACh) signalizace ve striatu. Zjistili, že naloxon stimuloval stimulaci signifikantně většího uvolňování ACh v nucleus accumbens (NAc) potkanů s cyklickou anamnézou denní 12-hodinové glukózy a přístupu k potravě s následnou deprivací 12 h jídla než u zvířat udržovaných na ad lib čau [48]. Tato amplifikace ACh reakce je doprovázena snížením extracelulárního accumbens dopaminu po naloxonové expozici, podobné tomu, k čemu dochází během vysazení morfinu [50, 51]. Po 36hodinovém půdě mají zvířata s glukózou / chow cyklem nižší hladinu dopaminu a vyšší hladiny ACh extracelulárně v NAc, a to i v nepřítomnosti naloxonu, což opět připomíná spontánní stav stažení opiátů během abstinence od glukózové stravy [49]. Hoebel a kolegové navrhují, že tento posun směrem ke zvýšenému uvolňování ACh souběžně se sníženým uvolňováním dopaminu může odrážet širší posun v chování od dopaminu zprostředkovaného přístupu a směrem k zabránění poškození [52].
Používání tuhé stravy bohaté na cukr, spíše než tekuté stravy, Cottone et al. podobně zjištěno spontánně zvýšené chování podobné úzkosti u potkanů odebraných z přerušovaného přístupu k dietě s vysokým obsahem sacharózy a čokolády. Potkanům poskytnutým alternativní přístup 5-den / 2-den ke standardní laboratorní chow a chutné stravě strávil méně času na otevřených ramenech zvýšené plus-bludiště a více času ve stahovací komoře při obranném výběru, když byl testován během chow fáze jejich dietního cyklu [53, 54]. Zvýšení chování podobného úzkosti bylo doprovázeno zvýšenou expresí stresu souvisejícího faktoru uvolňujícího kortikotropin uvolňující kortikotropin (CRF) v centrálním jádru amygdaly (CeA), což je systém, který je také aktivován během vysazení alkoholu [55-59], opiáty [60-63], kokain [64], kanabinoidy [65] a nikotin [66, 67]. Předúprava se selektivním CRF1 antagonista R121919 blokoval úzkost spojenou s odebíráním potravy v dávkách, které nezměnily chování kontrolních zvířat krmených potravou [68-70]. Analogicky, CRF1 antagonisté zmírnili averzivní nebo úzkostné stavy během vysazení alkoholu [59, 71, 72], opiáty [73, 74], benzodiazepiny [75], kokain [76, 77] a nikotinu [66]. CRF1 antagonistická předúprava také otupila stupeň, v jakém zvířata s dietou cyklovala nad obnovou stravy bohaté na sacharózu při obnoveném přístupu v dávkách, které nezměnily příjem kontrolních vzorků krmených chow nebo zvířat krmených dietou bohatou na sacharózu, ale bez anamnézy cyklování stravy . Analogicky, CRF1 antagonisté snižují nadměrný příjem alkoholu [57, 78-82], kokain [83], opiáty [84] a nikotinu [66] v modelech závislosti, zatímco mají menší účinky na samopodávání nezávislých zvířat na drogách a alkoholu.
Když byla studována zvířata s cyklem výživy při přístupu k preferované stravě bohaté na sacharózu, normalizované chování plus-bludiště i hladiny CRA CRF, podporovaly hypotézu, že zvýšená aktivace systému CRF amygdaly a chování podobné úzkosti odrážely akutní stažení Stát [53, 54]. A konečně, krysy se stravou v cyklech také vykazovaly zvýšenou citlivost CeA GABAergních neuronů na modulaci pomocí CRF1 antagonismus. R121919 snížil evokované inhibiční postsynaptické potenciály u CeA ve větší míře u potkanů krmených dietou než u kontrolních zvířat krmených krmením, což odráží zvýšený modulační účinek CRF1 antagonisté CeA GABAergického synaptického přenosu, který je pozorován při vysazení alkoholu [58]. Vzorec chutných potravin souvisejících s odebíráním potravin tedy zvyšuje expresi CeA CRF a chování podobné úzkosti, eskalaci příjmu po obnovení přístupu a obrácení chování prostřednictvím CRF.1 antagonistické předléčení se podobá nálezům jak drogové, tak alkoholové závislosti [68-70].
V samostatné studii Cottone et al. také zjistili, že samice potkanů s anamnézou velmi omezeného (10 min / den) přístupu ke stejné dietě bohaté na čokoládu a na sacharózu vykazovaly nejen dramatickou eskalaci jejich příjmu chutné stravy (konzumace přes 40% jejich denně) příjem během 10 min), ale také anxiogenní redukce doby otevřené paže plus bludiště při studii 24 h po jejich poslední přístupové relaci [85]. Potkany s cyklem potravy, které trávily nejméně času na otevřených ramenech, byly také krysy, které se nejvíce chutnaly na chutné stravě, korelace není patrná u kontrolních vzorků krmených krmením. Tyto výsledky podporují hypotézu Hoebela, že přerušovaný přístup k chutné stravě bohaté na sacharózu nevede pouze k nadměrnému příjmu potravy, ale také ke stažení podobnému stavu zvýšené úzkosti v přímém vztahu k nadměrnému jídlu.
3.2 závislost na cukru a tuku: Existuje nějaký rozdíl?
Hoebel a jeho kolegové také nedávno navrhli, že může existovat něco jiného, co se týká schopnosti jednoduchých cukrů (vs. tuků) podporovat „závislost na potravinách“ [86]. Zatímco po zastavení přerušovaného přístupu k roztokům cukru nebo pevné stravě byly pozorovány somatické a úzkostné příznaky z vysazení, případ vysazení příznaků po jídle sestávající převážně z tuků nebo směsí tuků a tuků je méně jasný. Stejně jako u cukrové stravy se u potkanů při občasném přístupu k čistým tukům, jako je zkrácení zeleniny, vyvíjejí křupavé stravovací vzorce [87] a směsi sladkých tuků v krmivech [88]. Na rozdíl od spolehlivých nálezů abstinence podobné opiátům u krys s cyklem glukózy však selhání naloxonu a půst nedokázaly vyvolat somatické abstinenční příznaky podobné opiátům u potkanů s přerušovaným přístupem k rostlinnému tuku nebo sladkotučné strusce [86].
Nedostatek příznaků podobných abstinenčním příznakům somatického opiátu však nevylučuje možný vývoj negativního emočního stavu u zvířat odebraných z potravy s vysokým obsahem tuku (tj. „Afektivní stažení“). Po odstranění preferované stravy s vysokým obsahem tuku skutečně někteří pozorovali změněné behaviorální reakce na mírné stresory. Myši udržované nepřetržitě na dietě s vysokým obsahem tuku vykazovaly zvýšenou aktivitu v testu na otevřeném poli 24 h po přechodu na standardní krmení, což nebyl účinek u potkanů odebraných z potravy s vysokým obsahem sacharózy [89]. Kromě toho vyřazení 24-h z diety s vysokým obsahem tuku také vedlo ke zvýšeným hladinám mRNA CRF v CeA [89], podobné nálezům Cottone et al. se stravou bohatou na sacharózu [53]. Na druhé straně nebyly pozorovány skupinové rozdíly v jiných ukazatelích chování podobného úzkosti, včetně mramorového pohřbívání nebo zvýšeného chování v bludišti. Další úvahy o interpretaci výsledků z tohoto experimentu oproti dříve přezkoumávaným studiím „stažení cukru“ zahrnují to, že chutná strava byla poskytována nepřetržitě, nikoli přerušovaně; že zde byla dieta s vysokým obsahem tuků výhodnější než dieta s vysokým obsahem sacharózy; a že dieta s vysokým obsahem sacharózy byla spíše příměsí makronutrientů než převážně čistá cukrová strava.
Příznaky podobné úzkosti po odstranění chutné stravy mohou být také zmírněny genetickými faktory. Cottone et al. pozorovali stabilní individuální rozdíly ve stupni, v jakém se krysy binged na stravě s vysokým obsahem sacharózy, která korelovala s jejich stupněm chování podobného úzkosti, 24-h po přístupu [85]. Vychystávání et al. zjistili, že krysy náchylné na obezitu, ale ne rezistentní na obezitu, vykazovaly sníženou aktivitu ve středu otevřeného pole 2 týdny poté, co byly přepnuty na standardní krmnou stravu následující po 7 týdnech přístupu k chutné stravě s vysokým obsahem tuku a vysokým obsahem cukru [90]. Zvířata náchylná k obezitě pokračovala v podvýživě ve srovnání s kontrolními zvířaty pouze u zvířat a zvířaty odolnými vůči obezitě po dobu tří týdnů od stažení.
Hlodavci, kteří byli staženi z preferované stravy, budou také mít negativní důsledky pro získání obnoveného přístupu [89, 91]. Například myši stažené z potravy s vysokým obsahem tuků strávily více času v jasně osvětleném averzivním prostředí, kde mohou jíst peletu s vysokým obsahem tuků, než myši, které nebyly staženy z stravy s vysokým obsahem tuků nebo z kontrol krmených krmením [89]. Krysy s anamnézou rozšířeného přístupu k chutné stravovací jídelně také nesnížily reakci na chutnou stravu navzdory přítomnosti podnožů podmíněných footshockem [91]. Druhé chování připomíná přetrvávání chování při hledání kokainu u hlodavců, a to navzdory přítomnosti narážky, která předpovídá footshock. Výsledky naznačují vývoj kompulzivních stravovacích návyků, možná analogických s kompulzivním příjmem léků, které jsou rezistentní k potenciálně averzivním výsledkům [92].
3.3 Stresem indukované vyhledávání a příjem potravy
Protože chutné jídlo může mít negativní posilovací nebo „uklidňující“ účinky, zvýšená úzkost a stres nejsou jen důsledky stažení z chutné stravy, ale také motivující faktory, které podporují relaps ke zvýšenému příjmu po období abstinence. Zvýšením motivace k získání, konzumaci a výběru chutných „komfortních“ potravin pod stresem v životním prostředí lze předpokládat, že odrážejí negativní procesy zesílení analogické těm, které fungují během stahování z chutného jídla [49, 54, 93, 94]. Dobře zavedená schopnost konzumace chutných potravin za určitých podmínek zmírnit exogenní aktivaci stresových systémů, jak dokládají behaviorální, autonomní, neuroendokrinní a neurochemická opatření [94-111], silně podporuje tuto hypotézu.
Možná tedy alfa-2 adrenergní antagonista yohimbin, farmakologický stresor, který u lidí a hlodavců vyvolává velké úzkostné stavy a který u potkanů vyvolává opětovné objevování chování při hledání kokainu, alkoholu a metamfetaminu [112-114], také vyvolává obnovení odpovědi na chutné potravinářské pelety a roztoky sacharózy [115-117]. Yohimbin vyvolává obnovení hledání různých potravinářských pelet obsahujících energii, včetně nesacharidových uhlohydrátů, sacharosy a pelet s vysokým obsahem tuků, avšak nikoli energeticky zbavených a snad méně chutných pelet z celulózových vláken [118]. Jako následní modulátory tohoto účinku byly zapojeny různé neurotransmiterové systémy, včetně CRF, orexinu a dopaminergních systémů. Systémová předúprava s CRF1 antagonista receptoru antalarmin silně zmírňuje yohimbinem navozené obnovení chutného hledání potravy [115], stejně jako předběžné ošetření antagonistou orexin-1 SB334867 [117]. Místo (místa) působení těchto sloučenin při blokování yohimbinem navozené obnovy zůstává neznámé. Na základě neuroanatomie stresem nebo yohimbinem navozené opětovné vyhledání drog [119], ale oblasti zapojené do rozšířené amygdaly nebo do inhibiční kontroly jsou věrohodnými kandidáty. Mikroinjekce CRF do nucleus accumbens může skutečně zesílit reakci vyvolanou na sacharózu vyvolanou narážkou [120] a podávání dopaminového D1 antagonisty SCH23390 do dorsomediální prefrontální kůry může zmírnit yohimbinem navozené hledání potravy [121].
Stresující podmínky prostředí mohou také podpořit trvalý příjem chutných potravin hlodavci. Při chronickém proměnlivém stresu si myši vyberou více svého denního kalorického příjmu z potravy s vysokým obsahem tuku, než z stravy s vysokým obsahem bílkovin nebo sacharidů [111]. CRF2 deficientní myši, které vykazují přehnanou reakci osy HPA na stres, zvyšují svůj příjem stravy s vysokým obsahem tuků po chronickém variabilním stresu ve větší míře než u kontrolních zvířat divokého typu, pokud je dieta s vysokým obsahem tuku poskytována denně pro 1hr než podle libosti. Tyto myši také vykazují snížení uvolňování CORTu k omezení stresu po 2-3 týdnech souběžné expozice dietě s vysokým obsahem tuků, sacharidů a proteinů během chronického proměnlivého stresu [111].
Boggiano a jeho kolegové identifikovali synergický vztah mezi omezením potravy a stresem při podpoře příjmu potravy podobnému binge u potkanů, které mohou modelovat dříve revidovanou interakci dietního omezení a stresu při spouštění nadměrného stravování lidí. V tomto modelu nestačí ani historie kalorického omezení, ani samotný stres v nohou, aby podporovaly stravování podobné binge ve vztahu k nestresovaným + neomezeným chow-krmeným potkanům. Kombinace opakovaných cyklů dietního omezení + footshock spíše vede ke zvýšenému příjmu chutného jídla (cookies) po stresoru [122, 123]. Zvýšený příjem není poháněn současnou metabolickou potřebou, protože dietní rozvrh umožňuje omezeným skupinám znovu se živit krmením na normální tělesnou hmotnost před výzvou pro footshock [124]. Pokud je k dispozici pouze standardní strava, nedochází k podobnému chování, ale pokud je vedle standardní strava pro strava k dispozici malý vzorek chutného jídla, potkani pokračují v chow. Tato data odrážejí zjištění od lidských bulimiků, u nichž je mnohem pravděpodobnější, že zahájí záchvat (u jakéhokoli jídla), pokud poprvé konzumují chutnou stravu [125]. Jiné skupiny pozorovaly podobné chování podobné binge po historii cyklického omezení potravin, pokud je stresový pedál nahrazen periody vizuálního a čichového vystavení chutnému jídlu 15-min, během kterého není povolena konzumace [126]. Přestože přesné neurobiologické změny vyvolané opakovanými cykly restrikce, stresu a opakovaného podávání zůstávají objasněny, endogenní opioidy mohou přispívat ke stresu vyvolanému chování podobnému binge. Výtěžek naloxonu se snižuje a agonista mu / kappa butorfanol zvyšuje stravovací příjem potravy v omezené + stresově specifické skupině [127],
3.4 Ztráta hedonické hodnoty dříve odměňujících podnětů
Jedním z charakteristických rysů „temné stránky“ drogové závislosti je rozvoj tolerance, ve které je zapotřebí větší a větší množství drogy k dosažení stejného hedonického účinku. Menší množství již nejsou vnímána jako odměňující. Podobná ztráta hedonické reakce na odměny za jídlo může nastat u zvířat s historií chutného přístupu k potravinám. Hoebel a jeho kolegové skutečně pozorovali dramatický nárůst příjmu glukózy v následujících dnech omezeného přístupu 12-h a stále rychleji spotřeby glukózy během první hodiny přístupu, což je v souladu s vývojem tolerance a posunem ke konzumaci podobnému binge [128] Zvýšená motivace k získání glukózové stravy byla také pozorována po dvoutýdenním období abstinence [47]. Jiní vyšetřovatelé od té doby replikovali takovou eskalaci podobnou nárazům, která může naznačovat toleranci pomocí různých diet a stupňů omezeného přístupu [85, 87, 129, 130].
Rovněž potenciálně připomínající toleranci se ostatní dříve přijatelné odměny stávají méně účinnými při podpoře operativního odezvy a zapojení mezolimbických systémů odměňování. U potkanů, kteří dostávají přerušovaný přístup ke stravě bohaté na čokoládu a na sacharózu, se postupně vyvíjejí nižší body zlomu, když se požaduje, aby reagovali na méně preferovanou, ale jinak chutnou kukuřičný sirup sladěný chow podle schématu progresivního poměru [53]. Motivační deficity pro získání méně preferovaného jídla jsou zvráceny předběžným ošetřením CRF1 antagonista, snad analogický schopnosti CRF1 antagonista zpětné funkce otupené odměny během odběru nikotinu [131].
Další důkaz snížené odezvy na méně chutné, alternativní odměny pochází z experimentů s mikrodialýzou, při nichž byly měřeny extracelulární hladiny dopaminu u potkanů s anamnézou přístupu ke stravování v jídelně. Stravování v jídelně má za následek nižší bazální hladiny dopaminu v nucleus accumbens po 14 týdnech přístupu a nižší stimulace vyvolané uvolňování dopaminu jak v accumbens, tak v dorzálním striatu [132]. U potkanů krmených potravou bylo pozorováno zvýšení výtoku dopaminu v reakci na jídlo standardního laboratorního krmiva, zatímco toto zvýšení již nebylo pozorováno u potkanů krmených stravou. Dopamin dopaminu v reakci na alternativní odměňující stimul, amfetamin, byl také výrazně snížen u potkanů krmených stravou. Stravování v jídelně však nadále stimulovalo odtok dopaminu v accumbens, což naznačuje, že je nutné, aby tato zvířata pokračovala ve stravování v jídelně, aby se zabránilo chronickému deficitu uvolňování dopaminu [132]. Přerušovanost přístupu k chutné stravě může také ovlivnit její schopnost udržet uvolňování striatálního dopaminu. U potkanů s intermitentním přístupem k sacharóze 12-h sacharóza po třech týdnech nadále stimuluje odtok dopaminu v accumbens, ale tento účinek se u zvířat s podle libosti sacharózový přístup [133].
Intrakraniální laterální hypotalamické samostimulační prahy se také zvyšují u potkanů s prodlouženým, ale neomezeným přístupem k chutné stravovací stravě. [91]. Zvýšené samostimulační prahy, index zhoršené funkce odměny mozku, se objevují souběžně s vývojem obezity vyvolané dietou a přetrvávají i po nucené abstinenci od stravování po dobu dvou týdnů. Analogicky k dříve přezkoumávaným nálezům u lidí jsou hladina striatálního dopaminového D2 receptoru také výrazně snížena po prodlouženém přístupu k dietě v jídelně; lentivirem zprostředkovaná knockdown exprese receptoru D2 urychlila zvýšení prahových hodnot odměny, což implikuje příčinnou roli pro tuto dietou indukovanou neuroadaptaci při následné dysfunkci mozkového odměnového systému [91]. Snížení striatální vazby D2 [134] a mRNA receptoru D2 [135] byly také pozorovány v reakci na každodenní omezený přístup ke sacharóze podobný binge, zatímco exprese mRNA receptoru D3 a exprese dopaminového transportéru jsou zvýšeny [136]. Ztlumený mezolimbický dopaminergní přenos může mít funkční důsledky pro riziko přibývání na váze, protože krysy náchylné k obezitě mají nižší bazální extracelulární hladiny dopaminu u accumbens než krysy odolné vůči obezitě ještě před rozdělením hmotnosti a injekce lipidové emulze nezvýší accumbens hladiny dopaminu ve skupině náchylné k obezitě [137]. Naopak, potravinové omezení je spojeno se zvýšením hladin D2 u obézních krys Zucker [138]. Výsledky celkově naznačují, že chutná konzumace potravin může vést k trvalým poruchám systémů odměňování mozku.
4. Závěry
Stejně jako přechod z užívání drog na závislost je doprovázen downregulací obvodů odměňování mozku a současným zlepšením obvodů „protivzdorného“, zdá se, že přechod na závislost na jídle zahrnuje „temnou stránku“. jejichž chování se nejvíce shoduje se současným pojetím závislosti na potravinách, zapříčinily stres a úzkostné a depresivní stavy nálady při vývoji a udržování tohoto přechodu ke konzumaci chutných potravin pro jeho negativní posilovací účinky.
Studie na zvířatech, které byly zahájeny z velké části skupinou Bart Hoebel a nyní nabývají na síle, začaly objasňovat specifické role stravovacího plánu, složení a chutnosti při změně behaviorálních, nervových a endokrinních stresových systémů a také při tlumení hedonických reakcí na jídlo a alternativní odměny. Stále však přetrvávají významné výzvy. K dosažení konsensu o diagnostických kritériích pro závislost na jídle u lidí je zapotřebí další práce. Zpřesnění takových kritérií bude dále rozvíjet vhodné zvířecí modely pro lepší studium nejkritičtějších aspektů této poruchy.
Zdůrazňuje výzkum
- Drogová závislost má podstatnou „temnou stránku“ zahrnující úlevu od negativních stavů.
- Podobná temná stránka může být kritická ve vývoji závislosti na potravinách.
- Stres a negativní vliv mohou vyvolat nadměrnou spotřebu chutných potravin.
- Opakovaná chutná konzumace potravin mění mozkovou odměnu a obvody stresu.
Poděkování
Finanční podporu pro tuto práci poskytlo Pearsonovo centrum pro výzkum alkoholu a závislostí, Harold L Dorris Neurologický výzkumný ústav a granty DK070118, DK076896 a DA026690 od NIH. Za obsah je výhradně zodpovědnost autorů a nemusí nutně představovat oficiální názory Národních institutů zdraví.
Poznámky pod čarou
Střet zájmů
EPZ a GFK jsou vynálezci patentu podaného pro antagonisty CRF1 (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
Reference