Diskuse k jídlu: srovnání a rozdíly mezi mechanismy odměňování potravin a drogové závislosti (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

Zdroj

Klinika psychiatrie, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA.

Abstraktní

Rostoucí míra obezity vyvolala srovnání mezi nekontrolovaným příjmem potravy a drog; hodnocení rovnocennosti chování souvisejících s jídlem a drogami však vyžaduje důkladné pochopení základních nervových obvodů, které řídí každé chování. Přestože je atraktivní si půjčit neurobiologické koncepty od závislosti, aby prozkoumalo nutkavé hledání potravy, je zapotřebí integrovanějšího modelu, abychom pochopili, jak se jídlo a drogy liší v jejich schopnosti řídit chování. V tomto přehledu budeme zkoumat společné rysy a rozdíly v systémových a behaviorálních reakcích na potraviny a drogy zneužívání, s cílem identifikovat oblasti výzkumu, které by řešily mezery v našem porozumění a nakonec identifikovaly nové způsoby léčby obezity nebo drogová závislost.

ÚVOD

Během několika posledních desetiletí se v rozvinutém světě objevil prudký nárůst obezity, přičemž více než 30 populace Spojených států je v současné době považováno za obézní a mnohem větší část je považována za nadváhu (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Zdravotní důsledky obezity jsou obrovské, což vede k více než 200,000 předčasným úmrtím každý rok pouze ve Spojených státech. Zatímco se předpokládá, že epidemie obezity má více příčin, mnoho z nich se sblíží a vytváří nadměrný příjem. Neschopnost kontrolovat příjem připomíná přidávání léků a převládá nekontrolovaný příjem potravy a drog.1, a poněkud kontroverzní2, součást modelů obezity. V tomto přehledu prozkoumáme systémové a behaviorální reakce na zneužívání potravin a drog. Zdůrazníme rozdíly, stejně jako společné rysy, mezi mechanismy, které řídí příjem potravy a vyhledávání drog, s cílem identifikovat oblasti výzkumu, které by mohly pokrýt mezery ve znalostech obezity a závislosti.

Podle našeho názoru by s obezitou mělo být zacházeno jako s problémem chování, protože mnoho lidí chce používat sebekontrolu ke stravě a zhubnout, ale nemůže. Rozdíl mezi mechanismy podílejícími se na fyziologické kontrole příjmu potravy a odměnou a těmi, které se podílejí na fyziologicko-patologických stavech vedoucích k poruchám příjmu potravy a obezitě, není dosud objasněn. Rozdíl mezi „normální“ a „nemocí“ není u zvířecích modelů jasný a je také méně jasný u poruch podvýživy, které nedosahují klinické diagnózy. To je případ obezity (je neobvyklé nebo normální se přejídat?) A poruch příjmu potravy, kde neexistuje dobře přijímaný zvířecí model. Zatímco kalorická potřeba jednoznačně řídí hledání potravy v podmínkách nedostatku, nadměrné stravování, když je jídlo všudypřítomné, je řízeno příjmem vysoce chutných potravin a pokračujícím jídlem, i když je uspokojena metabolická poptávka. Právě tento aspekt stravování byl srovnáván s přímou závislostí na drogách; Abychom však pochopili, zda chování při hledání potravy a drog je rovnocenné, je rozhodující měřit odměnu za jídlo a nutkavé stravování v modelech, které mají pro lidskou stravu platnost obličeje, a přesněji definovat tato chování. Například testy chování při příjmu potravy se často provádějí u zvířat, která byla omezena na jídlo, a to nemusí odrážet nervové mechanismy relevantní při stavu nadváhy. Vyhodnocení rovnocennosti v chování souvisejících s potravinami a drogami vyžaduje důkladné pochopení základních nervových obvodů, které řídí každé chování, aby se určilo, zda podobnosti povrchu v chování skutečně souvisí s běžnými mechanismy. Bylo identifikováno mnoho složek nervových systémů přispívajících k příjmu potravy. Patří sem identifikace molekul, jako jsou orexigenní a anorexigenní peptidy, které přispívají k hledání potravy za různých podmínek, jakož i neuroanatomický základ pro některé aspekty tohoto chování (shrnuto v3-5). Přestože je atraktivní si půjčit neurobiologické koncepty od závislosti, aby prozkoumaly nutkavé hledání potravy, důležité části příběhu stále chybí a pro pochopení toho, jak se jídlo a drogy liší ve své schopnosti řídit chování, je zapotřebí integrovanější vize základní neurobiologie. .

Srovnání obvodů mezi hledáním potravin a drog

Rozhodnutí jíst nebo nejíst a strategie získávání potravy jsou základními prvky přežití, a jsou proto vysoce citlivé na selekční tlaky během evoluce. Drogová závislost je běžně považována za „únos“ těchto přirozených cest odměňování a tento pohled informoval mnoho ze základního výzkumu, který porovnává nervové substráty potravinové a drogové odměny. Spekulujeme, že drogy zneužívání se zabývají pouze podmnožinou obvodů vyvinutých pro chování související s hledáním přirozených odměn nezbytných pro přežití. To znamená, že příjem potravy je vyvíjené chování, které zapojuje mnoho integrovaných systémů těla a mozkových obvodů. Závislost na drogách je také složitá, ale začíná farmakologickou událostí, která spouští downstream cesty, které se nevyvíjely a přenášely tento chemický signál.

Mezolimbický dopaminový systém

Počáteční místo působení návykových látek je převážně na mezolimbických dopaminových obvodech6. Na rozdíl od toho je úloha mezolimbických obvodů v příjmu potravy více diferencovaná. Mezolimbické obvody ovlivňují mnoho chování, včetně predikce odměn7, hedonia,8, posílení9, motivace10, a motivační význam11. Na rozdíl od chování souvisejících s drogovou závislostí, samotné odstranění vyčerpání dopaminu nemění krmení12. Farmakologická blokáda dopaminových receptorů D1 a D2 v nucleus accumbens ovlivňuje motorické chování a má malé účinky na stravovací návyky, ale nesnižuje množství konzumované potravy13. Zvířata postrádající dopamin v mozku a těle nejedí14,15; je však obtížné rozlišit účinky na pohyb od účinků na příjem a posílení samo o sobě. Ve skutečnosti, pokud se do úst dostanou potraviny, které postrádají dopamin, bude vykazovat normální preferenci sacharózy, což naznačuje, že zvířata mohou mít hedonické reakce na potravu v nepřítomnosti dopaminu16.

hypothalamus

Přestože aktivita v mezolimbickém dopaminovém systému je důležitá pro odměňování a posilování vlastností návykových látek a řídí také některé aspekty hledání potravy, hlavním rozdílem mezi hledáním potravy a přijímáním návykových látek je to, že hypothalamická jádra přijímají a integrují signály, jako jsou jako leptin a ghrelin, z periferních tkání a koordinují periferní metabolickou potřebu a hledání potravy17. Zatímco aktivace VTA na signalizaci dopaminu NAc je nezbytná pro samopodávání léků, přímá stimulace neuronů NPY / AgRP v hypotalamu je dostatečná pro řízení příjmu potravy, i když není aktivace dopaminového systému aktivována18. Kromě toho má vagová zpětná vazba ze žaludku a střeva důležitý vliv na činnost mozkového kmene a nakonec na příjem potravy a metabolismus19. Identifikace a studium těchto klíčových signálů značně přispělo k pochopení příjmu potravy a vyústilo v modely výživy, které zahrnují fyziologii nervů i celého těla. Naproti tomu neurální modely příjmu léčiv často neuvažují o tom, jak mozek a tělo interagují (ačkoli existují určité výjimky, například účinky kortikosteronu na závislost)20). Toto je však oblast, která si zaslouží více pozornosti ve studiích závislosti na drogách. Studie u lidí, zejména studie kuřáků, ve skutečnosti naznačují, že pro pokračující chování při užívání drog jsou nevyhnutelné interoceptivní narážky21,22. Podobně víme, že periferní metabolické signály mohou ovlivnit funkci dopaminového systému a behaviorální reakce na zneužívání potravin i drog23,24.

Je zajímavé, že hypothalamická jádra a zejména laterální hypotalamus také ovlivňují prospěšné vlastnosti zneužívaných drog25. To vede k myšlence, že mezolimbický obvod zprostředkuje posílení léčiva, které je modulováno některými hypothalamickými systémy, zatímco hypothalamus zprostředkovává vyhledávání a spotřebu potravin, které je modulováno dopaminergním systémem.

Hypotalamicko-periferní komunikace

Obecně je rozdíl mezi drogami a jídlem nejzřetelnější, když se vezme v úvahu smyslová a chuťová zpětná vazba. Zejména signály odvozené ze střev jsou rozhodujícími faktory jak behaviorálních, tak metabolických reakcí na jídlo26. To zahrnuje přímé hormonální signály, jako je cholecystokinin (CCK) a ghrelin, jakož i další fyzikální a hormonální účinky zprostředkované vagálními nervy do mozkového kmene. Post-požité účinky příjmu potravy jsou také důležitými regulátory chování souvisejících s jídlem a jídlo se posiluje, když se přímo podává do žaludku27, což naznačuje, že trávicí systém je klíčovou součástí při modulaci příjmu potravy.

V souladu s ústřední úlohou hypothalamických obvodů při řízení příjmu potravy může být ukončení hledání potravy indukováno také aktivací specifického obvodu: neurony exprimující POMC v obloukovitém jádru a následné uvolňování melanokortinových peptidů jsou považovány za zprostředkovatele sytosti.18. S drogami zneužívání identifikovala nedávná práce habenulu jako oblast mozku zapojenou do averze k nikotinu28,29. Tato averzivní složka reakce na léčivo může být odpovědná za známý jev zvířat, která si udržují stabilní hladinu léku v krvi v paradigmatech samopodávání.30. Je zajímavé, že chutě se mohou stát averzivní a vést ke snížené citlivosti odměny, pokud jsou podávány před podáním léku31. A konečně, saturace léčiv může také nastat averzivní zpětnou vazbou z periferních homeostatických systémů regulujících srdeční frekvenci a krevní tlak, nebo střevní systémy naznačující gastrointestinální úzkost32. To zdůrazňuje potřebu dalšího studia interakcí mozku a periferie při regulaci příjmu léčiva. Je třeba poznamenat, že za podmínek rozšířeného přístupu k lékům zvířata zvyšují svůj příjem léčiva a tato samoregulace je narušena33. To bude podrobněji popsáno níže.

Je pravděpodobné, že přetrvávající silná averze k potravinám, které způsobují nevolnost nebo žaludeční bolest, se vyvinula jako ochrana před konzumací toxických látek. Jednou z cest, o kterých se uvažuje, že se podílejí na znechucení, je projekce z neuronů POMC v obloukovitém jádru do parabrachiálního jádra34. Hodně práce také zapojilo amygdalu a mozkový kmen do podmíněné averze k chuti (vyhýbání se podnětu spárovanému se škodlivou chutí)35. Lidské zobrazovací studie naznačují, že znechucení je také pravděpodobně zprostředkováno brainstemem i ostrovní kůrou36, poskytující konvergující důkaz, že jádra mozkových kmenů kódují informace o vyhýbání se škodlivým potravinám. Důsledkem existence vyhrazených cest zprostředkujících znechucení je to, že spojení mezi periferií, zejména zažívacím systémem, a mozkovými centry zprostředkujícími hledání potravy poskytuje pevně zapojenou brzdu za odměnu za jídlo. Toto spojení bylo využito k zajištění ochrany před konzumací alkoholu, jednoho návykového léku, který je kalorický, a je v souladu s konsensem mezi kliniky, že účinky disulfiramu (Antabuse) jsou způsobeny nevolností a dalšími averzivními příznaky, které způsobuje, pokud je alkohol spotřebované37. Ačkoli dysphorický účinek antabuse může být podobný narušení obvyklých reakcí na narážky spárované s drogami po spárování se škodlivými ochucovadly, může také souviset s periferními spojeními ze zažívacího systému, které jsou zvláště důležité pro alkohol. Na rozdíl od toho, protože většina zneužívaných drog není přijímána, nemá tato cesta žádný vliv na jiné vyhledávání nebo užívání drog.

Smyslové vnímání jídla je také klíčovým prvkem příjmu, paměti jídla a touhy po jídle38. Pohled a vůně jídla řídí předvídavé chování a motivaci k jídlu. Opět se zdá, že drogy mají kooptované obvody, které se vyvinuly, aby spojily naše chování s prostředím. Tyto smyslové složky předvídavého chování a konzumace jsou také kritické ve závislosti a návratu k příjmu léčiv39. Podněty spojené s užíváním drog se stávají sekundárními nebo podmíněnými posilovači39. Protože tyto narážky získaly motivační hodnotu, zdá se, že jsou zapojeny podobné nervové obvody, které jsou normálně spouštěny smyslovými stimuly, které předpovídají odměnu za jídlo. Příkladem toho je podmíněná potenciace krmení, kdy tága spojená s jídlem může později zvýšit příjem potravy v nasyceném stavu40. Toto paradigma závisí na amygdala-prefontálních-striatálních obvodech, které také ovlivňují podmíněné posilovače spojené s drogami40 (podněcování k užívání drog bude podrobněji popsáno níže).

I když jsme zde zdůraznili behaviorální kontrolu příjmu potravy, abychom kreslili analogie s drogovou závislostí, je zřejmé, že metabolické adaptace mají také významný vliv na tělesnou hmotnost. Je pozoruhodné, že většina manipulací, které ovlivňují příjem potravy v jednom směru, také ovlivňuje metabolismus komplementárním způsobem. Například leptin snižuje příjem potravy a současně zvyšuje rychlost metabolismu (snížená účinnost), což vede ke snížení hmotnosti41. Neexistuje jednoznačný ekvivalent tohoto dvojího způsobu účinku drogové závislosti, kde je relevantním měřením užívání nebo vyhledávání drog. Tato integrace s jinými fyziologickými systémy může učinit studium obezity náročnější, protože motivace k jídlu je pouze jednou součástí celkové kontroly hmotnosti.

Mozková kůra

Studie závislosti na drogách zahrnovaly přední oblasti mozku, které nebyly zcela začleněny do zvířecích modelů příjmu. Prefrontální kůra (PFC) může ovlivnit navrácení léku prostřednictvím interakcí s mezolimbickými a amygdalalovými systémy42. Tyto modely jsou obecně v souladu s názorem, že PFC ovlivňuje inhibiční kontrolu a změny v limbických kortiko-striatálních obvodech mohou být faktorem zranitelnosti a následkem závislosti.43,44; studie na hlodavcích však ukázaly malý účinek PFC léze na příjem potravy45. Je pozoruhodné, že PFC léze mohou také zanechat návykové chování, jako je samo-podání, neporušené46, zatímco zhoršuje opětovnou léčbu drogami47. Negativní údaje vykazující malý účinek kortikálních lézí na příjem potravy jsou na rozdíl od klíčové studie zkoumající roli prefrontálních u-opioidních receptorů v příjmu potravy a pohybovém chování48. Infuze u-opioidního agonisty do PFC zvyšuje příjem sladkého jídla. Kromě toho nedávné studie identifikovaly molekulární změny v kůře v reakci na stravu s vysokým obsahem tuků v kůře, což naznačuje, že neuronální plasticita v kůře může přispívat ke změnám chování vyvolaným stravou49. Molekulární a buněčné změny v prefrontální kůře byly také identifikovány v reakci na stravu, jako je vysoce chutné jídlo50,51. Tyto studie naznačují, že PFC má pravděpodobně komplexní roli v modulaci stravovacího chování, a je rozumné předpokládat, že některé sady neuronů mohou řídit příjem, zatímco jiné by mohly chování chovat. Kromě toho by se budoucí práce mohly zaměřit na roli orbitofrontálního kortexu (OFC) v impulzivním nebo vytrvalém chování souvisejícím s příjmem potravy, protože kokain, sacharóza a jídlo mohou všechny nadále reagovat na úkoly závislé na OFC.

Zobrazovací studie na lidských subjektech také zahrnovaly frontální kortikální regiony v odpovědích na jídlo a kontrolu nad příjmem2. Například orbitofrontální kůra reaguje na zápach a chuť chutného nápoje, když je konzumován52. V souladu s těmito údaji vykazují pacienti s frontotemporální demencí zvýšenou chuť k jídlu, což naznačuje, že ztráta kortikální kontroly může narušit obvody podporující příjem potravy53. To je v souladu se studiemi hlodavců popsanými výše, které ukazují, že spojení narážky nebo kontextu s jídlem během vysoce motivovaného stavu (omezeného na potraviny) povede zvíře k jídlu více v nasátém stavu v reakci na stejné narážky nebo kontext.40.

Neuropeptidy zapojené do vyhledávání potravin a drog

Neuropeptidové systémy regulující příjem potravy a sytost mohou také modulovat behaviorální reakce na zneužívání drog. Mechanismy, které tyto neuropeptidy zachovávají v chování souvisejících s potravinami a léčivy, jsou však odlišné. I když existují některé neuropeptidy, které modulují krmení a odměnu za léky ve stejném směru, existuje další skupina neuropeptidů, které regulují příjem potravy a léků v opačných směrech. Například neuropeptidy galanin54 a neuropeptid Y (NPY)55 oba zvyšují příjem potravy, ale NPY signalizace zvyšuje odměnu za kokain56 zatímco signalizace galaninu snižuje odměnu za kokain57 (Tabulka 1). I když existuje konsenzus, že neuropeptidy, které zvyšují neurony VTA dopaminového neuronu, zvyšují reakce na léky a potraviny1, existují zjevně další, komplexnější interakce, které mohou tento vztah potlačit. Například aktivace MC4 zvyšuje odměnu za kokain58, pravděpodobně zvýšenou signalizací dopaminu v NAc, ale snižuje příjem potravy působením v paraventrikulárním jádru hypotalamu59. Podobné mechanismy se také podílejí na schopnosti nikotinu působit prostřednictvím nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChRs) potencovat podmíněnou posílení sacharózy prostřednictvím nAChR ve VTA60 a ke snížení příjmu potravy aktivací nAChR na POMC neuronech v hypotalamu61.

TABULKA 1 

Účinky neuropeptidů na příjem potravy a odměnu za kokain

Je důležité si uvědomit, že podmínky, za nichž se hodnotí odměna za léčivo nebo hledání drog a příjem potravy, mohou přispět k některým z těchto podobností a rozdílů. Mohou existovat rozdíly v účincích neuropeptidů na příjem vysoce chutného jídla a chow nebo za saturovaných podmínek a u obézních zvířat75. Podobně mohou existovat rozdíly v účincích neuropeptidů na hledání drog mezi zvířaty, která nejsou na drogy závislá nebo na drogách závislá nebo jsou testována v různých paradigmatech, jako je například preference podmíněného místa a samostatné podání.57,63. To zdůrazňuje výzvu a význam studia příjmu potravy a drog za současných nebo rovnocenných podmínek chování.

Porovnání chování mezi hledáním potravin a drog

V mnoha ohledech máme větší porozumění podrobné nervové a behaviorální základně pro příjem a vyhledávání drog, než o přijímání a hledání potravy. Studie závislosti často zahrnují podrobnou analýzu samosprávy a opětovného výskytu (relaps), které mohou lidský stav pečlivě modelovat; je však pozoruhodné, že většina behaviorálních studií prováděných s drogami zneužívání, jako jsou operativní studie, byla provedena u hladových zvířat. Nicméně existuje mnohem menší shoda na modelech chování, které nejlépe zachycují faktory, které jsou základem obezity. To znamená, že behaviorální modely hledání potravy, jako je reakce na progresivní poměrový plán, nemusí být tváří validními modely hledání potravy pro lidi.

Zajímavé je, že drogy jsou myšlenka aby byli velmi vysoce posilující, hlodavci budou pravděpodobně pracovat pro sladké odměny, jako je sacharóza nebo sacharin, i když nejsou zbaveni potravy, než pro kokain76. To může odrážet větší náchylnost k hledání vysoce chutných potravin ve srovnání s drogami zneužívanými na začátku léčby v důsledku rozdílné stimulace odměnových obvodů sladkými chutnými látkami. Přestože rozšířený přístup ke kokainu zvyšuje zesilující účinnost léčiva mnohem více než u sladkých chutných látek, u hlodavců je po chronické expozici kokainu ještě větší pravděpodobnost, že budou pracovat pro sacharózu nebo sacharin.76. I když neurobiologické příčiny těchto rozdílů nejsou známy, jednou z možností je, že vývojová výhoda získávání sladkých a vysoce kalorických potravin vyústila v mnohočetné neuronální mechanismy, které vedou k hledání těchto odměn za jídlo, zatímco kokainem je přijímána pouze podskupina těchto mechanismů. To je však spekulativní a musí být podrobněji prozkoumáno prostřednictvím lidských zobrazovacích studií a zvířecích modelů.

Opakované podávání cukru v periferním paradigmatu zvyšuje lokomotorickou odpověď na akutní podávání amfetaminu, avšak jedním rozdílem v chování mezi přerušovaným podáváním cukru a přerušovaným podáváním zneužívaných drog je to, že se nezdá být významná lokomotorická senzibilizace v odpověď na podávání cukru77. Podobně některé studie prokázaly eskalaci příjmu léčiv, ale nikoli příjem sacharózy v paradigmatu s rozšířeným přístupem33, ačkoli jiní prokázali eskalaci roztoku ochuceného vanilkou a v jiných případech příjem sacharinu nebo sacharózy78. To naznačuje, že drogy zneužívání mohou s větší pravděpodobností vyvolat neuronální plasticitu, která vede k zvýšené reakci v průběhu času.

Nedávná práce použila modely navrácení drogové závislosti do studií příjmu potravy79. Toto je vítaný vývoj, který pravděpodobně pomůže rozšířit výzkum stravovacího chování nad modely „volného krmení“ chow a do konkrétnějších chování s lepší tvárovou validitou pro lidské stravovací návyky. Zároveň není jasné, zda tento model relapsu zachycuje nervové obvody, které jsou zapojeny, když se lidé pokoušejí kontrolovat svůj příjem potravy. Součástí výzvy, která je spojena se studiemi krmení, je na rozdíl od studií s drogami neschopnost odstranit ze zvířat veškerou potravu. Neschopnost zajistit stav abstinence je technická výzva a také odráží složitost stravování v lidské populaci. Mnoho nedávných výzkumů se zaměřilo na potraviny s vysokým obsahem tuků nebo na cukr jako na „látku“, ale vzhledem k současné vysoké míře obezity je zřejmé, že lidé mohou přibrat na různých dietách.

Přes tyto námitky a rozdíly v počáteční eskalaci příjmu potravy a léčiv bylo po prodloužení doby vysazení (inkubace touhy) pozorováno zvýšené reagování jak na léčivo, tak na sladké ochutnávky.80. Inkubační účinek se však zdá být slabší u sacharózy než u kokainu a nárůst reakce na vrcholy sacharózy dříve při vysazení než u kokainu80. Navíc poté, co se hlodavci naučili samostatně podávat kokain nebo sacharózu a reakce byla uhasena, některé studie naznačují, že stres (nepředvídatelný footshock) může vyvolat opětovné obnovení odpovědi na kokain, ale nikoli sacharosu81, ačkoli jiné studie ukázaly, že stres může vést k hledání potravy82. To je důležité pro pozorování u lidských subjektů, že akutní stres může vyvolat nadměrné stravování83. Ve modelech hlodavců má stres obvykle za následek anorexii a snížené hledání potravy84-86.

Některé z těchto behaviorálních rozdílů mohou odrážet rozdíly v odpovědích na látky, které jsou přijímány ústně, spíše než podány jinými cestami. Například, hlodavci se přiblíží a kousnou do páky, která je podávána s jídlem, a budou páky, které nejsou podmíněně podány s vodou, ale tyto reakce nejsou pozorovány u kokainu, možná proto, že k „požití“ intravenózně podaného léčiva není nutná žádná fyzická odpověď78.

Další oblastí rozdílu mezi příjmem potravy a obvyklou reakcí na narážky související s jídlem je to, že ačkoli se zvířata a lidé mohou při hledání potravy stát obvyklými (budou pracovat pro narážky, které předpovídají dostupnost jídla, i když bylo jídlo spárováno s agentem, který způsobuje žaludeční potíže, jako je chlorid lithný), spotřeba této potravy se sníží, i když zvířata pro její dodání pracovala87. Kromě toho k přechodu z cílených na obvyklé reakce dochází rychleji u táborů spárovaných s drogami, včetně alkoholu, než u potravin88. Bylo prokázáno, že cílené chování při hledání drog se po dlouhodobém samopodávání stalo obvyklým42,89. Hlodavci vykazují obvyklé reakce na hledání drog, které se zdají být necitlivé na devalvaci, jak je ukázáno pomocí „řetězových“ plánů pro vyhledávání intravenózního posílení kokainu. Ačkoli tato studie nepoužila chlorid lithný k znehodnocení kokainu, devalvace řetězově navazujícího spojení s hledáním drog vyhynutím nenarušila obvyklou reakci na narážky po dlouhodobém přístupu ke kokainu90. Nedávná práce s příjmem potravy ukázala, že příjem diet s vysokým obsahem tuků může vést k „kompulzivnímu“ příjmu i přes negativní důsledky91, což je další způsob, jak otestovat obvyklé chování.

Celkově narážky spojené s dostupností zneužívaných léků vedou k lepšímu chování při hledání chování než narážky spojené s jídlem po abstinenci. Podobně se chování související s drogami jeví náchylnější k obnovení vyvolané stresem než chování související s jídlem78. Podmíněné podněty spojené s drogami jsou samozřejmě omezené a diskrétní a jsou pevně spojeny s interoceptivními účinky léků, které jsou silnými nepodmíněnými podněty. Naproti tomu narážky spojené s jídlem jsou multimodální a méně význačné, pokud jde o jejich interoceptivní účinky. Zdá se tedy, že jídlo je na počátku základní účinnější hnací silou chování, zatímco drogy zneužívání se zdají být schopny zesílit kontrolu chování podmíněnými environmentálními podněty. Souhrnně bylo navrženo, že narážky, které predikují dostupnost kokainu, podporují hledání drog vytrvale než narážky, které předpovídají dostupnost chutných chutných látek, jako je sacharóza; Chutná jídla tedy mohou začínat jako relativně silná posilovače ve srovnání s drogami zneužívání, ale důležitým faktorem ve vývoji návykového chování může být to, že kokain a další drogy mohou vytvářet asociace, které vydrží déle než asociace mezi podněty spárovanými s přírodními posilovači, jako je jídlo78.

Závěry a cíle pro budoucí práci

Srovnání závislosti na drogách a nutkavého příjmu potravy vedoucí k obezitě musí vzít v úvahu, že existuje zásadní rozdíl v modelování „chorobného stavu“ (tj. Závislost) ve srovnání se složitou fyziologickou odpovědí, která může vést k pozdějšímu somatickému onemocnění. Cílem experimentů na krmení je identifikovat obvody, které se vyvinuly, aby reagovaly na nedostatek potravin, a zjistit, co se s těmito obvody stane v podmínkách hojnosti potravin. Naproti tomu je cílem experimentů na závislosti závislost na modelování lidské poruchy, která využívá konkrétní obvody vyvinuté pro jiný účel, a doufejme, že k léčbě této poruchy. Abstinence tedy není cílem pro kontrolu příjmu potravy, ale abstinence je důležitým cílem výzkumu drogové závislosti.

Evoluční tlaky, které vedou k chování nezbytnému pro přežití, utvářely potravní okruhy tak, aby upřednostňovaly nepřetržitý příjem potravy před sníženým příjmem potravy v důsledku saturace nasycené saturací. Obdobně, obvody vyvinuté za účelem ochrany před požitím toxických látek a podpory znechucení mohou dominovat nad hedonickými cestami, které vedou k hledání drog. Je však důležité při posuzování rozdílů mezi odměnou za jídlo a drogy rozlišovat mezi zjevnými rozdíly na základě stávajícího výzkumu od prozkoumaných společných rysů. Samozřejmě je třeba také poznamenat, že akutní toxické účinky zneužívání drog se liší od dlouhodobých důsledků nadměrné konzumace chutných potravin, které vedou k obezitě.

Existují výhody i omezení existujících zvířecích modelů příjmu potravy, odměny za jídlo a obezity. V mnoha ohledech představují zvířecí modely příjmu potravy klíčové biologické a fyziologické procesy regulující hlad a sytost. Dále se zdá, že molekulární a nervové dráhy, které jsou základem příjmu potravy, jsou mezi druhy zachovány92; existují však jedinečné evoluční kontexty napříč druhy s různými environmentálními tlaky, které vedou k rozdílům mezi modely hlodavců a stavem člověka.

Jednou z úrovní kontroly, která vyžaduje další výzkum a která se může lišit pro chování související s příjmem potravy a drog, je zapojení kortikální aktivity. Například schopnost diskrétních oblastí PFC regulovat sebekontrolu subkortikálních motivačních a hypothalamických obvodů není dobře integrována do současných zvířecích modelů příjmu potravy nebo přejídání. Toto je hlavní omezení s ohledem na údaje naznačující, že kortikální kontrola shora dolů je kritická pro příjem a regulaci potravy u lidí. Kromě toho existují vynikající modely pro integraci toho, jak systémy celého těla a mozkové obvody přispívají k příjmu potravy, ale mnohem méně je známo, jak účinky zneužívání drog na periferní systémy přispívají k závislosti. Nakonec bylo provedeno několik behaviorálních studií, které použily stejné podmínky ke studiu účinků potravinových doplňků a návykových látek, ale bylo provedeno mnoho srovnání napříč studiemi, které používají různé parametry a podmínky k závěru o podobnosti nebo rozdílech v potravinách nebo reakce související s drogami. Srovnání bok po boku bude nezbytné k závěru, že posilování potravin zahrnuje ekvivalentní obvody a molekulární substráty, což vede k chování, které se podobá drogové závislosti. Mnoho studií pro samopodávání léků již používalo příjem potravy nebo sacharózy jako kontrolní stav. Reanalýza těchto existujících „kontrolních“ experimentů může poskytnout více informací o podobnostech a rozdílech mezi zesílením a opětovným navázáním na jídlo a léčivo, i když k určení přizpůsobení specifických pro jídlo mohou být nutné další naivní nebo podvodné podmínky.

Závěrem lze říci, že „závislost na jídle“ nemusí být stejná jako závislost na drogách, aby to byl hlavní zdravotní problém. Navíc mnoho obézních jedinců nemusí vykazovat známky závislosti93 protože existuje pravděpodobně mnoho behaviorálních cest k přibírání na váze. Identifikace paralel a také rozdílů mezi fyziologickou a behaviorální regulací nekontrolovaného příjmu potravy a drog poskytne větší možnosti pro intervence v boji proti obezitě i drogové závislosti.

​ 

Obrázek 1 

Oblasti mozku zprostředkující příjem potravy a vyhledávání drog. Oblasti, které jsou pro příjem potravy nejkritičtější, jsou znázorněny ve světlejších odstínech a ty oblasti, které jsou rozhodující pro odměnu a hledání drog, jsou zobrazeny v tmavších odstínech. Většina oblastí má určitý vliv ...

PODĚKOVÁNÍ

Tato práce byla podporována granty NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 a DA014241 (MRP).

Citovaná literatura

1. Kenny PJ. Běžné buněčné a molekulární mechanismy u obezity a drogové závislosti. Recenze přírody. Neurovědy. 2011; 12: 638 – 651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obezita a mozek: jak přesvědčivý je závislostní model? Recenze přírody. Neurovědy. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Diskrétní neurochemické kódování rozpoznatelných motivačních procesů: poznatky z kontroly krmení jádrem. Psychofarmakologie (Berl) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Plovoucí plán hypothalamických napájecích obvodů. Recenze přírody. Neurovědy. 2004; 5: 662 – 667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Vážení úlohy neurotransmiterů s krmením hypotalamem. Neuron. 2003; 40: 1059 – 1061. [PubMed]
6. Koob GF. Drogy zneužívání: anatomie, farmakologie a funkce drah. Trendy ve farmakologických vědách. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
7. Schultz W. Behaviorální dopaminové signály. Trendy v neurovědách. 2007; 30: 203 – 210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Hlavní útlum odměny za jídlo s výkonem šetrnými dávkami pimozidu u krysy. Může J Psychol. 1978; 32: 77 – 85. [PubMed]
9. Wise RA. Role mozku dopaminu v potravinové odměně a posílení. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
10. Wise RA. Dopamin, učení a motivace. Recenze přírody. Neurovědy. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Debata o roli dopaminu v odměně: důvod pro pobídku k motivaci. Psychofarmakologie. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Ventrolaterální striatální vylučování dopaminu narušuje krmení a nakládání s potravinami u potkanů. Farmakologie, biochemie a chování. 1993; 44: 605 – 610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Účinky selektivní blokády dopaminu D1 nebo D2 receptoru v jádru accumbens subregionů na požité chování a související motorickou aktivitu. Behaviorální výzkum mozku. 2002; 137: 165 – 177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Je dopamin fyziologicky relevantním mediátorem stravovacího chování? Trendy v neurovědách. 2007; 30: 375 – 381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Myši s nedostatkem dopaminu jsou silně hypoaktivní, adipsové a afagické. Buňka. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Odměna bez dopaminu. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2003; 23: 10827 – 10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatálně-hypotalamické obvody a motivace jídla: integrace energie, akce a odměny. Fyziologie a chování. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neurony AGRP jsou dostatečné k rychlému a bez tréninkového chování při stravování. Přírodní neurověda. 2011; 14: 351 – 355. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Role gastrointestinálních vagálních aferentů v řízení příjmu potravy: současné vyhlídky. Výživa. 2000; 16: 866 – 873. [PubMed]
20. Goeders NE. Závislost na stresu a kokainu. Žurnál farmakologie a experimentální léčiva. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Do kuřáci si samy podávají čistý nikotin? Přezkum důkazů. Psychofarmakologie (Berl) 2004; 173: 18 – 26. [PubMed]
22. Gray MA, Critchley HD. Interoceptivní základ pro touhu. Neuron. 2007; 54: 183 – 186. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
23. Hommel JD, a kol. Signalizace receptoru leptinu v dopaminových neuronech midbrainu reguluje krmení. Neuron. 2006; 51: 801 – 810. [PubMed]
24. Fulton S, a kol. Leptinová regulace mezoaccumbensové dráhy dopaminu. Neuron. 2006; 51: 811 – 822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Boční hypothalamické neuropeptidy v odměně a drogové závislosti. Humanitní vědy. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
26. Havel PJ. Periferní signály přenášející metabolické informace do mozku: krátkodobá a dlouhodobá regulace příjmu potravy a homeostázy energie. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963 – 977. [PubMed]
27. Ren X, et al. Výběr živin v nepřítomnosti signalizace chuti. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2010; 30: 8012 – 8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Habenulární signalizace podjednotky nikotinového receptoru alfa5 řídí příjem nikotinu. Příroda. 2011; 471: 597 – 601. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
29. Frahm S, a kol. Averze k nikotinu je regulována vyváženou aktivitou beta4 a alfa5 nikotinových receptorových podjednotek v mediální habenule. Neuron. 2011; 70: 522 – 535. [PubMed]
30. Koob GF. In: Psychopharmacology: the quarter generation of progress. Bloom FE, Kupfer DJ, redaktoři. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, et al. Kokainové narážky vedou k nepřátelským kontextovým posunům ve zpracování odměn a emočním stavu. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1067 – 1074. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Odlišení rychlých účinků kokainu. Recenze přírody. Neurovědy. 2011; 12: 479 – 484. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Přechod z mírného na nadměrný příjem drog: změna v hédonické hodnotě. Věda. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
34. Wu Q, Boyle MP, Palmiter RD. Ztráta GABAergické signalizace neurony AgRP do parabrachiálního jádra vede k hladovění. Buňka. 2009; 137: 1225 – 1234. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
35. Oblasti Yamamoto T. Brain zodpovědné za expresi podmíněné averze chuti u potkanů. Chemické smysly. 2007; 32: 105 – 109. [PubMed]
36. Stark R, et al. Erotické a nechutné obrázky - rozdíly v hemodynamických reakcích mozku. Biologická psychologie. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Disulfiramová léčba alkoholismu. Americký časopis medicíny. 1990; 88: 647 – 655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Vliv smyslového vnímání potravin na chuť k jídlu a příjem potravy: přehled studií na lidech. Mezinárodní žurnál obezity a souvisejících metabolických poruch: časopis Mezinárodní asociace pro studium obezity. 2003; 27: 1152 – 1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Role nepodmíněných a podmíněných účinků léků při samopodávání opiátů a stimulátorů. Psychologický přehled. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
40. Seymour B. Pokračujte ve stravování: nervové dráhy zprostředkující podmíněné potencování krmení. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2006; 26: 1061 – 1062. diskuse 1062. [PubMed]
41. Singh A, et al. Leptinem zprostředkované změny v jaterním mitochondriálním metabolismu, struktuře a hladinách proteinů. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 2009; 106: 13100 – 13105. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Neuronové systémy posilování drogové závislosti: od akcí k návykům. Přírodní neurověda. 2005: 8: 1481 – 1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulsivita, kompulzivita a kognitivní kontrola shora dolů. Neuron. 2011: 69: 680 – 694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulzivita vyplývající z frontostriatální dysfunkce při zneužívání drog: důsledky pro kontrolu chování stimuly souvisejícími s odměnami. Psychofarmakologie. 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
45. Davidson TL, et al. Příspěvky hippocampu a mediální prefrontální kůry k regulaci energie a tělesné hmotnosti. Hippocampus. 2009; 19: 235 – 252. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Účinky orbitofrontálních lézí kůry na vlastní podání kokainu. Neurovědy. 2010; 165: 313 – 324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Nezvladatelná motivace ve závislosti: patologie v prefrontálním akumbensovém přenosu glutamátu. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indukce příjmu hyperfagie a uhlohydrátů stimulací mu-opioidních receptorů v ohraničených oblastech čelní kůry. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2011; 31: 3249 – 3260. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Chronická dieta s vysokým obsahem tuků řídí postnatální epigenetickou regulaci mu-opioidního receptoru v mozku. Neuropsychofarmakologie. 2011; 36: 1199 – 1206. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
50. Guegan T, a kol. Chování operátora k získání chutného jídla modifikuje aktivitu ERK v okruhu odměňování mozku. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, a kol. Chování operátora k získání chutného jídla modifikuje neuronální plasticitu v okruhu odměňování mozku. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. Malý DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Oddělitelné substráty pro předběžnou a konzumní chemosenzaci potravin. Neuron. 2008; 57: 786 – 797. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
53. Piguet O. Poruchy příjmu potravy u frontální předčasné demence chování. Žurnál molekulární neurovědy: MN. 2011; 45: 589 – 593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Stimulace krmení galaninem: anatomická lokalizace a behaviorální specificita účinků tohoto peptidu v mozku. Peptidy. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptid Y vstříknutý do paraventrikulární hypotalamu: silný stimulátor chování při krmení. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 1985; 82: 3940 – 3943. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptid Y zvyšuje samovolné podávání kokainu a kokainem indukovanou hyperlokomoci u potkanů. Peptidy. 2009; 30: 721 – 726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Účinky galaninu na kokainem zprostředkované upřednostňované místo a signalizaci ERK u myší. Psychofarmakologie. 2009; 204: 95 – 102. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
58. Hsu R, a kol. Blokáda přenosu melanokortinu inhibuje odměnu za kokain. Evropský časopis o neurovědě. 2005; 21: 2233 – 2242. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
59. Benoit SC, a kol. Nový selektivní agonista receptoru melanokortin-4 snižuje příjem potravy u potkanů ​​a myší, aniž by vyvolával averzivní následky. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2000; 20: 3442 – 3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Nikotinové acetylcholinové receptory jsou vyžadovány pro kondicionované posilovací vlastnosti naráz spojených se sacharózou. Psychofarmakologie. 2010; 212: 321 – 328. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
61. Mineur YS, a kol. Nikotin snižuje příjem potravy aktivací POMC neuronů. Věda. 2011; 332: 1330 – 1332. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Boční hypothalamické neuropeptidy v odměně a drogové závislosti. Humanitní vědy. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Lokomotion a vlastní podání indukované kokainem u myší 129 / OlaHsd postrádajících galanin. Behaviorální neurovědy. 2010; 124: 828 – 838. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptin zmírňuje akutní deprivaci vyvolanou akutní deprivací při hledání heroinu. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin je nezbytný pro hledání kokainu v kontextu. Neurofarmakologie. 2010; 58: 179 – 184. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Účinky leptinu a orexinu-A na příjem potravy a krmení souvisejících hypotalamických neuronů. Fyziologie a chování. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, et al. Vliv orexinů na příjem potravy: srovnání s neuropeptidem Y, hormonem koncentrujícím melanin a galaninem. J Endocrinol. 1999; 160: R7 – R12. [PubMed]
68. Chung S, a kol. Hormonální systém koncentrující melanin moduluje odměnu za kokain. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 2009; 106: 6772 – 6777. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
69. Boules M. et al. Agonista neurotensinového receptoru NT69L potlačuje sacharózou zesílené operativní chování u potkanů. Výzkum mozku. 2007; 1127: 90 – 98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Neurotensin agonisté: možné léky pro léčbu zneužívání psychostimulancií. Humanitní vědy. 2003; 73: 679 – 690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. CART peptidy jako cíle pro vývoj léků na CNS. Aktuální cíle léků. CNS a neurologické poruchy. 2003; 2: 201 – 205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonismus receptoru ghrelinu zmírňuje stimulaci lokomotoru indukovanou kokainem a amfetaminem, uvolňování dopaminu v mozku a preferované místo. Psychofarmakologie. 2010; 211: 415 – 422. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
73. Abizaid A, et al. Snížené lokomotorické reakce na kokain u myší s deficitem ghrelinu. Neurovědy. 2011; 192: 500 – 506. [PubMed]
74. Abizaid A, et al. Ghrelin moduluje aktivitu a organizaci synaptických vstupů neuronů dopaminu midbrain a současně podporuje chuť k jídlu. Žurnál klinického zkoumání. 2006; 116: 3229 – 3239. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Příjem potravy s vysokým obsahem tuků je selektivně zvýšen stimulací mu opioidního receptoru v nucleus accumbens. Žurnál farmakologie a experimentální léčiva. 1998; 285: 908 – 914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzivní sladkost převyšuje odměnu za kokain. PloS one. 2007; 2: e698. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Strava podporující závislost na cukru způsobuje zkříženou senzibilizaci chování na nízkou dávku amfetaminu. Neurovědy. 2003; 122: 17 – 20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Přehled předklinického výzkumu prokazujícího, že drogové a nedrogové posilovače různě ovlivňují chování. Aktuální recenze zneužívání drog. 2011; 4: 261 – 269. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
79. Pickens CL, et al. Vliv fenfluraminu na obnovení hledání potravy u samic a samců potkanů: důsledky pro prediktivní platnost modelu opětovného zavedení. Psychofarmakologie. 2012; 221: 341 – 353. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubace touhy po kokainu po stažení: přehled předklinických údajů. Neurofarmakologie. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Po zániku je chování po kokainu, ale ne při hledání potravy, obnoveno stresem. Psychofarmakologie. 1997; 132: 289 – 295. [PubMed]
82. Nair SG, Gray SM, Ghitza UE. Úloha potravinového typu při obnovování hledání potravy vyvolané aktivací yohimbinem a peletami. Physiol Behav. 2006; 88: 559 – 566. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
83. Vojsko NA, Treasure JL. Psychosociální faktory při nástupu poruch příjmu potravy: reakce na životní události a potíže. Britský časopis lékařské psychologie. 1997; 70 (Pt 4): 373 – 385. [PubMed]
84. Blanchard DC, a kol. Viditelný nory jako model chronického sociálního stresu: chování a neuroendokrinní korelace. Psychoneuroendokrinologie. 1995; 20: 117 – 134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Nedávný pokrok na zvířecích modelech chronických antidepresivních účinků: test hypofágy vyvolaný novinkami. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 2005; 29: 771 – 783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Prevence stresu indukovaného úbytku hmotnosti antagonistou CRF receptoru třetí komory. Am J Physiol. 1999; 276: R1461 – R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulzivita, kompulzivita a návyk: role orbitofrontální kůry byla znovu navrácena. Biologická psychiatrie. 2008; 63: 253 – 255. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kick zvyk: neurální základ zakořeněného chování v závislosti na kokainu. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 2010; 35: 212 – 219. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Návyky, které hledají kokain, závisí na sériovém připojení závislém na dopaminu spojujícím ventrální a dorzální striatum. Neuron. 2008: 57: 432 – 441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Posun od cíleného k obvyklému kokainu, který hledá dlouhodobé zkušenosti u potkanů. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2010; 30: 15457 – 15463. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
91. Johnson PM, Kenny PJ. Receptory dopaminu D2 u dysfunkce odměněné závislostí a nutkavého stravování u obézních potkanů. Nature Neuroscience. 2010; 13: 635 – 641. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Zachované neurochemické dráhy zapojené do hypothalamické kontroly energetické homeostázy. Žurnál srovnávací neurologie. 2007; 505: 235 – 248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Závislost na jídle: vyšetření diagnostických kritérií závislosti. Žurnál závislosti medicíny. 2009; 3: 1 – 7. [PubMed]