Opioidní systém a příjem potravy: homeostatické a hedonické mechanismy (2012)

Abstraktní

Opioidy jsou důležité v procesech odměňování, které vedou k návykovému chování, jako je samopodávání opioidů a jiných návykových látek včetně nikotinu a alkoholu. Opioidy jsou také zapojeny do široce distribuované neuronové sítě, která reguluje stravovací chování a ovlivňuje jak homeostatické, tak hedonické mechanismy. V tomto smyslu jsou opioidy zvláště zapojeny do modulace vysoce chutných potravin a opioidní antagonisté utlumují jak návykové užívání drog, tak i chuť k chutnému jídlu. Toužení po chutném jídle by tedy mohlo být považováno za formu závislosti na opioidech. Existují tři hlavní rodiny opioidních receptorů (µ, ĸ a δ), z nichž jsou nejúčinněji zapojeny u-receptory. Podávání selektivních µ-agonistů do NAcc hlodavců indukuje krmení i u saturovaných zvířat, zatímco podávání u-antagonistů snižuje příjem potravy. Farmakologické studie také naznačují roli ĸ- a 5-opioidních receptorů. Předběžná data z transgenních knockoutových modelů naznačují, že myši postrádající některé z těchto receptorů jsou rezistentní vůči obezitě s vysokým obsahem tuku vyvolané dietou.

Úvod

Opioidy se po staletí používají jako analgetika a použití opia jako trankvilizéru má alespoň 5,000-roční historii. V 1970 bylo objeveno, že zvířata syntetizovala endogenní opioidy [1]. Endogenní opioidní peptidy zahrnují endorfiny, enkefaliny, dynorfiny a endomorfiny a působí prostřednictvím tří různých receptorů, μ-, δ- a ĸ-opioidního receptoru (MOR, DOR a KOR), které jsou členy super-rodiny G-proteinem spojených receptory. P-Endorfin je exprimován v buňkách v obloukovitém jádru hypotalamu a v mozkovém kmeni. Působí prostřednictvím MOR a ovlivňuje chuť k jídlu i sexuální chování. Enkefalin je široce distribuován v mozku a působí prostřednictvím MOR a DOR. Dynorphin působí prostřednictvím KOR a nachází se v míše a v mnoha částech mozku, včetně hypotalamu [1].

Stravování není jednoduché, stereotypní chování. Vyžaduje, aby centrální a periferní nervový systém vykonával řadu úkolů, aby koordinoval zahájení epizody jídla, získávání potravy, konzumaci získané potraviny a ukončení jídla [2]. Většina z těchto úkolů jsou chování naučená po odstavení. V současné době se tedy všeobecně uznává, že CNS jako celek, spíše než exkluzivní centrum, tj. Hypothalamus, se podílí na kontrole stravovacího chování. U velkého počtu biologických účinků bylo prokázáno, že opioidní systém hraje důležitou roli v nervových procesech odměňování, které vedou k návykovému chování, jako je vlastní podávání opioidních agonistů přímo a dalších zneužívaných drog, jako je nikotin a alkohol. Mnoho neurálních struktur zapojených do návykového chování je také zapojeno do odměny za jídlo. Antagonisté opioidních receptorů tlumí jak návykové užívání drog, tak i chuť k chutnému jídlu. Data získaná v posledních letech ukázala, že opioidní antagonisté, jako je naloxon nebo naltrexon, snižují příjem chutných potravin, zatímco agonisté opioidních receptorů, jako jsou morfiny nebo syntetické enkefalinové analogy, zvyšují spotřebu potravy. Akutní podávání morfinu a dalších obecných opioidních agonistů zvyšuje příjem potravy a přírůstek hmotnosti reverzibilně naloxonem. Naproti tomu chronická léčba morfinem snižuje příjem potravy a tělesnou hmotnost. Zejména chronické podávání morfinu vedlo k dysregulovanému způsobu krmení, zatímco injekce některých z těchto agonistů do nucleus accumbens vedla k většímu nárůstu krmení dietou s vysokým obsahem tuků ve srovnání s dietou s nízkým obsahem tuků nebo dietami bohatými na sacharidy. Exprese MOR a ligandu preproenkefalinu byla zvýšena v nucleus accumbens, prefrontální kůře a hypotalamu u myší z matek, které konzumovaly stravu s vysokým obsahem tuků. Dohromady tato data znamenají silný vzájemný vztah mezi opiátovými cestami, homeostázou tělesné hmotnosti a příjmem živin, zejména těch, které jsou prospěšné [3]. Tento vzájemný vztah vedl k představě, že dysfunkce opioidergního mozku může hrát roli v patofyziologii obezity a dalších chorobných stavů spojených se změnou tělesné hmotnosti.

Tento přehled bude zaměřen na farmakologickou a endogenní roli opioidních receptorů v energetické rovnováze a na mechanismus zprostředkující jejich působení (obr. 1). Dále shrneme nedávné klinické studie, které prokázaly slibné výsledky u obézních pacientů. Porozumění přesné roli a mechanismům opioidních receptorů může vést k identifikaci nových potenciálních cílů zaměřených na specifické hedonické dráhy u hlodavců i lidí.

Opioidní receptory a chování při krmení: Homeostatické a hedonické akce

Opioidní receptory jsou široce distribuovány v centrálním nervovém systému a jsou umístěny v několika oblastech mozku souvisejících s regulací energetické homeostázy. Role opioidních receptorů v energetické bilanci byla prokázána před několika desítkami let (přehled v [1,4]). První zpráva, která ukazuje, že blokáda opioidních receptorů snižuje příjem potravy, používá naloxon, obecného antagonistu opioidních receptorů [5]. Od té doby četné studie prokázaly, že jak systémové, tak intracerebroventrikulární podávání obecných antagonistů opioidních receptorů snižuje příjem potravy a tělesnou hmotnost v modelech hlodavců, včetně geneticky obézních krys Zucker a dietou indukovaných obézních potkanů ​​[6,7,8,9,10]. Agonisté opioidních receptorů tedy zvyšují příjem potravy [11]. Kromě toho MOR gen, zejména genotypy rs1799971 v exonu 1 a rs514980 a rs7773995 v intronu 1, byly pozitivně spojeny s BMI a obezitou [12].

Ačkoli přesný molekulární mechanismus, kterým opioidy snižují příjem potravy, není jasně pochopen, centrální opioidní a melanokortinový systém určitě interagují. Melanocortiny jsou rodina bílkovin, které snižují chuť k jídlu, a jejich prekurzor, nazývaný proopiomelanocortin (POMC), kóduje jak alfa-melanocyty stimulující hormon, který snižuje příjem potravy, a beta-endorfin, který ovlivňuje mimo jiné náladu a příjem potravy.. Je zajímavé, že POMC neurony exprimují postsynaptické MOR, které reagují na selektivní agonisty, které hyperpolarizují POMC neurony a inhibují palbu akčního potenciálu. Kromě toho aktivace tří subtypů opioidních receptorů přítomných v GABAergických terminálech inhibuje presynaptické neurony POMC. Tyto post- a presynaptické účinky opioidních agonistů spolu se skutečností, že POMC neurony syntetizují a uvolňují endogenní opioidy, jsou příkladem důležitých vzájemných vztahů mezi oběma systémy a vedly k posouzení povahy této interakce [13]. Ke snížení příjmu potravy působí melanokortiny hlavně prostřednictvím dvou receptorů, melanokortinového receptoru 3 a 4 (MC3R a MC4R). Stimulace příjmu potravy vyvolaná agouti-příbuzným peptidem (AgRP), endogenním antagonistou MC3R a MC4R, je léčbou naloxonem snížena [14,15]. Opioidní receptory zodpovědné za tuto interakci se zdají být MOR a KOR, protože blokáda obou receptorů společně potlačuje příjem potravy indukované AgRP [16]. Blokáda každého opioidního receptoru však samostatně nemodifikovala orexigenní účinek AgRP [16]. Úzká interakce mezi opioidním a melanokortinovým systémem byla dále potvrzena pozorováním orexigenního účinku beta-endorfinu (MOR ligandu), který byl otupen agonistou pro MC3R a MC4R [17]. V souladu s tím léčba selektivním antagonistou MOR potlačila orexigenní účinek antagonisty MC3R / MC4R [17].

Dalším klíčovým centrálním mediátorem stravovacího chování a energetické bilance je neuropeptid Y (NPY). NPY a AgRP jsou umístěny společně v jádru oblouku hypotalamu a oba neuropeptidy jsou silnými orexigenními faktory. Existuje několik zpráv, které ukazují, že orexigenní účinek NPY je závislý na opioidním systému. Například centrální a periferní podávání naloxonu snižuje NPY-indukované stravovací chování [18,19,20,21]. Nejdůležitější opioidní receptory zprostředkující působení NPY jsou MOR a KOR, což dokazuje skutečnost, že norBIN (antagonista KOR) a P-FNA (antagonista MOR) byly účinné při snižování potravy indukované NPY, zatímco naltrindol (antagonista DOR) ano nemodifikovat efekty NPY [18].

Orexin A je další orexigenní neuropeptid, který se nachází v laterálním hypotalamu. Různé zprávy naznačují, že stravovací chování vyvolané orexinem je modulováno opioidy. Hypotalamická injekce orexinu zvýšila expresi enkefalinových genů ve ventrální tegmentální oblasti, paraventrikulárním jádru a centrálním jádru amygdale, což naznačuje zapojení do jeho orexigenního účinku [22]. V souladu s tím naltrexon otupil orexigenní účinek orexinu A [23]. Je zajímavé, že naltrexon také blokoval účinky orexinu A, když byl podáván přímo do nucleus accumbens, což naznačuje, že orexin musí působit prostřednictvím oblastí souvisejících s prospěšnými vlastnostmi jídla, aby stimuloval chování při krmení [23]. Opioidy naopak nezprostředkovávají orexigenní účinky hormonu koncentrujícího melanin, dalšího neuropeptidu nacházejícího se v laterálním hypotalamu [24]. Dalším důležitým zjištěním bylo, že stimulace vysokého příjmu tuků vyvolaná podáním DAMGO, agonisty MOR, v nucleus accumbens vyžadovala intaktní signalizaci orexinu ve ventrální tegmentální oblasti [25], což naznačuje, že interakce mezi opioidním systémem a orexinem moduluje homeostatickou i hedonickou dráhu.

Kromě regulace příjmu potravy homeostatickými signály hrají opioidy důležitou roli v hedonických aspektech mechanismů stravování a odměňování, které modulují chutnost ochucených roztoků a potravin [26,27,28]. Pořízení hedonického krmení zahrnuje aktivaci mezolimbické dopaminové dráhy, dopaminergní projekci z ventrální tegmentální oblasti do jádra accumbens, což je pravděpodobně nejdůležitější mediátor odměnového obvodu jídla. Endogenní opioidy regulují mezolimbickou dopaminovou dráhu jak na úrovni ventrální tegmentální oblasti, tak na jádru accumbens [29]. Většina studií byla tedy prováděna injekcí agonistů / antagonistů opioidních receptorů do těchto dvou oblastí mezolimbické dopaminové dráhy. Některé zprávy naznačují, že účinky opioidů na prospěšné vlastnosti potravin jsou účinnější než jejich účinky na regulaci homeostatických signálů. V tomto ohledu naloxon potlačuje příjem roztoku sacharózy efektivněji než příjem vody [30] a blokuje preferenci pro roztok sacharinu [31]. Podobné snížení preferencí pro sacharózu bylo také pozorováno po léčbě naltrexonem [32]. Naproti tomu podávání DAMGO, agonisty MOR, v nucleus accumbens zvyšuje příjem sacharinu [33], a injekce DAMGO do ventrální tegmentální oblasti také vyvolává reakci na krmení u plně saturovaných zvířat [34]. Opioidy také upravují preferenci některých specifických diet ve srovnání se stravou pro ptáky, což dokazuje skutečnost, že léčba hlodavců naltrexonem výrazně snižuje příjem sacharosové stravy [35]. Jiné laboratoře však neprokázaly interakci mezi opioidy a preferencí potravin [36,37] nebo získání preferencí místa spojených se sacharózou [38]. Dále antagonista opioidních receptorů naltrexon nemodifikoval ghrelinem indukované krmení v mezolimbické cestě odměny [39]. Ghrelin, peptidický hormon odvozený od žaludku, který zvyšuje příjem potravy, působí prostřednictvím receptoru ghrelinu a je vysoce exprimován v hypotalamu, ale také v různých oblastech mezolimbického dopaminového systému. Ghrelin tedy stimuluje stravovací chování, když je injikován do ventrální tegmentální oblasti nebo do jádra accumbens [39,40]. Předběžné ošetření naltrexonem ve ventrální tegmentální oblasti nebo jádro accumbens však neotupilo orexigenní působení ghrelinu [39]. Ttato zjištění proto naznačují, že opioidní systém není nezbytný pro působení ghrelinu na prospěšné vlastnosti potravin, ačkoliv budou možné budoucí studie hodnotící účinky na konkrétní hedonické „hotspoty“ v mozku, než bude možné dospět k pevnějším závěrům.

Důležitým problémem, který je třeba řešit, je skutečnost, že u většiny opioidních antagonistů bylo hlášeno, že snižují krátkodobý příjem potravy, ale jen málo z nich snižuje dlouhodobý příjem. Práce zaměřená na některé syntetické opioidní antagonisty, 3,4-dimethyl-4-fenylpiperidiny, však prokázala dlouhodobou účinnost. Konkrétněji, LY255582, který působí in vivo jako antagonista MOR a KOR, snížil příjem potravy a tělesnou hmotnost po dobu 7-den, když se injikoval intraventrikulárně jednou denně [41]. Tato sloučenina také snížila příjem potravy a přírůstek tělesné hmotnosti při subkutánním podání obézním potkanům Zucker během 30-denního období léčby [8]. Podobně další zpráva zjistila, že krysy krmené dietou s vysokým obsahem tuků, které dostávaly chronickou orální léčbu LY255582em po dobu 14 dní, snížily tělesný tuk snížením příjmu potravy a stimulací využití lipidů [9]. Kromě toho LY255582 také inhiboval konzumaci vysoce chutné stravy po 4-denní léčbě a blokoval aktivaci mesolimbických dopaminových neuronů v nucleus accumbens indukovaných vysokou chutnou stravou [10]. Zdá se tedy, že LY255582 je silným a dlouhodobě působícím anorektickým lékem.

Opioidy a poruchy příjmu potravy

Data získaná v poslední době ukázala změnu v expresi různých neuropeptidových a neurotransmiterových cest v neuropsychiatrických stavech spojených s abnormalitami chování, jako jsou anorexia nervosa (AN) a bulimia nervosa (BN). Zejména většina pacientů s AN a BN vykazovala autoprotilátky proti hormonu stimulujícímu alfa-melanocyty (a-MSH), melanokortinový peptid, který snižuje příjem potravy a který je pod kontrolou endogenních opioidních peptidů působících jak před, tak i před postsynaptické receptory [42]. V souladu s tím data získaná na experimentálních modelech podporují hypotézu, že opioidy, kromě toho, že jsou orexigenní samy o sobě (zejména pro chutné jídlo) nebo jsou schopné modulovat putativní „vnitřní“ hedonické vlastnosti potravin, jsou také zapojeny do naučené asociativní chuti k jídlu procesy, které jsou základem přijímání a výběru potravin [43].

Bylo navrženo, že AN vzniká jako patologický důsledek primitivního mechanismu zprostředkovaného opioidy s cílem vyrovnat se s nepředvídaným krátkodobým nedostatkem potravin, včetně zprostředkování krátkodobé úpravy energetické bilance nebo zmírnění negativní nálady spojené s nedostatkem potravin. Tento návrh lze spojit s potenciální úlohou opioidů při stravování vyvolaném stresem, ale složitost a nekonzistence literatury o farmakologickém narušení opioidního systému při anorexii ztěžuje úplné vyhodnocení tohoto modelu. Navíc u lidí bylo hlášeno snížení vazby MOR v kůře insula u lidských pacientů s bulimií, což bylo nepřímo korelované s chováním nalačno. Zda je to kvůli státní regulaci down-regulace receptorů po půstu nebo odráží stav touhy je stále nejasné. Nejasný je také vliv opioidních antagonistů na léčbu bulimických pacientů, u nichž testy vyústily v nesouhlasné výsledky.

Zatímco důvod pro opioidy v AN zůstává nejasný, důvod pro roli při přejídání, definovaný jako maladaptivní stravovací chování spočívající v jídle vysoce chutných, vysoce kalorických potravin bohatých na sladkosti, tuky nebo obojí v omezeném období času, je přesvědčivější. To je zvláště důležité, protože až 6.6% normální populace se účastní chování při přejídání. Kromě toho chování při nadýchání je také klíčovou součástí obezity. Ve skutečnosti je obezita pozorována u 65% pacientů s poruchami příjmu potravy se zvýšenou progresí v průběhu času a pokračujícím příjmu potravy. Paralely mezi návykovým chováním a zneužíváním návykových látek zdůraznil Waller a jeho kolegové [44], který zdůraznil, že aspekty konzumace závislosti na návykových látkách by mohly splňovat diagnostická kritéria DSMIII pro zneužívání návykových látek a diskutovali o možnosti, že by opioidní dysfunkce mohla být základem návykové návykové závislosti. Data získaná na zvířecích modelech ukázala, že antagonisty MOR a KOR, nalmefen, nejen že oslabily chování při kulhání, ale také zvýšily příjem potravy méně preferované stravy. Tyto účinky jsou pravděpodobně zprostředkovány inhibicí MOR ve ventrální tegmentální oblasti, což vede k dezinhibici GABAergických interneuronů a následně ke snížení uvolňování dopaminu v nucleus accumbens.

Studie u bulimických pacientů léčených antagonisty opioidních receptorů ukázaly snížení velikosti a frekvence bingingu po podání naltrexonu a zlepšení indexů souvisejících s binge většinou pacientů. To zahrnovalo jak počet bingů a proplachování, tak poměr binge k normálnímu jídlu [45]. Tito antagonisté se také ukázali být účinní při snižování doby trvání záchvatů u bulimických pacientů a obézních pacientů trpících záchvatem, přestože byly také hlášeny některé nesouhlasné výsledky. Ačkoli důvody těchto nesrovnalostí zůstávají nejasné, je třeba poznamenat, že nedávná studie zdokumentovala zvýšenou frekvenci „zisku funkce“ G-alely A118G jednonukleotidového polymorfismu MOR u obézních pacientů s binge stravováním. Tito pacienti také uvedli vyšší skóre v případě self-reportu o hedonickém stravování [46]. Budoucí studie s robustní fenotypovou a genotypovou charakterizací jsou nutné, aby bylo možné lépe definovat a odhalit pacienty, kteří budou mít prospěch z léčby léky zaměřenými na opioidní systém

Opioidy a příjem potravy u lidí

Farmakologické studie úlohy opioidů regulujících stravovací chování u lidí byly omezeny hlavně na obecné antagonisty opioidních receptorů, jako je naloxon (intravenózně), naltrexon a nalmefen (perorálně) (přehled v [4,47]). Všechny tyto studie byly provedeny u malého počtu pacientů s normální hmotností, ale většina z nich zjistila snížení krátkodobého příjmu potravy, zatímco na hlad nebyl pozorován žádný významný účinek [4]. Snížení příjmu potravy bylo velmi konzistentní, s rozsahem 11 – 29%, což svědčí o jasné úloze opioidních receptorů v chování lidí při krmení. Důležitá obava však vzbudila skutečnost, že někteří [48,49,] ale ne všechny [50,] ukázali, že naltrexon způsobuje nevolnost. Asi 19% subjektů hlásilo nauzea po podání naltrexonu ve srovnání s 9% dostávajícími placebo [49,51]. Ačkoli tyto studie nezjistily korelaci mezi snížením příjmu potravy a nevolností, budou nutné další studie k jasnému objasnění, zda tento vedlejší účinek může přispět k potlačení příjmu potravy vyvolané naltrexonem. Účinky naloxonu a naltrexonu na chování při krmení byly studovány také u obézních pacientů. Oba antagonisté opioidních receptorů byli schopni potlačit příjem potravy a někteří z těchto obézních jedinců také uvedli snížení hladu. Nauzea však byla také pozorována u několika pacientů po podání léčiva [4,52].

Ačkoli účinky naltrexonu na krátkodobý příjem potravy jsou zřejmé, nedochází k trvalému úbytku hmotnosti, a to ani při vysokých dávkách (tj. 300 mg / den) [53,54,55]. Kombinovaná terapie s naltrexonem a bupropionem (antidepresivum, které se selektivně váže na dopaminový transportér) se však jeví jako velmi účinná a je v současné době ve fázi III. Kombinovaný naltrexon / bupropion vytváří synergické zvýšení vypalování neuronů POMC, synergické snížení příjmu potravy u hlodavců a větší úbytek hmotnosti u obézních lidí [56]. Několik nezávislých klinických studií tuto kombinaci v posledních letech testovalo. V jedné z těchto zpráv byli 419 pacienti s nekomplikovanou obezitou léčeni placebem nebo třemi dávkami naltrexonu s okamžitým uvolňováním v kombinaci s 400 mg / den bupropionem s prodlouženým uvolňováním po dobu až 48 týdnů. V této studii fáze II u obézních jedinců vedla kombinovaná terapie k významně většímu úbytku hmotnosti než u placeba, naltrexonové monoterapie nebo bupropionové monoterapie [56]. Další nedávná klinická studie provedla 56 týdenní, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii, která zkoumala účinnost a bezpečnost naltrexonu plus bupropionu jako doplněk k intenzivní změně chování (BMOD). Účastníci obézního onemocnění 793 byli léčeni buď placebem plus BMOD, nebo naltrexonem s prodlouženým uvolňováním (32 mg / den) v kombinaci s bupropionem s trvalým uvolňováním (360 mg / den) plus BMOD. Po týdnech 56 vykazovala kombinovaná léčba naltrexonem / bupropionem vyšší snížení tělesné hmotnosti a zlepšení ukazatelů rizika kardiometabolického onemocnění [57]. Léčba těmito léky však byla spojena s více zprávami o nevolnosti než s placebem. K dnešnímu dni byla klinickou zprávou s největší populací studie Contrave Obesity Research I (COR-I), která hodnotila vliv léčby naltrexonem / bupropionem na tělesnou hmotnost u účastníků s nadváhou a obezitou u 1,742 [58]. Tito pacienti byli distribuováni v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III provedené v lokalitách 34 v USA. Účastníci byli náhodně přiřazeni v poměru 1: 1: 1 k přijímání naltrexonu s prodlouženým uvolňováním (32 mg / den) plus bupropion s prodlouženým uvolňováním (360 mg / den), naltrexonu s prodlouženým uvolňováním (16 mg / den) plus trvalému uvolňování bupropion (360 mg / den) nebo odpovídající placebo dvakrát denně, perorálně po dobu 56 týdnů. Podobně jako v předchozích studiích vykazovali pacienti léčeni kombinací naltrexon / bupropion vyšší snížení tělesné hmotnosti [58]. Avšak opět významné procento léčených subjektů (kolem 28%) hlásilo nevolnost ve srovnání s 5% placebem léčených jedinců. Bolesti hlavy, zácpa, závratě, zvracení a sucho v ústech byly také častější ve skupinách naltrexonu a bupropionu než ve skupině s placebem [58]. Celkově tato data naznačují potřebu dalšího vývoje a hodnocení opioidního systému jako cíle léčiva k překonání obav ohledně návrhu studie, včetně: použití neselektivních opioidních antagonistů, nezařazení do skupiny kontrolované placebem, použití relativně malého počtu subjektů a / nebo nezařazení stratifikovaných pacientů, jako jsou pacienti s obezitou binge.

Genetické manipulované modely pro metabolické studium opioidního systému

Farmakologické výsledky byly posíleny pomocí geneticky manipulovaných myší. Konkrétněji byly metabolické alterace u myší s deficitem MOR a KOR studovány s použitím různých diet. První zpráva studující účinky nedostatku MOR na energetickou bilanci pochází z 2005 a zjistila, že MOR nebyl nezbytný pro regulaci energetické bilance, když byly myši krmeny standardní stravou [59]. Myši s nedostatkem MOR však byly rezistentní vůči obezitě vyvolané dietou kvůli vyšší expresi CPT-1 v kosterním svalu, což ve srovnání s myšmi divokého typu naznačuje stimulovanou oxidaci mastných kyselin [59]. Kromě tohoto příznivého účinku na tělesnou hmotnost, nedostatek MOR také zlepšil glukózovou toleranci po dietě s vysokým obsahem tuku [59]. Důležité je, že všechny tyto účinky byly nezávislé na příjmu potravy, protože myši s nedostatkem MOR nevykazovaly žádné změny v chování při krmení. Podobně nezávislá skupina ukázala, že myši s deficitem MOR vystavené stravě s vysokým kalorickým chutěm získaly ve srovnání s myšmi divokého typu nižší hmotnost a hmotnost tuku [60]. Navíc nedostatek MOR zlepšil toleranci glukózy, když byly myši krmeny touto dietou. V souladu s předchozí studií byly všechny tyto akce nezávislé na příjmu potravy. Tato práce však ukázala, že myši s deficitem MOR na standardní stravě získaly větší tělesnou hmotnost a adipozitu při jídle více chow [60]. Nakonec další zpráva studovala vliv nedostatku MOR na motivační vlastnosti příjmu potravy a hedonické zpracování chování při krmení [61]. Tito autoři zjistili, že podle určitého schématu zesílení vykazovaly myši s nedostatkem MOR sníženou motivaci k jídlu jak normální stravy, tak sacharózových pelet [61]. Avšak myši postrádající MOR vykazovaly nezměněné kognitivní schopnosti, což naznačuje, že endogenní cesta MOR zprostředkovává motivaci k jídlu, ale není nezbytná pro hedonické vlastnosti jídla [61].

Na druhé straně bylo nedávno prokázáno, že genetická ablace KOR u myší mění v reakci na stravu s vysokým obsahem tuků metabolismus energie, glukózy a lipidů. Myši s deficitem KOR byly rezistentní na přírůstek hmotnosti i po dlouhodobé expozici dietě s vysokým obsahem tuků, a to bylo poháněno udržováním energetického výdeje a úrovní pohybové aktivity [62]. Navíc myši postrádající KOR a krmené dietou s vysokým obsahem tuků měly snížené ukládání tuků v játrech v důsledku snížení tvorby triglyceridů a zvýšení β-oxidace mastných kyselin v játrech [62]. Celkově lze konstatovat, že u myší s deficitem KOR a u kombinatorických mutantních myší postrádajících všechny tři opioidní receptory, MOR, DOR a KOR chybí hrubé změny tělesné hmotnosti, pokud jsou krmeny standardní dietou s nízkým obsahem tuků. Avšak v podmínkách dlouhodobé konzumace diet s vysokým obsahem tuků mohou být antagonisté opioidních receptorů užitečné při snižování metabolického poškození způsobeného obezitou vyvolanou stravou.

Kromě účinků nedostatku KOR byly brány v úvahu také metabolické změny způsobené nedostatkem dynorfinu, endogenního ligandu KOR. Na rozdíl od myší s deficitem KOR nevykazovaly myši s genetickou ablací dynorfinu žádnou změnu tělesné hmotnosti při krmení dietou s vysokým obsahem tuku [63]. Hladiny volných mastných kyselin v séru však byly sníženy u myší s nedostatkem dynorfinu krmených dietou s vysokým obsahem tuků, což ukazuje na snížení produkce mastných kyselin v oběhu nebo zvýšenou oxidaci mastných kyselin [63]. Ačkoliv tkáně, u kterých lze změnit oxidaci mastných kyselin, nebyly studovány, celkově lze předpokládat, že endogenní dynorfin-KOR cesta hraje důležitou roli v modulaci metabolismu mastných kyselin. Nejvýznamnější nálezy u myší s narušením dynorphinu byly pozorovány během půstu. Ve skutečnosti nedostatek dynorfinu snižuje hmotnost tuku a tělesnou hmotnost během 24-hodinového půstu [63]. Tyto účinky nebyly způsobeny změnami energetického výdeje nebo pohybové aktivity, ale zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému. Kromě toho bylo zjištěno, že muži, ale nikoli ženy, kteří mají nedostatek dynorfinu, mají snížený poměr respirační výměny, což naznačuje stav, kdy je výhodná mobilizace lipidů [63]. Je důležité poznamenat, že v literatuře nejsou k dispozici žádné studie týkající se reakce myší s deficitem KOR na půst, ale s přihlédnutím k tomu, že antagonisté KOR snižují hladinu vyvolanou hyperfágii u potkanů ​​[64] a že mutantní myši KOR také vykazují změny metabolismu mastných kyselin, je pravděpodobné, že lze předpokládat, že myši postrádající KOR by mohly reagovat podobně jako myši s nedostatkem dynorfinu.

Závěrečné poznámky

Význam endogenního opioidního systému modulujícího chování při krmení a další parametry, které jsou klíčové pro regulaci energetické bilance, byl přesvědčivě prokázán četnými preklinickými a klinickými zprávami (shrnuto na obr. 1). V našich znalostech však stále existují některé důležité mezery, které se týkají několika otázek souvisejících s opioidy. Například se zdá zřejmé, že úplný nedostatek MOR a KOR způsobuje důležité změny energetické bilance, zejména když jsou myši krmeny dietou obohacenou o tuk. Potenciální role deficitu DOR však nebyla studována a podle farmakologických údajů by po přerušení DOR bylo možné najít některé důležité metabolické změny. Je třeba také zdůraznit, že navzdory velkému množství údajů získaných v posledních několika letech týkajících se zapojení opioidních receptorů jako klíčových hráčů do odměny za jídlo / alkohol, existují silné obavy, pokud jde o míru, do jaké jsou výsledky studií s opiáty Antagonisté mohou být interpretováni jako důkaz přímé role opioidů nebo toho, zda jsou důsledkem vedlejších účinků spojených s podáváním těchto léků. Ačkoli bilance důkazů naznačuje, že behaviorální účinky skupin opioidních antagonistů byly prokázány nezávisle na vedlejších účincích, měly by být provedeny další studie se specifickou genetickou ablací různých opioidních receptorů na specifických neuronálních shlucích (jádrech) ve srovnání se standardními farmakologickými přístupy k zajištění správného interpretace generovaných dat. Zvláštní význam má umístění opioidních receptorů v několika oblastech mezolimbického dopaminového systému, jako je ventrální tegmentální oblast a nucleus accumbens. Bude velmi zajímavé generovat a charakterizovat myši postrádající MOR, KOR nebo DOR v těchto specifických oblastech mozku, aby bylo možné přesněji porozumět molekulárním základům modulujícím účinky endogenního opioidního systému na hedonické vlastnosti potravin. Rovněž by se měla brát v úvahu otázka pohlaví, protože je známo, že agonisté KOR u mužů vyvolali větší potlačení příjmu potravy než u žen. Podobně bylo zjištěno, že smíšené ligandy KOR / MOR u lidí produkují větší analgezii u žen než u mužů. Naproti tomu bylo u zvířat zjištěno, že selektivní agonisté KOR mají větší antinociceptivní účinky u samců než u samic. Souhrnně studie naznačují existenci výrazných rozdílů mezi pohlavími a druhy v biologických účincích zprostředkovaných opioidními receptory [65].

Nakonec klinická data posilují výsledky získané u laboratorních zvířat, což ukazuje, že blokáda opioidních receptorů snižuje příjem potravy u štíhlých i obézních pacientů. Ještě důležitější je, že nedávná zjištění ukázala, že kombinace naltrexonu a bupropionu může u obézních pacientů vyvolat úbytek hmotnosti. Tento přístup, který již probíhá ve fázi III, přinesl nové naděje na léčbu obezity. Ve skutečnosti se hlavní problém, který se předpokládá, týká vedlejších účinků zjištěných u procenta pacientů, kteří hlásili nevolnost, spolu s dalšími méně častými nepohodlími. To zdůrazňuje potřebu vývoje nových sloučenin, např. Inverzních agonistů, schopných dosáhnout terapeutické účinnosti při nižších obsazenosti receptorů, což by mělo vést k lepšímu profilu bezpečnosti a snášenlivosti. Přestože jsou nutné další studie k objasnění důležitosti těchto nežádoucích účinků během vývoje léčby, může být důležité analyzovat, zda by tato léčba měla být doporučena pouze u některých obézních pacientů, ale ne u jiných se zvláštní klinickou anamnézou.

Poděkování

Tato práce byla podpořena granty Ministeria de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 a SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063; RN: X; / 2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14) a sedmý rámcový program Evropského společenství (FP061700 / 7-2007) v rámci grantových dohod č. 2013 (CD: Neurofast)"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición je iniciativa ISCIII, Madrid, Španělsko.

Prohlášení o zveřejnění

Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.

Reference