Podprůměrné potkany mají zvýšenou uvolnění dopaminu a otupělost odpovědi acetylcholinu v nucleus accumbens při záchvatu sacharózy (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b a BG HOEBEL^a,*

Tato studie testovala, zda krysy uvolňují více dopaminu (DA) během cukerného nárazu, když mají podváhu oproti normální hmotnosti. Protože se acetylcholin (ACh) v nucleus accumbens (NAc) obvykle zvyšuje s postupujícím jídlem a dochází k sytosti, testovali jsme také, zda se uvolňování ACh změní, když zvíře zhublo. Krysy byly udržovány na denním přístupu 8-h ke krmení, přičemž pro první 10 h byl k dispozici roztok 2% sacharózy. Mikrodialýza prováděná v den 21 při normální tělesné hmotnosti odhalila zvýšení extracelulárního DA na 122% výchozí hodnoty v reakci na pití sacharózy. Extracelulární ACh dosáhla vrcholu na konci jídla. Dále byly krysy omezeny jídlem a sacharózou, takže ve dne 28 byly na 85% tělesné hmotnosti. Při opakovaném testování tato zvířata uvolnila výrazně více DA při pití sacharózy (179%), ale uvolnění ACh se nezvýšilo. Kontrolní skupina byla testována stejným způsobem, ale cukr byl podáván pouze ve dnech 1, 21 a 28. Při normální tělesné hmotnosti vykazovaly kontrolní zvířata nevýznamný vzestup DA při pití sacharózy v den 21. V den 28, při 85% tělesné hmotnosti, kontroly vykázaly malé zvýšení (124%) v uvolňování DA; toto však bylo významně nižší než 179% pozorované u krys s podváhou s denním přístupem k cukru. Tato zjištění naznačují, že když zvíře bije na cukr a pak ztrácí váhu, uvolňuje se buldok výrazně více DA a méně ACh, než když zvířata mají normální tělesnou hmotnost.

Předměty a chirurgie

Samci potkanů ​​Sprague – Dawley (300 – 325 g) byly získáni z Taconic Farms (Germantown, NY, USA) a jednotlivě chováni v obráceném cyklu 12-h světlo / tma. Všechny postupy byly schváleny Ústavním výborem pro péči o zvířata a jejich používání na Princetonské univerzitě a byly v souladu s pokyny Národního institutu pro zdraví o etickém používání zvířat. Bylo vyvinuto úsilí o minimalizaci používání zvířat a jejich utrpení. Voda byla nepřetržitě k dispozici kromě mikrodialyzačních testů.

Všechny krysy byly podrobeny operaci k implantaci vodicích kanyl pro mikrodialýzu. Anestetizovali se 20 mg / kg xylazinu a 100 mg / kg ketaminu (ip), doplněného podle potřeby ketaminem. Vodicí hřídele z bilaterální nerezové oceli měřidla 21 byly zaměřeny na zadní střední skořepinu accumbens (přední: + 1.2 mm, laterální: 0.8 mm a ventrální: 4.0 mm, s odkazem na bregma, meziměstský sínus a povrch úrovně lebky). Mikrodialyzační sondy byly vloženy později (viz níže) a rozšířily další 5 mm ventrálně.

Postupy chování

Po přibližně 1 týdnu chirurgického zotavení experimentální skupina (n= 7) byla udržována na 16-h denní potravinové restrikci (12 h světla a 4 h do tmy, není k dispozici žádné jídlo), následovalo 2-h přístup k 10% roztoku sacharózy (z 4th – 6thh tmy ) a 8-h přístup k hlodavcům (od 4th h tmavého počátku). Tento postup omezeného přístupu se mírně liší od toho, co jsme v mnoha ohledech podobali tomu, co jsme v minulosti používali k vyvolání známek závislosti (Avena a kol., 2008). Kontrolní skupina (n= 7) byl udržován v tomto plánu v den 1 a den 21 a měl k dispozici chow podle libosti v mezidobí. V den 21 byla provedena mikrodialýza, jak je popsáno níže.

Počínaje dnem 22 byly všechny krysy v průběhu příštího týdne postupně redukovány na tělesnou hmotnost na 85% své počáteční hmotnosti. Experimentální skupina byla omezena na 5 g krmiva za den a přístup k roztoku sacharózy pro 2 h, ale množství podané sacharózy bylo omezeno na střední množství, které každé zvíře konzumovalo během dnů 19-21. To bylo provedeno, aby se zajistilo, že zvířata zhubnou a nebudou kompenzovat nedostatek dostupných kalorií konzumací nadměrného množství sacharózy. Kontrolní skupina byla podobně redukována na hmotnost, ale během tohoto období neměla přístup k sacharóze, s výjimkou dne 28 během mikrodialyzačního sezení (popsáno níže). Během období redukce tělesné hmotnosti byly zaznamenány tělesné hmotnosti, a pokud zvířata neztrácela na váze ustálenou rychlostí, aby byla 85% jejich tělesné hmotnosti ke dni 28, byla jim další den podána o něco méně žvýkání.

Mikrodialyzační postupy

In vivo Mikrodialýza byla použita k měření extracelulárního uvolňování DA a ACh ve skořápce NAc. Mikrodialyzační sondy byly konstruovány ze silikátových trubic (37 μm vnitřní průměr, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, USA) uvnitř zkumavky z nerezové oceli s rozchodem 26 s mikrodialyzační špičkou z celulózových hadiček uzavřených na konci epoxidem (Spectrum Medical Co., Los Angeles, CA, USA, molekulární 6000 hmotnost, vnější průměr 0.2 mm × 2.0 mm dlouhý) (Hernandez a kol., 1986). V den 20 byly mikrodialyzační sondy vloženy a stmeleny na místě po dobu alespoň 18 h před sběrem, aby se umožnilo stabilizovat zotavení neurotransmiteru. Sondy byly perfundovány pufrovaným Ringerovým roztokem (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) při průtokové rychlosti 0.5 μl / min přes noc a 1.3 μl / min počínaje 2 h před začátkem experimentu v den 21. Neostigmin (0.3 μM) byl přidán do perfuzní tekutiny pro zlepšení bazálního výtěžku ACh bráněním enzymatické degradace.

V den 21 při normální tělesné hmotnosti byly před přístupem k sacharóze odebrány tři po sobě jdoucí základní vzorky 30-min. Poté byly podány všechny krysy podle libosti přístup pouze k sacharóze pro 2 h, přičemž vzorky byly odebírány každých 30 min. Následné vzorky byly odebrány po přístupu k sacharóze, během této doby krysy neměly přístup k sacharóze nebo chow. Každý vzorek byl rozdělen; polovina pro analýzu DA a polovina pro ACh.

Po experimentu v den 21 byla zvířata redukována podle výše uvedeného popisu. V den 27 byli vráceni do dialýzních klecí. Nová mikrodialyzační sonda byla vložena do NAc na kontralaterální straně (protiváha mezi krysy) a perfundována pro stabilizaci přes noc. V den 28 byly dodržovány stejné postupy mikrodialýzy jako v den 21, s výjimkou doby, kdy byla zvířata ve stavu snížené hmotnosti, a množství sacharózy, které bylo povoleno konzumovat, bylo upnuto při průměrném příjmu pro každé zvíře ve dnech 19 – 21.

Testy DA a ACh

DA a jeho metabolity, kyselina 3,4-dihydroxy-fenyloctová (DOPAC) a kyselina homovanilová (HVA), byly analyzovány pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzní fází s elektrochemickou detekcí (HPLC-EC). Vzorky byly injektovány do 20-μl vzorkovací smyčka vedoucí ke sloupci 10-cm s otvorem 3.2-mm a 3 μm C18 balení (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, CA, USA). Mobilní fáze obsahovala 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na · H₂O a 5% obj./obj. MeOH. DA, DOPAC a HVA byly měřeny coulometrickým detektorem (ESA Co. Model 5100A, Chelmsford, MA, USA) s kondicionačním potenciálem nastaveným na + 500 mV a potenciálem pracovních buněk na -400 mV.

ACh byla měřena pomocí HPLC-EC s reverzní fází za použití 20-μ1 vzorek smyčky s 10-cm C18 analytickou kolonou (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, USA). ACh byl převeden na betain a peroxid vodíku (H₂O₂) pomocí imobilizovaného enzymového reaktoru (acetylcholinesteráza a cholinová oxidáza od Sigma, St Louis, MO, USA). Mobilní fáze byla 200 mM K₃PO₄ při pH 8.0. Byl použit amperometrický detektor (EG&G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, USA). H₂O₂ byl oxidován na platinovou elektrodu (BAS, West Lafayette, IN, USA) nastavenou na 500 mV vzhledem k referenční elektrodě Ag – AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Histologie

Na konci experimentu byla provedena histologie k ověření umístění mikrodialýzy. Potkani dostali předávkování pentobarbitalem sodným a když byli hluboce anestetizováni, byli intrakardiálně perfundováni fyziologickým roztokem 0.9% a následně 10% formaldehydem. Mozky byly odstraněny, zmraženy a nakrájeny na 40 μm řezů, počínaje před accumbens, až po umístění hrotů sond a jejich vykreslení pomocí atlasu Paxinos a Watson (2005).

Analýza dat

Příjem sacharózy byl zaznamenán na nejbližší ml a příjem mezi skupinami byl analyzován nepárovým t-zkouška porovnávající příjmy v den 21 mezi denní skupinou obsahující cukr a skupinou cukru a dvakrát. Denní příjem cukru a bazální hladiny DA byly analyzovány analýzou rozptylu jednosměrným opakováním (ANOVA). Tělesné hmotnosti během fáze omezování hmotnosti byly porovnány mezi skupinami dvojím opakovaným měřením ANOVA. Mikrodialyzační data byla normalizována na procento základní linie a analyzována pomocí ANOVA s jednosměrným nebo obousměrným opakováním. V případě oprávněnosti byly použity poctivé Tukeyovy čestně významně rozdílné testy.

Uvolňování DA je zvýšeno snížením tělesné hmotnosti u krys s bujnoucím cukrem

Při normální tělesné hmotnosti potkany s přístupem k cukru 2-h každý den zvyšovaly svůj příjem během 21 dnů (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Obr. 1) a ve dne 21 konzumovali výrazně více než kontrolní skupina, která měla přístup pouze ve dnech 1 a 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2 ± 1.5 kcal vs. 3.9 ± 1 kcal).

 

Obr. 1

Denní příjem cukru během 21 dnů při normální tělesné hmotnosti. Příjem se v průběhu času významně zvyšoval u potkanů ​​s 2 h přístupu k cukru každý den. Kontrolní skupina pila přibližně stejné množství ve dnech 1 a 21.

Základní hladiny DA byly následující: 2-h denní cukerná skupina při normální tělesné hmotnosti (den 21) = 0.75 ± 0.18 fmol; 2-h denní cukrová skupina při snížené tělesné hmotnosti (den 28) = 0.88 ± 0.35 fmol; 2-h cukr dvakrát kontrolní skupina při normální tělesné hmotnosti (den 21) = 1.03 ± 0.17 fmol; 2-h cukr dvakrát kontrolní skupina při snížené tělesné hmotnosti (den 28) = 0.78 ± 0.24 fmol, bez významných rozdílů mezi skupinami.

Pro experimentální skupinu, která denně požívala sacharózu, mikrodialýza prováděná v den 21 při normální tělesné hmotnosti odhalila zvýšení extracelulárního DA na 122 ± 4% v reakci na pití sacharózy (den 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Obr. 2A). Kontrolní zvířata nevykazovala signifikantní vzestup DA v den 21, když podávají sacharózu podruhé.

 

Obr. 2

Accumbens DA a ACh se uvolní, když se krysy fláknou na cukru při normální tělesné hmotnosti a poté znovu při 85% tělesné hmotnosti. (A) DA se uvolňuje v reakci na pití cukru v den 21 přístupu při normální tělesné hmotnosti a (B) toto uvolňování je vylepšeno (na 179% ...

Během fáze snižování tělesné hmotnosti tělesné hmotnosti potkanů ​​v obou skupinách v průběhu 85 dnů stabilně klesaly na přibližně 7% (86 ± 1.5% a 82 ± 1.2%, experimentální a kontrolní skupiny). V den 28, při 85% tělesné hmotnosti, krysy, které byly bingeing, uvolnily více DA v NAc při pití cukru (179 ± 14% výchozí hodnoty) ve srovnání s kontrolní skupinou (124 ± 6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Obr. 2B).

Při porovnání každé skupiny v čase bylo uvolňování DA významně vyšší pro denní cukernou skupinu 2-h, když měly sníženou tělesnou hmotnost ve srovnání s normální tělesnou hmotností (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Tento účinek nebyl pozorován u kontrolní skupiny s 2-hodinovým cukrem, která vykazovala podobný vzestup DA při normální a snížené tělesné hmotnosti.

Analýza dat pro DOPAC a HVA je uvedena v Tabulka 1. Hladiny metabolitů byly obecně vyšší u skupiny s denním nádechem ve srovnání s kontrolní skupinou a nebyly významně změněny omezením potravy.

 

Tabulka 1

Hladiny DA metabolitů (DOPAC a HVA) u zvířat, která se každý den bijí při normální a snížené tělesné hmotnosti a kontrolují s přístupem k cukru jen několikrát, při normální a snížené tělesné hmotnosti

Uvolnění ACh je u podváhaných krys s oslabenou hmotností zeslabeno

V den 21, při normální tělesné hmotnosti, se extracelulární ACh během cukerného jídla zvýšila a dosáhla vrcholu na konci skupiny s binge (den 21: 127 ± 10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Obr. 2C); v den 28 však účinek ACh zmizel, když byly krysy podváhy (100 ± 6% výchozí hodnoty). Kontrolní zvířata naproti tomu vykazovala významné zvýšení uvolňování ACh na konci jídla při obou normálních hmotnostech (177 ± 7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Obr. 2C) a sníženou tělesnou hmotnost (116 ± 6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Obr. 2D).

Mikrodialyzační sondy byly umístěny primárně v oblasti střední skořápky NAc (Obr. 3).

 

Obr. 3

Histologie odhalila, že vzorky mikrodialýzy byly odebírány primárně z mediální skořápky NAc. AcbC = accumbens jádro, CPu = caudate, aca = přední komisura.

Uvolnění DA indukované cukrem je zvýšeno u bingeing krys při nízké tělesné hmotnosti

Tato zjištění naznačují, že zvířata, která flákají, požívají cukrový roztok a pak zhubnou, vykazují větší procentuální zvýšení uvolňování DA v NAc než při normální tělesné hmotnosti a více než zvířata, která se neohýbají, s nízkou hmotností. V předchozí studii, když byli krysy s podváhou krmeny běžným krmením nebo systémovým amfetaminem nebo morfinem, nebylo pozorováno zvýšené uvolňování DA; nicméně, když byl amfetamin podáván přímo do NAc, uvolnil se výrazně více DA, což naznačuje, že se nahromadil vezikulární DA (Pothos a kol., 1995a). Změny v bazální hladině, uvolněném množství a vazbě na receptor mohou všechny souviset s faktem, že léky se posilují, když mají zvířata nízkou hmotnost (Carroll a Meisch, 1979; Carroll a Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr a kol., 2000; Carr, 2002; Cadoni a kol., 2003). Současná data naznačují, že zvýšené uvolňování je faktorem nadměrného uvolňování cukru, když je jídlo omezeno.

Zvýšené zvýšení DA v NAc je spojeno s útlumem uvolňování ACh. Již dříve jsme prokázali, že hladiny ACh v NAc se během jídla obvykle zvyšují, když se krmení zpomaluje (Mark et al., 1992) a může vrcholit, když se krmení zastaví (Rada a kol., 2005; Hoebel a kol., 2007). Pratt a Kelley (2005) také navrhl roli acumbens ACh v sytosti tím, že ukazuje, že antagonismus muskarinových receptorů s skopolaminem inhibuje krmení. Tento lék může působit částečně nepřímo zvýšením extracelulárních hladin ACh (Chau a kol., 2001). V této studii bylo uvolňování ACh oslabeno, když zvířata měla nízkou tělesnou hmotnost. Toto uvolnění ACh se snížilo nezávisle na kalorickém příjmu, protože jak 2-h denně, tak kontrolní krysy spotřebovaly podobné množství cukru při normální a snížené tělesné hmotnosti. Oslabené uvolňování ACh tedy může hrát roli při zmírňování nasycení cukrem. Spolu s výsledky získanými u DA může být to, že u zvířat s omezeným přístupem k potravě je silnější bingeing kvůli zvýšenému procentuálnímu nárůstu DA a oslabenému saturačnímu faktoru ACh.

Nadměrné stravování při nízké tělesné hmotnosti

Předkládaný experiment používá modifikovanou verzi modelu konzumace závislosti na cukru, který jsme dříve prokázali, že produkuje chování a neurochemické změny kvalitativně jako ty, které se objevují u drog zneužívání (Avena, 2007; Avena a kol., 2008). Hlavními rozdíly jsou omezenější doba přístupu k sacharóze (2 h vs. 12 h) a potravinové omezení ke snížení tělesné hmotnosti na 85%. Snížení hmotnosti na 85% nebo více v průběhu týdne, stejně jako v této studii, používali jiní (Pothos a kol., 1995a; Cadoni a kol., 2003). Tyto modifikace modelu byly začleněny 1) pro usnadnění hubnutí, 2) zdůrazňují, že chování při přejídání může být také modelováno s kratší dobou přístupu, a 3), aby se otestoval návrh, že binging cukru může být více posilující, jak se měří pomocí Uvolňování DA, při snížené tělesné hmotnosti.

Kromě modelu popsaného v tomto rukopisu byly popsány i další modely přejídání (Hagan a Moss, 1997; Corwin a Buda-Levin, 2004; Boggiano a kol., 2005), z nichž některé ukázaly, že chování zvířat se zvyšuje, když jsou zvířata chronicky omezena na potraviny (Hagan a Moss, 1997; Boggiano a kol., 2005). Jiné modely také používaly krátké (např. 1 nebo 2 h) omezené doby přístupu k chutným potravinám, jako jsou cukry, tuky a / nebo směsi sladkých tuků (Corwin a kol., 1998; Boggiano a kol., 2005; Berner a kol., 2008).

Tato zpráva rozšiřuje literaturu tím, že ukazuje zvýšené uvolňování DA v NAc v reakci na opakované přejídání cukerného roztoku při snížené tělesné hmotnosti. Wilson a kol. (1995) ukázalo, že potravinové omezení 20-h zvýšilo uvolňování accumbens DA v reakci na pití chutného roztoku. Bassareo a Di Chiara (1999) zjistili, že akutní omezení potravin by mohlo obnovit uvolňování DA v NAc poté, co reakce navykla kvůli nedostatku novosti. Zjistili jsme, že denní omezení potravin 12-h, po kterém následuje cukrování, uvolnilo DA v NAc, a to i po 3 týdnech u této stravy (Rada a kol., 2005). Předkládané výsledky podporují všechna tato zjištění a dále naznačují, že opakované vystavení chutnému roztoku ve formě přejídání může způsobit zvýšení uvolňování DA, když jsou krysy podváhy. Očekává se, že chutnost roztoku sacharózy použitého v této studii je částečně odpovědná za výsledky. Protože tuk (Liang a kol., 2006), sacharózu (Rada a kol., 2005) a chuť sacharózy (Avena a kol., 2006) u všech bylo prokázáno, že opakovaně uvolňují DA v NAc u normální váhy zvířat, kteří jedí po boku, předpokládá se, že tato jídla a další chutná chutě by u všech zvířat s podváhou zlepšily uvolňování DA, jak je v současnosti u cukru ukázáno studie.

Brána k poruchám příjmu potravy?

Krátká období přístupu mohou modelovat nadužívání lidí, které je definováno DSM-IV-TR jako záchvat přibližně 2 h nadměrného stravování (Americká psychiatrická asociace, 2000). Kratší periody přístupu jsou zvláště důležité při diskusi o nadměrném stravování při nízké tělesné hmotnosti jako o modelu některých poruch příjmu potravy s omezením. Tyto epizody krmení po boku jsou doprovázeny nedostatkem kontroly, jako je pocit, že člověk nemůže přestat jíst. Klinicky jsou epizody s nadměrným příjmem spojeny se třemi nebo více z následujících: 1) jíst až se cítit nepříjemně plné, 2) jíst velké množství potravin, když nejsou fyzicky hladové, 3) jíst mnohem rychleji než obvykle, 4) jíst samostatně, protože jeden je v rozpacích, kolik jedí, 4), který se cítí znechucený, depresivní nebo provinilý po přejídání, nebo 5), označený úzkostí nebo úzkostí ohledně přejídání. Abychom splnili diagnostická kritéria pro poruchu příjmu potravy, musí se vyskytnout v průměru alespoň 2 dní v týdnu po dobu 6 měsíců. Role pro DA byla navržena studiemi, které prokazují, že pacienti, kteří jedí, mají polymorfismus v transportním genu DA (Shinohara a kol., 2004). Také pacienti s poruchou příjmu potravy vykazují změny v mozku, což svědčí o změně citlivosti odměny, včetně přítomnosti alely A1, která je spojena se sníženou hustotou receptoru D2 (Davis a kol., 2008). Společně mohou tyto genové změny způsobit dysregulaci zpětného vychytávání DA, která přispívá ke změně hédonických odpovědí na jídlo hlášených pacienty, kteří jedí (Davis a kol., 2008).

Podobné výsledky byly nalezeny u pacientů s bulimií nervózou. S touto poruchou příjmu potravy se pacienti nadměrně stravují a poté se zapojují do kompenzačních opatření k očištění přijímaných kalorií prostřednictvím nadměrného cvičení nebo nedostatku potravy. Tito pacienti vykazují změny v mozkových oblastech, které se podílejí na posílení. Zejména zotavující se bulimici otupili aktivaci předního cingulačního kortexu, oblasti mozku, která má roli v očekávání odměny v reakci na požití glukózy (Frank a kol., 2006). Toto zjištění naznačuje, že tito jedinci mohou mít sníženou reakci na posilující aspekty potravin, což způsobuje zranitelnost při přejídání. V tomto experimentu vedlo stravování při nízké tělesné hmotnosti ke zvýšení uvolňování DA podle accumbens. To dále podporuje úlohu DA v odměňujících účincích pozorovaných u bulimiků se samovolně způsobeným omezením potravin následovaných záchvatovými epizodami.

Tento výzkum byl podporován MH-65024 (BT Walsh v NY Psychiatric Inst./Cumbumb Univ. A BGH et al.), DA-10608 (BGH) a DA-16458 a DK-79793 (stipendia k NMA). Děkujeme Miriam Bocarsly a Jacqueline Sullivan za jejich pomoc při přípravě rukopisu. Zde uvedená data byla projednána v recenzním příspěvku (Avena, 2007).

• Americká psychiatrická asociace. Diagnostická a statistická příručka o duševních poruchách Revize textu čtvrtého vydání (DSM-IV-TR) Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
• Avena NM. Zkoumání návykových vlastností přejídání pomocí zvířecího modelu závislosti na cukru. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481 – 491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Důkaz závislosti na cukru: Behaviorální a neurochemické účinky přerušovaného nadměrného příjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sacharóza falešného krmení podle časového harmonogramu uvolňuje opakovaně dopamin a vylučuje saturaci acetylcholinu. Neurovědy. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Modulace potravou indukované aktivace mezolimbického přenosu dopaminu apetitivními stimuly a jeho vztah k motivačnímu stavu. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389 – 4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Potravní deprivace zvyšuje u koksů vyvolanou preferovanou kondici místa a lokomotorickou aktivitu. Psychofarmakologie (Berl) 1997; 131: 1 – 8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Bingeing, self-restrikce a zvýšení tělesné hmotnosti u potkanů ​​s přístupem ke stravě se sladkým tukem. Obezita. 2008 doi: 10.1038 / oby.2008.328. EPUB před tiskem. [PubMed] [Cross Ref]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Kombinovaná dieta a stres vyvolávají přehnané reakce na opioidy u potkanů ​​s přejídáním. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207 – 1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. Omezení potravin zvyšuje ústřední odměňující účinek zneužívaných drog. J Neurosci. 1998; 18: 7502 – 7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Selektivní senzibilizace psychostimulancií omezením potravy: rozdílné změny v dopaminu accumbens shell a core. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2326 – 2334. [PubMed]
• Carr KD. Zvýšení odměny za léčivo chronickým omezením potravin: důkaz chování a základní mechanismy. Physiol Behav. 2002; 76: 353 – 364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. Chronické omezení potravy u potkanů ​​zvyšuje centrální prospěšný účinek kokainu a delta1 opioidního agonisty, DPDPE, ale ne delta2 agonisty deltorphin-II. Psychofarmakologie (Berl) 2000; 152: 200 – 207. [PubMed]
• Carroll ME. Úloha potravinové deprivace při udržování a obnovování chování při hledání kokainu u potkanů. Závisí na drogovém alkoholu. 1985; 16: 95 – 109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Účinky nedostatku potravy na spotřebu etonitazenu u potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 155 – 159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. Perorální podání d-amfetaminu a ketaminu opicemi rhesus: účinky potravní deprivace. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 227: 28 – 34. [PubMed]
• Chau DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Nucleus accumbens muskarinové receptory při kontrole deprese chování: antidepresivní účinky místního antagonisty M1 v testu plavání Porsolt. Neurovědy. 2001; 104: 791 – 798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Behaviorální modely stravovacích návyků. Physiol Behav. 2004; 82: 123 – 130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB, Young MA. Omezený přístup k dietnímu tuku ovlivňuje požité chování, ale ne složení těla u samců potkanů. Physiol Behav. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]
• Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Citlivost na odměnu a gen pro dopaminový receptor D2: případová kontrolní studie poruchy příjmu potravy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 620 – 628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stresem indukovaná senzibilizace a glukokortikoidy. I. Senzibilizace dopaminově závislých lokomotorických účinků amfetaminu a morfinu závisí na stresem vyvolané sekreci kortikosteronu. J Neurosci. 1995; 15: 7181 – 7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. Systém odměn a závislost: co dopamin dělá a nedělá. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69 – 76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperato A. Léky užívané lidmi přednostně zvyšují koncentrace synaptických dopaminů v mezolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Změněná mozková aktivita u žen zotavených z bulimických poruch příjmu potravy po glukózové výzvě: pilotní studie. Int J Eat Disord. 2006; 39: 76 – 79. [PubMed]
• Hagan MM, Moss DE. Přetrvávání návykových návyků po anamnéze restrikce s přerušovanými záchvaty přeočkování na chutném jídle u potkanů: důsledky pro mentální bulimii. Int J Eat Disord. 1997; 22: 411 – 420. [PubMed]
• Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Malá odnímatelná sonda pro mikrodialýzu. Life Sci. 1986; 39: 2629 – 2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Mozkové neurotransmitery v odměně za jídlo a léky. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens rovnováha dopaminu s acetylcholinem v přístupu a vyhýbání se. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Neurální systémy pro posílení a inhibici chování: Relevance k jídlu, závislosti a depresi. In: Kahneman D, et al., Editoři. Blaho: základy hedonické psychologie. New York: Russell Sage Foundation; 1999. str. 558 – 572.
• Kelley AE, Berridge KC. Neurověda o přirozených odměnách: význam pro návykové drogy. J Neurosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham krmení kukuřičného oleje zvyšuje potkanům dopamin. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2006; 291: R1236 – R1239. [PubMed]
• Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Účinky krmení a pití na uvolňování acetylcholinu v nucleus accumbens, striatum a hippocampu volně se chovajících potkanů. J Neurochem. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]
• Oei TP. Účinky snižování tělesné hmotnosti a nedostatku potravy na vlastní podávání kokainu. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 19: 453 – 455. [PubMed]
• Papasava M, Singer G. Samopodávání nízkých dávek kokainu potkanům při snížené a obnovené tělesné hmotnosti. Psychofarmakologie (Berl) 1985; 85: 419 – 425. [PubMed]
• Papasava M, Singer G, Papasava CL. Intravenózní sebepodávání phenterminu u potkanů ​​s nedostatkem potravy: účinky náhlého opětovného nasazení a nahrazení fyziologickým roztokem. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 25: 623 – 627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Mozg potkana ve stereotaxických souřadnicích. New York: Academic Press; 2005.
• Pfeffer AO, Samson HH. Perorální zesílení ethanolu: interaktivní účinky amfetaminu, pimozidu a potravinového omezení. Alcohol Drug Res. 1985; 6: 37 – 48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Omezené stravování se snížením hmotnosti selektivně snižuje extracelulární dopamin v jádru accumbens a mění odpověď dopaminu na amfetamin, morfin a příjem potravy. J Neurosci. 1995a; 15: 6640 – 6650. [PubMed]
• Pothos EN, Hernandez L, Hoebel BG. Chronická deprivace potravin snižuje extracelulární dopamin v nucleus accumbens: důsledky pro možné neurochemické spojení mezi úbytkem hmotnosti a zneužíváním drog. Obes Res. 1995b; 3 (doplněk 4): 525S – 529S. [PubMed]
• Pratt WE, Kelley AE. Striatální antagonismus muskarinových receptorů snižuje příjem potravy 24-h ve spojení se sníženou expresí genu preproenkefalinů. Eur J Neurosci. 2005; 22: 3229 – 3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Každodenní flákání cukru opakovaně uvolňuje dopamin ve skořápce accumbens. Neurovědy. 2005; 134: 737 – 744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stresem indukovaná senzibilizace a glukokortikoidy. II. Senzibilizace zvýšení extracelulárního dopaminu indukovaného kokainem závisí na stresem indukované sekreci kortikostonu. J Neurosci. 1995; 15: 7189 – 7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. Poruchy příjmu potravy se závislostí na chování při přejídání jsou spojeny s alelou 3′-UTR VNTR polymorfismu dopaminového transportního genu . J Psychiatry Neurosci. 2004; 29: 134 – 137. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Dopaminergní koreláty motivovaného chování: význam řízení. J Neurosci. 1995; 15: 5169 – 5178. [PubMed]
• Wise RA. Role mozku dopaminu v potravinové odměně a posílení. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [PMC bezplatný článek] [PubMed]