Biol Psychiatry. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstraktní
POZADÍ:
Výzkum pozitronové emisní tomografie ukázal, že dostupnost dopaminového D2 / 3 receptoru (D2 / 3R) je negativně korelována s indexem tělesné hmotnosti (BMI) u obézních, ale nikoli zdravých jedinců. Předchozí studie pozitronové emisní tomografie se však nezabývají konkrétně ventrálním striatem (VS), které hraje důležitou roli v motivaci a krmení. Kromě toho tyto studie používaly pouze antagonistické radioaktivní indikátory. Krysy s normální hmotností, které mají volný přístup k dietám s vysokým obsahem tuků, vykazují behaviorální senzibilizaci vůči agonistům D2 / 3R, ale nikoli vůči antagonistům. Senzibilizace je spojena se zvýšenou afinitou D2 / 3R, která ovlivňuje vazbu agonistů, ale nikoli antagonistů.
Metody:
Zkoumali jsme souvislost mezi BMI v neobézním rozmezí (18.6-27.8) a dostupností D2 / 3R ve VS pomocí agonistického radioaktivního indikátoru [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) a antagonisty [(11) C] -racloprid (n = 35) u zdravých lidí.
Výsledky:
Ve VS jsme našli pozitivní korelaci mezi vazbou BMI a [(11) C] - (+) - PHNO, ale žádný vztah s vazbou [(11) C] -raclopridu. Sekundární analýzy neodhalily žádný vztah mezi BMI a vazbou v dorzálním striatu ani s radioaktivním indikátorem.
Závěr:
Navrhujeme, že u neobézních jedinců může být vyšší BMI spojena se zvýšenou afinitou D2R ve VS. Tato zvýšená afinita může zesílit motivační důraz na podněty jídla a působit proti účinkům nasycení nasycení, čímž se zvyšuje krmení.
Copyright © 2015 Společnost biologické psychiatrie. Vydáno Elsevier Inc. Všechna práva vyhrazena.
KEYWORDS:
Index tělesné hmotnosti; Receptor dopaminu D (2); Závislost na jídle; Obezita; PET; Ventrální striatum
g.
Obezita je jednou z hlavních příčin úmrtí, kterým lze předcházet, dosažení pandemických hladin ve Spojených státech a ovlivnění 35.7% dospělých a 17% mládeže (1). Rostoucí perspektiva konceptualizuje přejídání jako závislost na jídle. Důkazy naznačují, že striatální dopamin, zapojený do odměny, motivace a konzumace potravin, se mění v obezitě (2). Dopaminergní dysfunkce podobná závislosti, konkrétně snížená striatální dopamin D2/3 receptor (D2/3R) dostupnost, byla pozorována na krysích modelech obezity (3,4) a u obézních lidí in vivo (5-8).
Pozitronová emisní tomografie (PET) s využitím antagonistického radioaktivního indikátoru [11C] -racloprid zjistil, že nižší striatální D2/3Dostupnost R předpovídala vyšší index tělesné hmotnosti (BMI) u těžce obézních jedinců, ale ne u nelidských subjektů (5). Tjeho je v rozporu s nálezy u neléčených potkanů, kterým byl poskytnut volný přístup k pravidelným krmivům, u nichž je nižší [11Vazba C] -raclopridu ve ventrálním striatu (VS) předpovídala jak větší tělesnou hmotnost, tak preference kokainu (9).
VS, včetně nucleus accumbens, hraje nedílnou roli při zpracování odměn a motivování k hledání odměn, jako jsou chutné potraviny (2). Změny D2/3Dostupnost R ve VS může změnit prospěšné vlastnosti a spotřebu jídla, což má vliv na tělesnou hmotnost. Levá aktivace VS v reakci na podněty jídla předpovídá přírůstek hmotnosti u zdravých žen (10) a koreluje s uvolňováním dopaminu v reakci na odměny (11). Tyto studie naznačují, že VS aktivace a D2/3Dostupnost R může vykazovat změny související s běžným BMI.
Předchozí PET studie BMI nebyly konkrétně zkoumány D2/3R dostupnost ve VS; místo toho analýza zájmového regionu (ROI) celého striata (5), kaudát a putamen (6,7), nebo příslušenství na bázi voxeluh (7) byly použity. Kromě toho předchozí studie PET používaly pouze D2/3R antagonistický radioaktivní sledovač [11C] -racloprid. Krysy s normální hmotností, které mají volný přístup k dietám s vysokým obsahem tuků, vykazují behaviorální senzibilizaci vůči přímému a nepřímému D2/3R agonisté, ale ne antagonisté (12). Tato senzibilizace je také pozorována u hlodavčích modelů drogové závislosti (13) a je spojena se zvýšeným D2R afinity (14-16).
To naznačuje, že stejně jako kokain a amfetamin, expozice vysokotučným potravinám může zvýšit afinitu k dopaminu na D2Rs. In vitro bylo pozorováno, že agonistické radioaktivní indikátory jsou citlivější na změny D2R afinita, než jsou antagonistické radioaktivní indikátory. Zvýšené D2Bylo zjištěno, že afinita R, indexovaná zvýšenou vazbou agonisty radioaktivního značení, se vyskytuje beze změny a dokonce se snižuje celkový D2R vazebná místa byla dána senzibilizací na amfetamin (14). V důsledku toho mohou rozdíly v BMI v normálním rozmezí souviset s rozdíly ve VS vazbě agonistů dopaminu, ale nikoli antagonistů.
Tato studie zkoumala vztah mezi zdravým BMI a D2/3Dostupnost R ve VS u lidí s použitím obou agonistických radioaktivních značek [11C] - (+) - PHNO a antagonista [11C] -racloprid. Porozumění dopaminergním korelátům normálního BMI pomůže objasnit deficity pozorované u obezity a může informovat o současných modelech závislosti na potravinách a také o vývoji nových strategií prevence a léčby.
Metody a materiály
Předměty
Všichni účastníci byli praváci a bez jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické poruchy, jak bylo stanoveno klinickým rozhovorem, mini-mezinárodním neuropsychiatrickým rozhovorem, základními laboratorními testy a elektrokardiografií. Ačkoli obezita nebyla kritériem pro vyloučení, vzhledem k vyloučení závažných zdravotních stavů (jako je cukrovka nebo srdeční onemocnění) jsme odebrali vzorky pouze u osob v normálním rozmezí BMI (<30). Účastníci byli povinni podstoupit negativní screening moči na zneužívání drog a / nebo těhotenství při zařazení a před každým PET skenem. Účastníci byli také požádáni, aby se zdrželi alkoholu nebo kofeinu 3 dny před skenováním PET. Pro tuto studii byly analyzovány pouze údaje shromážděné od nekuřáckých účastníků. Vzorek analyzovaný pro aktuální studii byl naší laboratoří odebrán z různých PET studií, které byly schváleny Radou pro etiku výzkumu v Centru pro závislosti a duševní zdraví v Torontu. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas.
PET Imaging
Radiosyntéza [11C] - (+) - PHNO a [11C] -racloprid a získání PET obrazů byly podrobně popsány jinde (17-19). Stručně řečeno, snímky byly získány s použitím PET kamerového systému s vysokým rozlišením (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Mnichov, Německo), který měří radioaktivitu v mozkových řezech 207 o tloušťce každý 1.2 mm. Rozlišení v rovině bylo ~ 2.8 mm plné šířky při polovičním maximu. Transmisní skeny byly získány pomocí a 137Cs (T1/2 = 30.2 let, energie = 662 KeV) jednobotonový bodový zdroj pro zajištění korekce útlumu a emisní data byla získána v režimu seznamu. Nezpracovaná data byla rekonstruována filtrovanou zpětnou projekcí. Průměrná dávka radioaktivity [11C] - (+) - PHNO (n = 26) byl 8.96 (± 1.68) mCi, se specifickou aktivitou 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Průměrná dávka radioaktivity [11C] -racloprid (n = 35) byl 9.22 (± 2.49) mCi, se specifickou aktivitou 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - PHNO skenovací data byla získána pro 90 min. Po injekci. Po dokončení skenování byla data znovu definována do rámců 30 (1 – 15 s dobou trvání 1-min a 16 – 30 s dobou trvání 5-min). [11C] -raclopridová data byla získána pro 60 min a předefinována do 28 rámců (1 – 5 s dobou 1-min, 6 – 25 s dobou 2-min a 26-28 s dobou 5-min).
Analýza obrazu
Analýza založená na návratnosti investic pro [11C] - (+) - PHNO a [11C] -racloprid byl podrobně popsán jinde (20). Stručně, křivky čas-aktivita (TAC) z ROI byly získány z dynamických PET obrazů v nativním prostoru s odkazem na každý registrovaný obraz magnetické rezonance (MRI) každého subjektu. Koregistrace MRI každého subjektu do PET prostoru byla provedena s použitím normalizovaného algoritmu vzájemné informace (21) jak je implementováno v SPM2 (SPM2, The Wellcome Department of Cognitive Neurology, London); http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC byly analyzovány pomocí zjednodušené referenční tkáňové metody (SRTM) (22), s mozkem použitým jako referenční oblast, k odvození kvantitativního odhadu vazby: vazebný potenciál je nevyslovitelný (BPND). Implementace základní funkce SRTM (23) byl aplikován na dynamické PET obrazy pro generování parametrického Voxelwise BPND mapy pomocí PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Curych, Švýcarsko). Tyto obrazy byly prostorově normalizovány do mozkového prostoru Montreal Neurological Institute (MNI) pomocí interpolace nejbližšího souseda s velikostí voxelu fixovanou v 2 × 2 × 2 mm3 pomocí SPM2. Regionální BPND odhady byly poté odvozeny z ROI definovaných v prostoru MNI. Ventrální striatum a hřbetní striatum (hřbetní kaudát, dále kaudát; hřbetní putamen, dále putamen) byly definovány podle Mawlawiho et al. (24). Definice byla provedena na výsecích MRI účastníka orientovaných v koronální rovině. VS (podřadně), kaudát a putamen (nadřazeně) byly definovány čarou spojující průnik mezi vnější hranou putamenu s vertikální linií procházející nejvýraznějším a laterálním bodem vnitřní kapsle a středem části přední komisi (AC). Tato linie byla rozšířena na vnitřní okraj caudate. Ostatní hranice VS byly vizuálně určeny jeho hustým šedým signálem a byly snadno odlišitelné od sousedních struktur. Vzorek VS byl odebrán z přední hranice striata na úroveň AC koronální roviny. Kaudát byl také odebrán ze své přední hranice k AC koronální rovině. Pro VS tedy vzorkovaná oblast zahrnovala ventrální a rostrální část striata, s odkazem na AC mající mozek horizontální k linii AC-PC. U kaudátu zahrnoval vzorkovaný region hřbetní část hlavy kaudátu a přední třetinu těla kaudátu. Vzorky putamenu byly odebrány z jeho předních až zadních hranic v řezech za AC rovinou. Pro [11C] -raclopridové skenování, BPND v substantia nigra ROI nebylo možné získat, protože vazba v této oblasti spadá do úrovně hluku (20).
Statistická analýza
Statistické analýzy byly prováděny s použitím SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) a GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Pro zkoumání vztahu mezi BMI a BP byly vypočteny korelační koeficienty Pearsonův produkt-momentND v návratnosti investic. Normálnost proměnných byla stanovena pomocí D'Agostino-Pearsonova testu. Student t V případě potřeby byly použity testy a Fisherův přesný test. Úroveň významnosti pro všechna varlata byla stanovena na p <05 (dvoustranný).
výsledky
Byla analyzována data od zdravých dobrovolníků 46, z nichž některé byly hlášeny dříve (20,25,26). Dvacet šest subjektů bylo naskenováno pomocí [11C] - (+) - PHNO a 35 subjekty byly skenovány pomocí [11C] -racloprid. Podskupina těchto předmětů (n = 15) byly naskenovány oběma radioaktivním značkovačem v protizávažím pořadí s odstupem alespoň 3 hodin. BMI byla vypočtena jako kg / m2 (Tabulka 1). Nebyl žádný rozdíl v denní době, kdy [11C] - (+) - PHNO a [11C] -raclopridové skenování nebylo získáno ani pro úplné vzorky (t59 = .16, p = .87) ani pro dílčí vzorek naskenovaný oběma značkami (t28 = .97, p = .34). V rámci celého vzorku osob naskenovaných pomocí [11C] - (+) - PHNO, BMI nesouvisel s věkem (r = .27, p = .18) ani se neliší podle pohlaví (t24 = .42, p = .66). V rámci celého vzorku osob naskenovaných pomocí [11C] -racloprid, BMI nesouvisel s věkem (r = .21, p = .23) ani se neliší podle pohlaví (t33 = .21, p = .84).
BPND z [11C] - (+) - PHNO ve VS významně korelovala s BMI (r = .51, p = .008) v úplném vzorku (n = 26) (Obrázek 1). To odpovídalo velké velikosti efektu (27), se sdílenou odchylkou 26% (r2 = .26). Ani věk (r = .14, p = .50) ani pohlaví (r = .02, p = .92) souvisí s BPND ve VS. Dané potenciální hemisférové rozdíly (10,11), testovali jsme na hemisférový efekt. Zatímco BMI koreloval s BPND vlevo (r = 40, p = .04) a vpravo (r = .58, p = .002) hemisféry, závislé korelace t test ukázal, že korelace byla silnější na pravé polokouli (t23 = -2.01, p <05) (Obrázek 2). Sekundární analýzy odhalily, že BMI nekoreluje s BPND v caudate (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79) nebo substantia nigra (r = .31, p = .13). Ačkoli VS byla a priori ROI, je pozoruhodné, že vztah mezi BMI a BPND ve VS přežila korekci pro vícenásobná srovnání. Celkem existuje pět ROI: ventrální striatum, caudate, putamen, globus pallidus a substantia nigra. Bonferroni-opravená prahová hodnota významnosti pro [11C] - (+) - PHNO – BMI korelace by byly p = .01 (.05 / 5 = .01). Kontrola věku nebo pohlaví nezměnila významně naše výsledky s [11C] - (+) - PHNO (data nejsou zobrazena).
S [11C] - (+) - PHNO, byly pozorovány nežádoucí účinky, jako je nevolnost, s injekčně aplikovanou hmotou> 3 μg (28). Přestože byli všichni naši jedinci skenováni s injikovanou hmotou <3 μg (2.26 ± 36), chtěli jsme vyloučit možnost, že naše nálezy byly způsobeny sledovací dávkou. Mezi injikovanou hmotou (μg) a BP nebyl žádný vztahND ve VS (r = .14, p = .51; pravá hemisféra: r = .12, p = .58; levá polokoule: r = .15, p = .48) nebo s BMI (r = .01, p = .96). Ani specifická aktivita (mCi / μmol) ani vstřikované množství (mCi) [11C] - (+) - PHNO souvisí s BPND ve VS (r = −.11, p = .58 a r = −.14, p = .50, respektive) nebo BMI (r = −.06, p = .77 a r = −.13, p = .53. Pozorovaná souvislost mezi [11C] - (+) - PHNO BPND a BMI není způsobeno matoucím účinkem stopovací dávky nebo hmoty.
BPND z [11C] -racloprid ve VS nebyl korelován s BMI (r = −.09, p = .61) v úplném vzorku (n = 35) (Obrázek 3). Nebyla žádná korelace ani na polokouli (vlevo: r = −.22, p = .28; že jo: r = .28, p = .87). Ani věk (r = −.23, p = .19) ani pohlaví (r = −.14, p = .44) souvisí s BPND ve VS. Sekundární analýzy neodhalily žádnou korelaci s BMI v caudate (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75) nebo globus pallidus (r = −.06, p = .75). Kontrola věku nebo pohlaví nezměnila významně naše výsledky s [11C] -racloprid (data nejsou zobrazena).
Vzhledem k rozdílným vztahům mezi BMI a BPND ve VS se dvěma radioaktivátory jsme analyzovali dílčí vzorek účastníků (n = 15), kteří byli skenováni oběma. To bylo provedeno k výslovné kontrole individuálních rozdílů, které mohou existovat mezi úplnými vzorky. Znovu jsme pozorovali pozitivní korelaci mezi BMI a BPND ve VS s [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), ale žádná korelace s [11C] -racloprid (r = −.16, p = .56). Závislé korelace t test ukázal, že korelace mezi BMI a [11C] - (+) - PHNO BPND byla výrazně silnější než korelace mezi BMI a [11C] -racloprid BPND (t12 = 2.95, p <05). To podpořilo naše výsledky úplnými ukázkami (Obrázek 4).
Diskuse
V této PET studii jsme zkoumali, jak se odchylka v normálním BMI týká D2/3Dostupnost R ve VS u lidí s použitím jak agonistického, tak antagonistického radioaktivního značkovače, [11C] - (+) - PHNO a [11C] -racloprid. Podpora předchozích zjištění (5,6), BMI v normálním rozmezí nebyla korelována s [11Vazba C] -raclopridu ve VS. Normální BMI však pozitivně koreloval s [11C] - (+) - vázání PHNO ve VS. Tyto rozdílné výsledky byly potvrzeny v podvzorku subjektů skenovaných oběma radioteraktory, což vylučuje vliv rozdílů mezi účastníky.
Rozdíly ve vazbě radioligandů in vivo jsou obvykle vysvětleny změnami v alespoň jednom ze tří parametrů: počet dostupných receptorů (Bmax), endogenní hladiny dopaminu (vazebná kompetice) nebo afinita k receptoru pro ligand (Kd). S použitím D3R antagonista GSK598809, bylo odhadnuto, že ~ 74% [11C] - (+) - PHNO signál v lidském VS je připisován vazbě na D2R, zatímco ~ 26% je připisováno D3R (29). Podobně se u primátů nelidských odhaduje, že ~ 19% [11C] -raclopridový signál ve VS může být obsazen D3R-preferenční antagonista BP897 (30). Pokud byly naše výsledky způsobeny změnami D2R výraz, bylo by nepravděpodobné, že [11C] - (+) - PHNO detekuje změnu, ale [11C] -racloprid by ne, zejména proto, že [11C] -racloprid značí větší počet D2Rs in vitro (31). Je také nepravděpodobné, že naše výsledky s [11C] - (+) - PHNO představuje pozměněnou expresi D3Rs, protože příspěvek D3Rs pro VS signál pro oba radiotracery je malý, i když tuto možnost nelze zcela vyloučit. Kromě toho jsme nespozorovali žádný vztah mezi BMI a BPND v těch oblastech zájmu, ve kterých většina [11C] - (+) - PHNO signál lze připsat D3Vazba R: substantia nigra (100%) a globus pallidus (65%) (29). Ačkoli D3Bylo navrženo, že funkce R ovlivňuje náchylnost k obezitě u hlodavců (30), důkazy byly smíšené (32). Podle našich zjištění nedávné důkazy u jedinců s nadváhou a obezitou naznačují, že D3R nezprostředkovávají mozkové reakce na potravinové podněty (33).
Další možností je, že naše zjištění s [11C] - (+) - PHNO lze vysvětlit snížením hladin endogenního dopaminu s vyšší BMI. Oba [11C] - (+) - PHNO a [11C] -racloprid jsou citlivé na změny endogenních hladin dopaminu (34,35). S použitím amfetaminové výzvy u zdravých jedinců se odhaduje, že [11C] - (+) - PHNO je 1.65krát citlivější na změny endogenního dopaminu ve VS ve srovnání s [11C] -racloprid (36). Pokud vezmeme v úvahu tento rozdíl v citlivosti, pokud naše zjištění s [11C] - (+) - PHNO byly poháněny pouze snížením endogenního dopaminu, očekávali bychom korelační koeficient mezi BMI a [11C] -racloprid BPND ve VS být .30. Pozorovaný korelační koeficient byl –089. Navíc procentuální zvýšení průměru [11C] - (+) - PHNO BPND od nejlehčích k nejtěžším osobám v našem vzorku (tj. v prvním a čtvrtém kvartilu) byla 17.87%. Pokud by tato změna byla způsobena pouze endogenním dopaminem, mohli bychom očekávat 10.83% nárůst v [11C] -racloprid BPND od prvního do čtvrtého kvartilu. Místo toho jsme pozorovali procentuální změnu −9.38%. Navrhujeme tedy, aby vztah mezi BMI a [11C] - (+) - PHNO BPND byl veden výhradně změnami endogenního dopaminu, měl by existovat alespoň trend pozitivní korelace s [11C] -racloprid. Vzhledem k tomu, že D3R mají> 20krát vyšší afinitu k dopaminu než D2Rs in vitro (15,16) by jakékoli snížení hladin endogenního dopaminu mělo vliv na [11C] - (+) - PHNO BPND v D2Rs před D3R (36). Je proto nepravděpodobné, že by účinek pozorovaný u [11C] - (+) - PHNO je způsobena rozdílem v jeho schopnosti detekovat změny endogenního dopaminu v D3R versus D2R ve srovnání s [11C] -racloprid.
Domníváme se, že naše zjištění jsou pravděpodobně vysvětlena změnami v D2R afinita k [11C] - (+) - PHNO ve VS. In vitro bylo prokázáno, že agonistické a antagonistické radioligandy značí různé populace D2Rs. Konkrétně D2Agonisté R, ale nikoli antagonisté, jsou citliví na změny v počtu aktivních nebo „vysoce afinitních stavů“ receptoru (tj. Těch, které jsou spojeny s intracelulárními G-proteiny) (14). Přestože je tento jev stále testován in vivo, pozitivní spojení mezi [11C] - (+) - vazba na PHNO a BMI v neobézním rozmezí mohou být způsobeny zvýšenou afinitou k dopaminu na D2R ve VS s větším BMI. To zvýšilo D2R afinita může souviset se zvýšenou motivací ke konzumaci chutných potravin (37,38). Toto je podpořeno nedávnou studií na hlodavcích, která zjistila, že množství příjmu sacharózy během temné fáze je pozitivně korelováno s D2R citlivost v jádře accumbens, takže D2R hlodavců, kteří konzumují více sacharózy, má větší citlivost a aktivaci dopaminem (39).
V normálním rozmezí může být vyšší BMI poháněn zvýšením motivačních vlastností potravin. Potravinové podněty uvolňují dopamin v VS hlodavců (40) a může vyvolat krmení saturovaných krys (41) a lidí (42). Navíc aktivace VS v reakci na podněty potravy predikuje přírůstek hmotnosti u zdravých žen (10) a pozitivně koreluje s uvolňováním dopaminu během očekávání odměn (11). jánevytvořené D2R afinita ve VS může zesílit motivující účinky potravinových podnětů, a tím zvýšit počet jídel. Naopak, leptin a inzulín, hormony, které signalizují hojnost energie, snižují dopaminovou signalizaci v jádře accumbens a potlačují krmení (43). Thus, zvýšené D2R afinita může působit proti saturaci signalizované sníženou hladinou dopaminu, čímž potencuje „nevědění, kdy přestat“ jíst.
Naše zjištění ve spojení s předchozím výzkumem naznačují disociativní vztah mezi D2R funkce a BMI v obezitě versus zdraví. Vyšší hmotnost v normálním rozmezí může být způsobena zvýšením D2R afinita (stimulační senzibilizace), zatímco vyšší hmotnost obezity může být dána snížením D2Výraz R (nedostatek odměn). Obezita souvisí se snížením celkového D2R výraz (3,5), zrcadlení snížené D2R výraz viděný v drogové závislosti (44). To naznačuje, že zatímco stravovací chování může existovat na kontinuu, stav obezity, podobně jako závislost na drogách, může být kategoricky odlišný. To podporuje skutečnost, že méně [11Vazba C] -raclopridu ve striatu koreluje s větším BMI u obézních jedinců, ale nikoli u zdravých kontrolních subjektů (5). Neustále obézní jedinci s větší pravděpodobností nosí Taq1 A1 alela D2Gen R (45), která je spojena se sníženou D2R výraz a [11Vazba C] -raclopridu (46). To dále podporuje, že snížené [11Vazba C] -raclopridu v obezitě odráží sníženou D2R výraz, vedoucí k „syndromu nedostatku odměny“, kdy obézní jedinci přejídají, aby kompenzovali hypoaktivaci odměnových obvodů (5). Pro zkoumání role D je nutný budoucí výzkum2R afinita v obezitě.
Protože se jednalo o retrospektivní studii, neměli jsme přímou míru citlivosti odměny u našich subjektů. Naše interpretace je však v souladu s nedávnými zjištěními nelineárního vztahu mezi citlivostí na odměnu (SR) a BMI (31), která byla replikována u dětí (33). Tyto studie ukazují, že v neobézním rozmezí BMI existuje pozitivní souvislost mezi samostatně vykazovanými SR a BMI, takže vyšší BMI je spojeno se zvýšeným SR. V normálním rozmezí tedy může být vyšší BMI spojena se zvýšenou chutí k odměnám, jako je jídlo. Navrhujeme zvýšení D2R afinita může být přispívajícím neurobiologickým mechanismem. Tyto studie také pozorují, že v obézním rozmezí existuje negativní vztah mezi BMI a SR, takže vyšší BMI byl spojen se sníženým SR. To je v souladu s tím, že obezita je spojena s nedostatkem odměn vedoucím k kompenzačnímu přejídání, se sníženou D2Exprese R je přispívajícím neurobiologickým faktorem.
Naše skupina spolu s ostatními nezjistila, že by normální váha byla spojena s D2R funkce v dorzálním striatu. Abnormální fungování dorzálního striatu se může konkrétně týkat obezity a / nebo závislosti na jídle. Snížení D2Exprese R je vidět v dorzálním striatu obézních lidí (6) a ve zvířecích modelech obezity (3). Mládež ohrožená obezitou vykazuje větší aktivaci ve správném kasuátu po přijetí chutného jídla a peněžní odměny (47). Podobně obézní jedinci vykazují zvýšený metabolismus a aktivaci glukózy v reakci na podněty jídla v pravém caudátu během euglykemické hyperinzulinémie (indukovaná sytost) (48). Je zajímavé, že jsme zjistili, že vztah mezi normálním BMI a [11C] - (+) - PHNO vazba byla nejsilnější v pravém VS. Budoucí výzkum by měl objasnit roli dorzálního a ventrálního striata a každé hemisféry v BMI.
Současná studie má řadu omezení. Nejprve byla tato studie retrospektivní. Za druhé, přímo jsme neměřili stravovací návyky ani adipozitu účastníků. Zatřetí, i když většina [11C] - (+) - PHNO signál ve VS je způsoben D2R vazba, nemohli jsme analyzovat příspěvek D3Rs; tedy změny v D3Výraz R nelze zcela vyloučit. Nakonec jsme nezkoumali endogenní hladiny dopaminu; nelze tedy zcela vyloučit jeho příspěvek. Tato studie stanoví základ pro zkoumání role D2Vazebná místa agonisty R v etiologii, léčbě a prevenci obezity.
Poděkování
Autoři děkují pracovníkům centra PET v Centru pro závislost a duševní zdraví, včetně Alviny Ng a Laury Nguyen, za technickou pomoc při sběru dat. Děkují také Wanna Mar, Carol Borlido a Kathryn Kalahani-Bargis za pomoc při náboru účastníků.
Tato studie byla částečně financována kanadskými ústavy zdravotnického výzkumu (MOP-114989) a americkým národním institutem zdraví (RO1MH084886-01A2).
Poznámky pod čarou
Dr. Nakajima uvádí, že během posledních 3 let obdržel granty od Japonské společnosti na podporu vědy a výzkumného fondu nemocnic Inokashira a honoráře řečníků od GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer a Yoshitomiyakuhin. Dr. Graff-Guerrerro v současné době získává podporu výzkumu od následujících agentur pro externí financování: Kanadské ústavy pro výzkum zdraví, Národní ústav pro zdraví USA a Mexický institut pro rozvoj venkova a hlavní město federální moci (ICyTDF). Rovněž obdržel odměnu za profesionální služby od Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc a Lundbeck; grantová podpora od Janssen; a kompenzace reproduktorů od Eli Lilly. Pan Caravaggio, paní Raitsin, Dr. Gerretsen a Dr. Wilson nehlásili žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů.
Reference
;