Neuropsychofarmakologie (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; publikováno online 3 Leden 2007, Martin Zack1,2,3 a Constantine X Poulos4, Korespondence: Dr M Zack, Klinika neurologických věd, Centrum pro závislost a duševní zdraví, 33 Russell Street, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.
Abstrakt
Předchozí výzkum ukázal společné neurochemické substráty pro hazardní hry a psychostimulační odměnu. To naznačuje, že dopaminové substráty mohou přímo řídit proces zesílení patologického hráčství.
Pro zkoumání tohoto problému tato studie hodnotila účinky relativně selektivního antagonisty dopaminu D2, haloperidolu (3 mg, orální) na odpovědi na skutečné hazardní hry (15 min na hracím automatu) u 20 nekomorbidních patologických hráčů a 18 non- gamblerové kontroly v placebem kontrolovaném, dvojitě zaslepeném, vyváženém designu.
V hazardních hráčích haloperidol významně zvýšil samoobslužné odměňování účinků hazardních her, post-game priming touhy po hazardních hrách, usnadnění rychlosti čtení ke slovům hazardních her a zvýšení krevního tlaku vyvolaného hazardními hrami. krevního tlaku, ale neměl žádný vliv na jiné indexy. Tato zjištění poskytují přímý experimentální důkaz, že substrát D2 moduluje zesílení hazardních her u patologických hráčů.
Klíčová slova:
hazardní hry, dopamin, D2, haloperidol, odměna, priming
ÚVOD
Patologické hráčství je psychiatrická porucha, která často může způsobit devastující následky (Morasco et al, 2006; Scherrer et al, 2005). Důkazy o neurochemických mediátorech odměňujících nebo posilujících účinků herní činnosti se právě začaly objevovat. Nedávný výzkum fMRI zjistil, že hazardní hra typu hádání s peněžními odměnami aktivuje systém mezolimbické odměny u patologických hráčů a kontrol (Reuter et al, 2005). Tato studie zjistila, že mezolimbická aktivace vyvolaná hrou byla u hráčů nižší než u kontrol a čím závažnější byla patologie hazardních her, tím slabší byla aktivace vyvolaná hrou. Vyšetřovatelé interpretovali svá zjištění v souladu se „syndromem nedostatku odměny“ u patologických hráčů.
Další práce zjistila, že zapojení do skutečného kasina hazardní hry zvyšují aktivitu hypotalamicko-hypofyzární osy u problémových a problémových hráčů, což se odráží ve zvýšených plazmatických hladinách norepinefrinu, kortizolu a současném zvýšení srdeční frekvence (Meyer et al, 2004). Kromě toho kasinové hazardní hry vedly ke zvýšeným hladinám dopaminu v obou skupinách s vyššími úrovněmi v problémových hráčech.
Další linie zkoumání použila strategii farmakologického křížového primingu k objasnění obecných neurochemických mediátorů posilování hazardních her (Zack a Poulos, 2004). Tato studie zjistila, že nespecifický dopaminový agonista, d-amfetamin, selektivně motivoval motivaci k hazardu u patologických hráčů. Toto zjištění ukazuje společné neurochemické substráty pro hazardní hry a psychostimulační odměnu. To naznačuje, že stejně jako v případě psychostimulantů může aktivace specifických dopaminových substrátů přímo ovlivňovat proces zesílení patologického hráčství. Důkazy o této otázce jsou zásadní pro pochopení návykových účinků hazardních her na zranitelné jedince.
Velký počet výzkumů se účastnil receptoru D2 jako kritického substrátu modulujícího psychostimulační odměnu (Nader a Czoty, 2005; Self a Stein, 1992; Volkow a kol., 1999, 2002). Výzkum zranitelnosti vůči patologickému hráčství navíc zdůraznil význam receptoru D2 v genetickém riziku této poruchy (Comings et al, 1996). To je v souladu s dalším výzkumem, který ukazuje silnou vazbu mezi anomáliemi v genech, které kódují receptor D2, a rizikem různých návykových kompulzivních poruch (Blum et al, 1995, 1996).
Neuroimagingové studie konzistentně zjistily deficity ve vazbě na receptor D2 (tj. Nízkou dostupnost) u jedinců, kteří projevují návykové-kompulzivní poruchy, včetně zneužívání kokainu a metamfetaminu (Volkow et al, 1990, 2001), závislost na heroinu (Wang et al, 1997), alkoholismus (Volkow a kol., 1996), a obezita (Wang et al, 2001).
Tento model výsledků podpořil hypotézu, že kompulzivní hledání návykových zesilovačů může představovat kompenzační odpověď na geneticky zprostředkované nebo léky indukované deficity funkce D2 receptoru (např. Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow a kol., 2004).
V souladu s tím alkoholici s nižšími hladinami receptorů striatálního D2 uvádějí větší touhu a vykazují větší cue indukovanou aktivaci mediálního prefrontálního kortexu a předního cingulátu - oblastí mozku zapojených do motivace a pozornosti (Heinz et al, 2004). V případě závislých na kokainu výzkum PET ukazuje, že vystavení účinkům kokainových podnětů zvyšuje endogenní dopaminovou aktivitu na receptorech D2 v dorzálním striatu a velikost tohoto efektu předpovídá touhu (Volkow et al, 2006). Tato zjištění naznačují, že jedinci s nízkou hladinou striatálních receptorů D2 jsou náchylnější k návykové motivaci vyvolané cue a že akutní zvýšení přenosu dopaminu na těchto receptorech může tento proces přímo zprostředkovat.
Ve světle tohoto důkazu o důležitosti receptoru D2 při problémových hrách a jiných návykových poruchách tato studie zkoumala účinky relativně selektivního antagonisty D2, haloperidolu na odpovědi na stručnou epizodu hazardních her v patologických hrách a zdravých kontrolách. .
MATERIÁLY A METODY
Charakteristika předmětu
Dvacet (tři ženské) neléčení vyhledávající patologické hráče, bez komorbidity při screeningových testech a 18 (čtyři ženské) zdravé kontroly, bylo přijato do novinových inzerátů a zaplaceno za účast. Hráčům bylo výslovně doporučeno, že cílem studie nebylo vyřešit jejich problémy s hazardem. Všechny subjekty podstoupily před testováním lékařskou zkoušku. Věk vzorku byl 21–64 (M = 38.9, SD = 11.7) let. U žádných demografických proměnných nebyly žádné skupinové rozdíly. Ani jedna skupina nevykazovala klinicky relevantní zvýšení úzkosti, deprese; užívání alkoholu nebo zneužívání drog. Průměrné (SD) nápoje / týden byly 2.8 (2.4) u hráčů a 1.6 (1.9) u kontrol. Průměrné skóre (SD) v Beckově depresivní inventuře - krátká forma (Beck a Beck, 1972) bylo 3.6 (3.1) u hráčů a 1.1 (1.9) u kontrol.
Všichni hráči zaznamenali 5 (M = 11.0, SD = 4.4) pro DSM-IV patologické hráčství (Beaudoin a Cox, 1999). Jejich výdaje na hazardní hry byly značné. Mean (SD) týdenní výdaje na hazardní hry byly $ 279 (266), odpovídat 20.3% (12.4) jejich příjmů, s průměrnou maximální ztrátou u jedné příležitosti $ 7563 (22 179). Kontroly všechny skóre 0 na DSM-IV, strávil $ 1.0 (1.3) za týden na hazardní hry, a hlásil průměrnou maximální ztrátu při jedné příležitosti $ 7.1 (8.4). Kontroly tedy byly v podstatě non-hazardní hráči. Mezi hazardními hráči patřily pravidelné hazardní hry: kasinové hry (15 / 20), sloty (12 / 20), sporty (8 / 20), dostihy (6 / 20), loterie (4 / 20) a bingo (1 / 20 ).
Váhy a přístroje
Vizuální analogové váhy (VAS; 0 – 10; není vůbec vůbec) měří vnímané dobré účinky a špatné účinky kapsle. Inventář Centra pro výzkum závislostí (ARCI; Haertzen, 1965) poskytl doplňující standardizované účinky léků a krátká forma Profil náladových států (POMS; Shacham, 1983) měřila rozsah subjektivních stavů.
VAS také měřil příjemné efekty (Požitek, Vzrušení, Zapojení) hry na hracím automatu, stejně jako Desire to Gamble.
Úloha rychlého čtení (úloha Lexical Salience Task) změřila reakční dobu čtení (v ms) na degradovaná hazardní slova (např. W * a * g * e * r) vs Neutrální slova (např. W * i * n * d * o * w) . Úkol a podněty jsou identické s úkoly uvedenými v předchozí studii (Zack a Poulos, 2004). Salience je operativně definována jako rozdíl v latenci čtení s Gambling vs Neutral slovy.
Jako motivační prime sloužil komerční automat, který se v současné době používá v kasinech Ontario („Cash Crop“; WMS Gaming Inc., Chicago, IL). Subjekty mohly vsadit 1–45 kreditů / otočení a bylo jim řečeno, že z každé relace obdrží peněžní bonus úměrný jejich konečnému zápočtu.
Krevní tlak byl hodnocen automatickou manžetou na zápěstí (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Selekce haloperidolu jako sondy Dopamin D2
Haloperidol (3 mg, orálně) indukuje 60–70% obsazení D2 receptoru a vrcholových hladin v krvi dosahuje za 2.75 h po podání (Nordstrom et al, 1992). Z antagonistů dopaminu dostupných pro lidské použití v Kanadě je haloperidol (zejména v subklinické dávce použité v této studii) nejselektivnější pro receptor D2. Údaje in vitro od potkanů a klonovaných lidských buněk (Arndt a Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) ukazují, že afinita haloperidolu k D2 je 15krát vyšší než k D3, k dopaminovému receptoru, ke kterému má další největší afinitu; 9–13krát větší než u -1 adrenoreceptoru; a 18–34krát vyšší než u serotoninového 2A receptoru; bez zjevné afinity k jiným vazebným místům vysílače. Studie posmrtného lidského mozku (Richelson a Souder, 2000) naznačují mírnou afinitu k -1 adrenoreceptoru (15% afinity k D2). Pozoruhodnou výjimkou z tohoto preferenčního vazebného profilu je sigma receptor, na který se haloperidol váže se zhruba stejnou afinitou jako pro D2 receptor (Schotte et al, 1996). To může přispět k jeho schopnosti potlačit halucinace (srov. Keats a Telford, 1964).
Postup
Studie byla provedena v souladu s etickými standardy Helsinské deklarace (1975). Po poskytnutí informovaného souhlasu se pacienti zúčastnili dvou testovacích sezení, s odstupem 1 týdnů (aby se zajistilo vymývání), kde dostávali 3 mg perorální haloperidol nebo placebo ve dvojitě zaslepeném, vyváženém provedení.
Na každé testovací relaci, 2.75 h po dávkování, subjekty hrály hrací automat s $ 200 v kreditech v laboratoři mock-bar. Oni hráli pro 15 min nebo dokud ne jejich úvěry byly vyčerpány.
ARCI a POMS byly podávány v pre-tobolkách a opět bezprostředně před hrou na hracím automatu při očekávaných maximálních hladinách krevních léčiv. Desire to Gamble byl hodnocen na těchto dvou krát, stejně jako hned po hře hracího automatu. Příjemné efekty byly měřeny po hře na hracím automatu, která následovala bezprostředně po úkolu Lexical Salience Task. Krevní tlak byl měřen v intervalech 30-min v průběhu relace.
Aby se minimalizovaly případné zbytkové účinky nanášecího automatu, zůstaly subjekty v laboratoři pro 4 h po dokončení testování. Byly hodnoceny registrovanou sestrou před propuštěním a poslány domů předplaceným taxi. Po propuštění byli jedinci podáni zapečetěné dávky 50-mg difenhydraminu (Benadryl) k použití v případě zpožděné dystonické reakce.
Datový analytický přístup
Průměrné účinky byly hodnoceny pomocí 2 (léčba: léčivo, placebo) 2 (skupina: hráči, kontroly) analýzou rozptylu (ANOVA). Tam, kde to bylo vhodné, byly do ANOVA zahrnuty proměnné mezi subjekty (např. Podmínka slova v Úkolu lexikální význačnosti). U proměnných, u nichž byla k dispozici výchozí skóre před tobolkami (hodnocení VAS podle Desire to Gamble), byly provedeny analýzy kovariance (ANCOVA) s použitím základního skóre jako společné variace, ke kontrole extraexperimentální variance a izolaci účinků léčby (Wainer , 1991).
VÝSLEDKY
Účinky kapsle
Aby bylo možné posoudit účinnost nevidomých, byli účastníci studie na konci studie požádáni, aby uvedli, v který den věřili, že drogu dostali. A 2 (Léčebná sekvence: Droga na relaci 1, Droga na relaci 2) 3 (Možnost odpovědi: Věřte 1. den, Věřte den 2, Nevím) 2 odpovědí v celém vzorku byla nevýznamná, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Celkově 33/38 subjektů odpovědělo „Nevím;“ dvě správně a jedna nesprávně nahlášená relace 1; a dvě nesprávně hlášené relace 2. Vzorec se nelišil u hráčů vs kontrol, 2 <2.3, p> 0.32, s jednou správnou zprávou u hráčů a jednou v kontrolách. Subjekty tedy nemohly rozlišit drogu od placeba, takže případné rozdíly v reakci na automat nebyly způsobeny předpokládanými účinky pod vlivem drogy na posílení hazardu.
Tabulka 1 ukazuje průměrné (SD) self-ohlásené účinky kapsle na ARCI, POMS a VAS při 2.75 h po dávkování (maximální hladiny léčiva pro haloperidol) spolu s skóre před kapslí pro každou léčbu u hráčů a kontrol.
Tabulka 1 - Průměrné (SD) subjektivní účinky tobolky (3 mg haloperidolu; placebo) při špičkových hladinách krve (2.75 h po podání) na dílčích stupnicích ARCI, POMS (krátké formy) a vizuální analogové stupnice (dobré / Špatné účinky; 0–10) u zdravých kontrolních subjektů (n = 18) a patologických hráčů (n = 20).
ARCI
Hodnocení 2 (skupina) 2 (léčba) 2 (čas) 7 (subškála) hodnocení ANOVA ARCI přineslo následující účinky související s léčbou: významná interakce s dobou léčby, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 a a okrajově významná interakce Časová závislost léčby, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, bez dalších významných účinků zahrnujících léčbu, p> 0.50. Interakce Doba léčby odrážela obecný pokles skóre z pre-tobolky na post-tobolku pod haloperidolem oproti obecnému zvýšení skóre z pre-tobolky na tobolku v placebu. Jak je uvedeno v tabulce 1, okrajově významná třícestná interakce odrážela selektivní obrácení ve vzorci skóre v podskupině MBG, které mělo tendenci ke zvýšení z pre- na postkapsule pod placebem pouze u hráčů, ale pokleslo u obou skupiny od pre- do post-kapsle pod haloperidolem. Směr účinků a absolutní velikosti účinků pro různé Subscales jsou vysoce konzistentní s předchozím výzkumem, který testoval akutní dávku 3 mg haloperidolu u zdravých dobrovolníků (Enggasser a de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Významný hlavní účinek skupiny, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, odráží o něco vyšší celkové průměrné skóre (SD), agregované napříč subscales a ošetření, u hráčů, 3.8 (0.8), než u kontrol, 3.2 (0.8 ).
POMS
Hodnocení 2 (skupina) 2 (léčba) 2 (čas) 6 (subškála) ANOVA POMS nepřineslo žádné významné účinky týkající se léčby, p> 0.10.
VAS
A 2 (skupina) 2 (léčba) 2 (subškála) skóre ANOVA VAS přinesla okrajově významnou interakci subškály léčby, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, bez dalších významných účinků souvisejících s léčbou, p> 0.56 . Tabulka 1 ukazuje, že tento výsledek odráží mírný, ale konzistentní nárůst hlášených špatných účinků u každé skupiny léčené haloperidolem oproti placebu, zatímco skóre dobrých účinků se díky léčbě drogami výrazně nezměnilo.
Účinky hry Slot Machine
Self-ohlásil příjemné účinky hry
Obrázek 1 ukazuje průměrné (SEM) hodnocení potěšení, vzrušení a zapojení vyvolaného hazardem a naznačuje, že haloperidol zvýšil skóre u každé dílčí škály u hráčů, ale nezdálo se, že by znatelně změnil skóre u kontrol. Tato pozorování byla potvrzena analýzami. A 2 (skupina) 2 (léčba) 3 (subškála) ANOVA přinesla významný hlavní účinek skupiny, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, interakce léčené skupiny, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048 a žádné významné účinky vyššího řádu, p> 0.50. Skupinový efekt odráží vyšší skóre u hráčů než u kontrol v rámci dílčích škál a ošetření. Interakce odráží významné zvýšení skóre Subscale pod haloperidolem u hráčů, ale ne u kontrol; a nedostatek významných účinků vyššího řádu naznačuje, že haloperidol vyvíjel konzistentní rozšiřující účinek ve všech třech dílčích stupnicích. Průměrná sdílená odchylka pro tři subškály byla r2 = 0.66 pro hráče a r2 = 0.65 pro kontroly. Společný příjemný účinek hry tedy představoval asi dvě třetiny odchylky ve skóre dílčí škály, zatímco přibližně jedna třetina odchylky byla pro každou dílčí stupnici jedinečná.
Obrázek 1.
Průměrné (SEM) hlášené příjemné účinky 15minutové automatové hry na zdravé kontrolní subjekty (n = 18) a patologické hráče (n = 20) pod haloperidolem (3 mg, orálně) a placebem. * Účinek léčby, p <0.001.
Motivace k vlastnímu hazardu
Obrázek 2 ukazuje průměrné (SEM) hodnocení touhy po hazardu před a po hře na automatech. Obrázek ukazuje, že haloperidol sám o sobě neměl žádný vliv na touhu před hrou v žádné skupině. V každé skupině se skóre touhy zvýšila z období před hrou a po hře pod placebo; a stupeň tohoto zvětšování vyvolaného hrou se zdá být vyšší u haloperidolu u hráčů, ale ne u kontrol. Analýzy potvrdily tato pozorování.
Obrázek 2.
Střední (SEM) hlášená touha hazardovat před a po 15minutové hře s automaty u zdravých kontrolních subjektů (n = 18) a patologických hráčů (n = 20) pod haloperidolem (3 mg, orálně) a placebem. * Účinek léčby, p <0.001.
Předběžná 2 (skupina) 2 (léčba) ANOVA hodnocení před kapslí (nezobrazeno) přinesla významný hlavní účinek skupiny, F (1, 36) = 38.39, p <0.001 a žádné další významné účinky, p> 0.26, což odráží významně větší průměrnou (SD) výchozí hodnotu před tobolkou Desire to Gamble u hráčů, 3.6 (1.8) než u kontrol, 0.4 (1.8) na každé testovací relaci. Aby se izoloval účinek léčby (Wainer, 1991), byla provedena 2 (skupina) 2 (léčba) 2 (pre-post hra) ANCOVA skóre Desire to Gamble pomocí skóre Desire před kapslí jako co-variátu. ANCOVA přinesla významnou třícestnou interakci, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, a marginální hlavní účinek skupiny, p = 0.056, což odráží vyšší celkové skóre u hráčů než u kontrol.
Analýzy jednoduchých efektů zjistily, že u hráčů ani u kontrolních hráčů nebyl žádný významný vliv léčby na předhru Desire, p> 0.50. Pod placebem hra zvýšila skóre Desire u hráčů, t (35) = 6.31, p <0.001 a u kontrol, t (35) = 3.90, p <0.001. Pod haloperidolem bylo pre-post zvýšení Desire významně zesíleno u hráčů, t (35) = 4.13, p <0.001, ale ne u kontrol, p> 0.50. Haloperidol tedy u patologických hráčů selektivně zvyšoval počáteční účinek hry na automatu.
Aktivace sémantických sítí: úloha lexikální salience
Tabulka 2 uvádí průměrné (SD) hodnoty doby odezvy čtení (RT; ms) pro slova hazardních her a neutrální kontroly a pro podmínky pomocného slova pro úkol Lexical Salience pro kontroly a hráče v rámci každé léčby. Tabulka ukazuje, že v každé skupině byla RT značně pomalejší než Neutrální slova než u všech ostatních typů slov pod placebem a haloperidolem. Jak bylo poznamenáno dříve, rozdíl v RT k třídě cílových slov vzhledem k motivačně irelevantním Neutrálním slovům měřeným významem; Čím větší je rozdíl (Neutrální minus Target), tím větší je význam.
Tabulka 2 - Průměrná (SD) doba odezvy na čtení (ms) pro stimulaci slov při úkolu lexikální výdrže pod placebem a haloperidolem (3 mg) u zdravých kontrolních subjektů (n = 18) a patologických hráčů (n = 20).
Celá tabulka
ANOVA 2 (skupina) 2 (léčba) 5 (podmínka slova) poskytla významnou třícestnou interakci, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Analýza jednoduchých účinků pro kontroly zjistila, že rozdíl RT od neutrálního léčiva ve srovnání s placebem se významně nezměnil u slov Gambling, p> 0.06; zvýšeno pro alkoholová slova, t (144) = 7.50, p <0.001; a snížil se u obou pozitivních, t (144) = 7.91, p <0.001, a negativních ovlivňujících slov, t (144) = 11.08, p <0.001. V kontrolách tedy nebyla slova o hazardních hrách u drog o nic výraznější než u placeba; Alkoholická slova byla v drogách výraznější a Afektivní slova, bez ohledu na valenci, byla v drogách méně výrazná. Kontrola skóre u kontrol v tabulce 2 ukazuje, že u placeba byla slova RT na alkohol neobvykle pomalá ve srovnání s ostatními motivačně relevantními slovy. Relativně větší rozdíl v RT na alkohol vs. neutrální slova pod haloperidolem u těchto subjektů tedy mohl dobře odrážet regresi k průměru.
Inspekce RT skóre u hráčů v různých neutrálních slovních podmínkách u placeba odhalila, že jsou obecně docela podobné. Analýza jednoduchých efektů pro hráče zjistila, že haloperidol významně zvýšil rozdíl RT od Neutral for Gambling words, t (108) = 2.91, p <0.01; a pro slova pozitivního vlivu t (108) = 5.26, p <0.001; ale nezměnil relativní RT k ostatním typům slov, p> 0.50. Výsledky hráčů tedy naznačují, že slova hazardu a slova pozitivního vlivu byla u haloperidolu relativně významnější než u placeba.
Fyziologické účinky: systolický krevní tlak
Obrázek 3 ukazuje účinky hry hracího automatu na systolický krevní tlak (mmHg) pod haloperidolem a placebem u kontrol. Obrázek 4 ukazuje odpovídající skóre pro hráče. Čísla ukazují, že pod placebem, krevní tlak vzrostl z pre-game na post-game v obou skupinách. Navíc v obou skupinách byl zvýšený krevní tlak vyvolaný hrou vyšší u haloperidolu. Tato pozorování byla potvrzena analýzami.
Obrázek 3.
Průměrný (SEM) systolický krevní tlak (mm Hg) při výchozích hodnotách před tobolkou a v intervalech 30 min před a po výherní hře 15-min u zdravých kontrolních subjektů (n = 18) pod haloperidolem (3 mg, orální) a placebem .
Úplné číslo a legenda (15K)
Obrázek 4.
Průměrný (SEM) systolický krevní tlak (mm Hg) při výchozích hodnotách před kapslí a v intervalech 30 min před a po 15-min výherním automatu u patologických hráčů (n = 20) pod haloperidolem (3 mg, perorálně) a placebem.
A 2 (skupina) 2 (léčba) 8 (čas testu) ANOVA skóre systolického krevního tlaku přinesla významnou interakci doby léčby, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012 a významnou třícestnou interakci, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Obousměrná interakce odrážela konzistentní zvýšení účinků času (minimum po hře minus před hrou) u haloperidolu vs. placeba u kontrol, t (252) = 6.15, p <0.001 a u hráčů, t (252) = 5.16, p <0.001. Třícestná interakce odrážela skupinový rozdíl v čase, kdy došlo k minimu před hrou při každém ošetření. U kontrol došlo k minimálnímu krevnímu tlaku 30 minut před nástupem automatu podáním placeba a bezprostředně před hrou pod haloperidolem; u hráčů byl tento vzorec obrácen, přičemž minimum před hrou nastalo těsně před začátkem hry podáním placeba, ale 30 minut před začátkem hry pod haloperidolem. Je pozoruhodné, že haloperidol v obou skupinách srovnatelně zvýšil zvýšení krevního tlaku vyvolané hrou. Chování sázek ve hře na automatu Série 2 2 ANOVA chování při sázení ve hře na automatu (průměrný počet kreditů sázených na otočení, maximální počet kreditů sázených na otočení, získané konečné kredity) nepřinesly žádné významné účinky týkající se léčby, p> 0.25. Jediný významný výsledek byl hlavním účinkem skupiny na průměrné (SD) celkové otočení / hru, které byly u hráčů četnější, 89.4 (39.4) než u kontrol, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DISKUSE
Haloperidol sám o sobě neměl signifikantní rozdílné účinky u patologických hráčů a zdravých kontrol subjektivních účinků léku nebo nálady, jak bylo hodnoceno pomocí škály ARCI, POMS a VAS. V obou skupinách došlo k nepatrně významným účinkům na podjednotku ARCI MBG (snížená pohoda) a měřítko VAS Bad Effects, které byly v souladu s typickými účinky neuroleptického léčiva. Celkově byl vzorec a velikost skóre a velikosti účinku vysoce srovnatelný s údaji uvedenými v předchozích studiích užívajících stejnou dávku u fyzicky zdravých dobrovolníků (Enggasser a de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).
Vezměme nejprve zjištění pro hráče, haloperidol rozšířil příjemné účinky hry hracího automatu, jak se odráží ve stupních Požitek, Vzrušení a Zapojení. Průměrná kvadrát intercorrelation pro tři sub-měřítka byla r2 = 0.66, pro hazardní hráče, znamenat, že obyčejný příjemný efekt hry odpovídal o asi dvě třetiny rozptylu v dílčích měřítkách skóre, zatímco asi jeden-třetina \ t rozptyl byl jedinečný pro každou dílčí stupnici.
Haloperidol sám o sobě neměl žádný významný vliv na pre-game Desire to Gamble v problémových hráčech. Pod placebem hra na hracím automatu zvýšila Desire to Gamble a haloperidol významně zesílil tento priming efekt u hráčů. A tak haloperidol měl konzistentní účinky napříč odměňováním a motivačními aspekty hry hracího automatu, což je model, který křížově ověřuje dva typy indexů. Haloperidol také zvýšil význam slov hazardních her ve vztahu k neutrálním slovům, o čemž svědčí rychlejší automaticky provedené čtení odpovědí na úkol Lexical Salience Task. Pokud jde o fyziologickou aktivaci, hrací automat vedl k významnému zvýšení krevního tlaku při placebu a haloperidol tento účinek významně zvýšil. A tak haloperidol zvyšoval odměňování, priming a fyziologické aktivační účinky hazardních her u patologických hráčů. Účinky byly jasné a konvergentní napříč self-reportem, automatickými odpověďmi na čtení a indexy krevního tlaku.
Řada výsledků kontrol byla v souladu s výsledky pro hráče. Za prvé, v kontrolách, haloperidol sám o sobě neměl žádný významný vliv na pre-game Desire to Gamble. Za druhé, pod placebem, hracím automatem primed Desire to Gamble a zvýšeným systolickým krevním tlakem v kontrolách. Tento druhý nález je v souladu s dříve uvedenými zjištěními zvýšených reakcí sympatho-adrenalů u problémových a problémových hráčů během hazardních her v kasinu (Meyer et al, 2004). A konečně, haloperidol posílil tlakové účinky hry v kontrolách a velikost účinku léčiva byla poměrně podobná velikosti hráčů.
Na rozdíl od hráčů, v kontrolách, haloperidol nezvyšoval příjemné odměňující účinky hry, připravenou touhu hazardovat nebo reaktivitu k slovům hazardních her na úkolu Lexical Salience. Zdá se tedy, že u kontrolních subjektů, které byly v podstatě non-hazardní hráči, se zdá, že zvýšení fyziologické aktivace haloperidolu je odloučeno od jeho účinků na odměňování motivačních reakcí na aktivitu hazardních her. Nicméně, kontrolní subjekty vypadaly, že najde hrací automat být posilující, jak indexovaný self-ohlásil příjemné efekty hry a hru-přiměl priming Desire k Gamble pod placebem. Není jasné, co představuje disociaci účinků haloperidolu na fyziologické a odměnové indexy u non-gamblerových kontrol. To vyvolává otázku, jak může haloperidol ovlivnit sociální hráče v tomto experimentálním paradigmatu. Je možné, že historie hazardních her a souběžné podmíněné reakce nebo tolerance mohou přispět k účinkům haloperidolu na posílení hazardních her. Ve výzkumu se zvířaty existuje několik důkazů, že dopaminový systém a zejména receptor D2 hrají odlišnou roli v posilovacích vlastnostech návykových návyků u závislých a neregulovaných subjektů. (srov. Dockstader a kol., 2001).
Zjištění, že částečná blokáda D2 zlepšila odměňování-motivační účinky hazardních her u patologických hráčů, se může zdát poněkud překvapující. Vzhledem k zjevné neurochemické podobnosti mezi herním a psychostimulačním zesílením (Zack a Poulos, 2004) je relevantní výzkum účinků antagonistů dopaminu na psychostimulační odměnu.
Rozsáhlý výzkum se zvířaty používajícími různé paradigmy to zjistil Blokáda D2 trvale snižuje zesilovací účinnost psychostimulačních léků (Amit a Smith, 1992; Bari a Pierce, 2005; Britton a kol., 1991; Caine a kol., 2002; Fletcher, 1998).
Ve studiích s lidmi byly účinky antagonistů D2 na psychostimulační odměnu nekonzistentní. Některé studie neprokázaly žádný účinek (např. Brauer a de Wit, 1997; Wachtel a kol., 2002); jiní zjistili sníženou psychostimulační odměnu (např. Gunne a kol., 1972; Jonsson, 1972; Sherer a kol., 1989); a jedna studie zjistila zvýšenou psychostimulační odměnu (Brauer a de Wit, 1996). Brauer a kol. (1997) ve svém přehledu psychostimulační literatury diskutují o zdánlivém nedostatku korespondence mezi výzkumem na zvířatech a lidem z hlediska funkčního dávkování a různých metodických rozdílů. S ohledem na tyto skutečnosti by hodnocení dávek a účinků haloperidolu na posilování hazardních her představovalo hodnotné rozšíření tohoto šetření.
Zdá se však, že důkazy z neuroimagingových studií jsou v souladu se současnými zjištěními pro hráče. V sérii studií Volkow et al (1999, 2000) zjistili, že nižší dostupnost receptoru D2 byla konzistentně korelována s většími subjektivními účinky na psychostimulanci., methylfenidát u zdravých dobrovolníků. Jinými slovy, čím nižší je dostupnost D2 receptorů, tím větší je sympatie k léku. Jak již bylo zmíněno dříve, současná zjištění rovnají dřívějšímu „paradoxnímu“ zjištění, že předběžná léčba 1 nebo 2 mg antagonisty D2 pimozid zvýšila rozlišitelnost a „lajk“ 20mg dávky d- amfetamin u dobrovolníků (Brauer a de Wit, 1996).
Je zajímavé, že v samostatné studii Volkow et al (2003) zjistili, že zvýšení krevního tlaku vyvolané methylfenidátem vysoce korelovalo s plazmatickým epinefrinem a se zvýšením striatálního dopaminu. Navrhli, že presorické účinky methylfenidátu byly částečně zprostředkovány zvýšením periferního epinefrinu vyvolaného DA. Tento účet zvyšuje možnost, že zvýšení krevního tlaku vyvolaného hazardními hrami pod haloperidolem v této studii mohlo odrážet zvýšení striatálního dopaminu s odpovídajícími účinky na epinefrin.
Jak je uvedeno v úvodu, genetické studie poskytly korelační důkazy naznačující, že nízká funkce D2 receptoru je klíčovým rizikovým faktorem pro rozvoj patologického hráčství (Comings et al, 1996). Následný výzkum fMRI u zdravých dobrovolníků zjistil, že osoby s genetickou variantou (alela A1) spojenou s nízkou funkcí receptoru D2 vykazují zvýšenou aktivaci na očekávané odměny v oblastech mozku, které jsou relevantní pro odměny, během simulovaného hazardního úkolu (Cohen a kol., 2005).
Tato zjištění rozšiřují tuto oblast zkoumání pomocí farmakologického přístupu k prokázání, že nízká dostupnost receptoru D2 indukovaná léčivem zvyšuje zesilující účinky hazardních her v automatických automatech u patologických hráčů. Tyto výsledky jsou v souladu s výše uvedenými neuroimagingovými nálezy a poskytují experimentální důkaz neurochemicko-behaviorálního vztahu, který může být základem asociace mezi anomáliemi v genech receptoru D2 a rizikem patologického hráčství.
Vzhledem ke zdánlivé neurochemické podobnosti mezi herním a psychostimulačním zesílením (Zack a Poulos, 2004), tato zjištění naznačují, že další substráty dopaminu, které jsou modulovány D2 a ovlivňují psychostimulační zesílení, například receptory D1 a D3 (Xu, 1998), by mohly důležité pro posílení hazardních her. Konečně, tato zjištění naznačují, že léky, které zvyšují přenos dopaminu na substrátu D2, mohou být slibnými kandidáty pro výzkum léčiv pro patologické hráčství.
Reference
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxiprid, specifický antagonista dopaminu D2: vyšetření jeho odpovědnosti za samopodávání a jeho účinků na samopodávání d-amfetaminu. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Mají nová antipsychotika podobné farmakologické vlastnosti? Přezkum důkazů. Neuropsychopharmacology 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). Antagonisté D1-podobného a D2 dopaminového receptoru podávané do podoblasti skořápky jádra krysy snižují kokain, ale nikoli potravu, zesílení. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Charakteristika problémového hazardu v kanadském kontextu: předběžná studie využívající dotazník založený na DSM-IV. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Screening depresivních pacientů v rodinné praxi. Rychlá technika. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Varianty genů receptoru dopaminu D2: asociační a vazebné studie v impulzivním – návykovém – kompulzivním chování. Pharmacogenetics 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG a kol. (1996). Gen D2 dopaminového receptoru jako determinant syndromu nedostatečné odměny. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subjektivní reakce na samotný d-amfetamin a po předběžné léčbě pimozidem u zdravých dobrovolníků. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Vysoký dávka pimozidu neblokuje amfetaminem indukovanou euforii u normálních dobrovolníků. Pharmacol Biochem Behav 56: 265-272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Ligandy dopaminu a stimulační účinky amfetaminu: zvířecí modely versus lidská laboratorní data. Psychopharmacology 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Důkaz o zapojení jak receptorů D1, tak D2 při udržování vlastního podávání kokainu. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J. et al (2002). Role dopaminových D2-podobných receptorů při samopodávání kokainu: studie s myšími mutantními D2 receptorem a novými antagonisty D2 receptorů. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Individuální rozdíly ve extraverzi a dopaminové genetice předpovídají reakce na nervovou odměnu. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C a kol. (1996). Studie genu pro dopaminový D2 receptor v patologickém hazardu. Pharmacogenetics 6: 223-234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). Receptor D2 je rozhodující při zprostředkování motivace opiátů pouze u myší závislých na opiátech a odebraných myší. Eur J Neurosci 13: 995 - 1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol snižuje stimulační a posilující účinky ethanolu u sociálních konzumentů. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448-1456.
17. Fletcher PJ (1998). Porovnání účinků risperidonu, raclopridu a ritanserinu na intravenózní podání d-amfetaminu. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Tonikový / fázový model regulace dopaminového systému a jeho důsledky pro pochopení touhy po alkoholu a psychostimulantech. Závislost 95 (dodatek 2): S119 – S128. | Článek | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Klinické studie s léky blokujícími amfetamin. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Inventář výzkumného centra závislostí (ARCI): vývoj obecné škály odhadu léčiv. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM a kol. (2004). Korelace mezi dopaminovými D (2) receptory ve ventrálním striatu a centrálním zpracováním alkoholových tág a touhou. Am J Psychiatry 161: 1783–1789.
22. Jonsson L (1972). Farmakologická blokáda účinků amfetaminu u jedinců závislých na amfetaminu. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Narkotičtí antagonisté jako analgetika. Klinické aspekty. In: Gould RF (ed) Molecular Modification in Drug Design, Pokroky v chemii, Series 45. American Chemical Society: Washington, DC. str. 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA a kol. (2004). Neuroendokrinní reakce na hazardní hry v kasinu u problémových hráčů. Psychoneuroendocrinology 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Závažnost hazardu je spojena s fyzickým a emočním zdravím pacientů městské primární péče. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). PET zobrazení dopaminových D2 receptorů v opicích modelech zneužívání kokainu: genetická predispozice versus modulace prostředí. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Závislost a její proces odměňování prostřednictvím polymorfismů D2 dopaminového receptorového genu: přehled. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Časový průběh obsazení D2-dopaminového receptoru zkoumaný PET po jedné orální dávce haloperidolu. Psychopharmacology 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Patologické hazardní hry jsou spojeny se sníženou aktivací mezolimbického systému odměn. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Vazba antipsychotik na lidské mozkové receptory se zaměřuje na sloučeniny nové generace. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Vliv genů, prostředí a celoživotních souběžně se vyskytujících poruch na kvalitu zdraví u problémových a patologických hráčů. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS a kol. (1996). Risperidon ve srovnání s novými a referenčními antipsychotiky: vazba receptoru in vitro a in vivo. Psychopharmacology 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Podtypy receptorů v opioidní a stimulační odměně. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). Zkrácená verze Profile of Mood States. J Pers Assessment 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Účinky intravenózního kokainu jsou částečně oslabeny haloperidolem. Psychiatry Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M. a kol. (2001). Nízká hladina mozkových dopaminových receptorů D2 u zneužívání metamfetaminu: souvislost s metabolismem v orbitofrontální kůře. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Závislý lidský mozek vnímaný ve světle zobrazovacích studií: mozkové obvody a léčebné strategie. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R. et al (1990). Účinky chronického zneužívání kokainu na postsynaptické dopaminové receptory. Am J Psychiatry 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Predikce posílení odpovědí na psychostimulanty u lidí podle hladin receptoru dopaminu D2 v mozku. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Snížení dopaminových receptorů, nikoli však dopaminových transportérů u alkoholiků. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ a kol. (2003). Kardiovaskulární účinky methylfenidátu u lidí jsou spojeny se zvýšením dopaminu v mozku a epinefrinu v plazmě. Psychopharmacology 166: 264-270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ a kol. (2002). Receptory mozku DA D2 předpovídají posilovací účinky stimulancií u lidí: replikační studie. Synapse 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokainové narážky a dopamin v dorzálním striatu: mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Účinky akutního haloperidolu nebo risperidonu na subjektivní odpovědi na metamfetamin u zdravých dobrovolníků. Drug Alcohol Depend 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Úprava diferenciálních základních sazeb: opět Pánův paradox. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ a kol. (1997). Dostupnost dopaminového D2 receptoru u subjektů závislých na opiátech před a po vysazení naloxonem. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001). Mozkový dopamin a obezita. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Rozpad funkce dopaminového D3 receptoru v reakci na psychostimulanty pomocí genetického přístupu. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamin připravuje v problémových hráčích motivaci k sémantickým sítím souvisejícím s hazardními hrami a hazardními hrami. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.
;
