Agonisté dopaminu snižují citlivost orbitofrontálního kortexu: spouštěč patologického hazardu při Parkinsonově nemoci? (2009)

Neuropsychopharmacology. Autorský rukopis; k dispozici v aplikaci PMC 2010 Dec 1.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

Neuropsychopharmacology. 2009 Dec; 34 (13): 2758-2766.
Publikováno online 2009 9. září: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 a Antonio P Strafella1,2,3, *

Informace o autorovi ► Informace o autorských právech a licenci ►

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici zdarma na adrese Neuropsychopharmacology

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Abstraktní

Neurobehaviorální základy patologického hazardu nejsou dobře známy. Poznatky mohou být získány pochopením farmakologických účinků na systém odměn u pacientů s Parkinsonovou chorobou (PD). Léčba dopaminovými agonisty (DA) byla spojena s patologickým hazardem u pacientů s PD. Nicméně, jak se DA podílejí na vývoji této formy závislosti, není známo. Testovali jsme hypotézu, že tonická stimulace dopaminových receptorů specificky desenzitizuje dopaminergní systém odměňování tím, že zabraňuje poklesu dopaminergního přenosu, ke kterému dochází při negativní zpětné vazbě. Pomocí funkčního zobrazování pomocí magnetické rezonance jsme během tří zasedání probiotické odměny v náhodném pořadí sledovali PD pacienty: léčbu po léčbě levodopou (LD) a po ekvivalentní dávce DA (pramipexol). Pro každou zkoušku byla vypočtena hodnota chyby predikce odměn pomocí výsledků, sázky a pravděpodobnosti. Pramipexol speciálně změnil aktivitu orbitofrontálního kortexu (OFC) dvěma způsoby, které byly spojeny se zvýšeným rizikovým rizikem v úloze mimo magnet. Aktivace indukované výsledkem byly obecně vyšší u pramipexolu ve srovnání s LD nebo s medikací. Navíc pouze pramipexol výrazně snižoval korelaci mezi jednotlivými studiemi a hodnotami chyb předpovědi odměn. Další analýza vyústila v to, že to bylo důsledkem zhoršené deaktivace v klinických studiích s negativními chybami v odhadu odměn. Navrhujeme, aby DA zabránily pauzám v přenosu dopaminu a tím zhoršily negativní posilující účinek ztráty. Naše nálezy vyvolávají otázku, zda patologická hazardní hra může zčásti vycházet z poruše schopnosti OFC řídit chování, když čelí negativním důsledkům.

Klíčová slova: fMRI, porucha kontroly impulzů, dopaminový agonista, odměna, závislost, zpevnění

ÚVOD

Hazardní hry - neškodná zábava pro většinu lidí - se mohou stát návykovým a škodlivým chováním v patologickém hazardu (PG). Podobně jako drogová závislost má PG znaky tolerance, abstinence nebo znepokojení (Americká psychiatrická asociace, 1994) a je často označována jako "behaviorální závislost" (Potenza, 2008). Ačkoli PG, podobně jako drogová závislost, byl spojen s úpravami systému dopaminergického odměňování, reprezentací hodnot a zpracováním zpětné vazby (Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), neurobehaviorální základy PG zůstávají špatně pochopitelné. Na cestě k porozumění PG může být důležitým orientačním bodem jasnější zhodnocení farmakologických účinků na systém odměn u pacientů s Parkinsonovou nemocí (PD). Ztráta striatálního dopaminergního přenosu v PD je spojena s podprůměrným rizikovým chováním (Ragone et al, 2003; Tomer a Aharon-Peretz, 2004). Zahájení léčby substitucí dopaminu však bylo spojeno s vývojem PG (Seedat et al, 2000; Řidič-Dunckley et al, 2003). Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné podélné údaje, které by naznačovaly konkrétní terapeutický přístup (viz Galpern a Stacy, 2007), nedávné studie naznačují, že riziko rozvoje PG je specificky zvýšeno, když je léčeno dopaminovými agonisty (DA) ve srovnání s léčbou bez DA (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradoxně nebyl zjištěn účinek dávky u populací pacientů, zatímco u každého pacienta s PG může být zřejmý prah dávky (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Přestože kauzalita ještě nebyla stanovena, předpokládáme, že k rozvoji PG generický farmakologický spouštěč interaguje s vnitřním znakem u každého pacienta. Tato studie se zaměřuje na potenciální generický farmakologický spouštěč studiem DA-řízených abnormalit v odměňování za zpracování u pacientů s PD.

V výpočetních modelech zpracování odměn je chyba odhadu odhadu (RPE) reprezentována rozdílem mezi očekávanými a skutečně získanými odměnami (Sutton a Barto, 1998). Uvolňování dopaminu mezolimbických neuronů odráží hodnoty RPE pozoruhodně dobře. Pozitivní chyby v odhadu odměn (tj. "Lepší než očekávané") jsou dány fázovými výbuchy spalování dopaminových neuronů (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Naopak negativní chyby v odhadu odměn (tj. "Horší než očekávané") vedou k fázovým pauzám při spalování dopaminových neuronů (Schultz, 2002; Bavarian et al, 2007). Vzhledem k tomu, že DA, na rozdíl od levodopy (LD) tonicky stimulují dopaminové receptory, navrhujeme, aby DA mohly zabránit pauzám v přenosu dopaminu, a tím zhoršit negativní posilující účinek ztráty. Přestože tento neurobehaviorální účinek může zvýšit riziko vzniku PG, chybí přímý důkaz tohoto vztahu.

Zde jsme studovali PD pacienty bez dopamínové substituční terapie (OFF), po LD a po léčbě DA, zatímco oni hráli hru "rulety" během fMRI funkční magnetické rezonance. Při použití podobných úkolů dříve studie fMRI úspěšně modelovaly aktivitu v dopaminergickém systému odměňování pomocí hodnot RPE jako regresoru (Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Měli jsme zájem o (i) změnu změny aktivity po zpětné vazbě a (ii) korelace mezi jednotlivými zkouškami s hodnotami RPE - jako ukazatele místního odměňování. Abychom zabránili mylným účinkům v průběhu fMRI, vyhodnotili jsme chování s rizikem v režimu offline.

Na základě hypotézy, že DA zabraňují snížené dopaminergní transmisi s negativními hodnotami RPE, jsme předpovídali, že na rozdíl od OFF a LD budou relativní DA relativně zvyšovat aktivaci vyvolanou zpětnovazebnou aktivitou a desenzitizovat systém odměňování na RPE. Dále jsme předpokládali, že desenzitizace odměn bude spojena se zvýšeným rizikovým chováním v offline procesu.

MATERIÁLY A METODY

Účastníci

V rámci studie bylo zařazeno osm samců s pravou rukou (věk, průměr ± SD: 56 ± 9 roky) s časným stadií PD (doba trvání onemocnění, průměr ± SD: 4 ± 3 roky). Mezi jejich antiparkinsonické léky byla kombinace LD (denní dávka, střední hodnota ± SD: 594 ± 290 mg) a pramipexol (denní dávka, střední ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Vybrali jsme pacienty bez anamnézy zjevných neuropsychiatrických stavů (včetně deprese, demence nebo jakékoli poruchy kontroly impulzů). Inkubační deprese Beck II (průměr ± SD: 7 ± 5), kognitivní hodnocení Montreal (průměr ± SD: 27 ± 2) a Barratt Impulsivity Scale-11 (průměr ± SD: 71 ± 10) deprese, kognitivní poruchy a individuální impulsivita. Všechny subjekty poskytly písemný souhlas s účastí. Studie byla schválena výzkumnou etickou komisí pro univerzitní zdravotní síť v Torontu.

Pacienti byli studováni ve třech sezeních v různých večerech (1-3 týdny od sebe). Dopaminová substituční terapie byla udržována nejméně před 12 h před každým jednáním. V protizávažím pořadí byli pacienti po perorálním podání LD (100mg LD + 25mg benserazid) nebo z ekvivalentní dávky DA (1mg pramipexolu) (Obrázek 1a). Pacienti podstoupili při podávání léku 37 ± 7 min po podání léku 21 ± 5 min, 13 ± 2 min později, motorový oddíl Jednotné stupnice hodnocení PD byl hodnocen neurológem specializujícím se na pohybové poruchy a XNUMX ± XNUMX min později, pravděpodobnostní finanční odměna Úloha byla provedena během události fMRI.

Studovat design. (a) Po vynechání antiparkinsonské léčby přes noc byly pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD) studováni v náhodném pořadí: vypnutá medikace (OFF) po léčbě levodopou (LD) a po ekvivalentní dávce pramipexolu ...

Úloha při přijímání rizik

Analýza rizikového balónku je teoretickým empirickým měřítkem individuálního chování, při němž účastníci mohou vyhrát nebo ztratit peníze (Bílý et al, 2008). Účastníci načerpejí balón, který se zobrazí na obrazovce kliknutím na počítačovou myš. Pro každé čerpadlo se počítadlo na obrazovce zvyšuje o centry 5. Po nepředvídatelném počtu čerpadel může balón explodovat, což vede ke ztrátě peněz nahromaděných v pultu. Účastníci, kteří emitovali více čerpadel (průměrně upravená čerpadla), byli považováni za více ochotni převzít rizika (Lejuez et al, 2002). Testovali jsme účinky léků na analýzu rozptylu (ANOVA) pomocí programu STATISTICA pro systém Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Pravděpodobná odměna

Tento počítačový úkol připomíná ruletovou hru (Obrázek 1b). Po běhání kolem obvodu stacionárního ruletového kolečka se míč zpomalil a zastavil se v 1 z barevných kapes 16 (4 každé: žlutá, červená, modrá, zelená). Účastník musel odhadnout barvu kapsy, do které se míč zastavil, a to výběrem jedné ze čtyř možností: V polovině testů si musel vybrat mezi čtyřmi jednotlivými vítěznými barvami (pravděpodobnost výhry, 0.25); v druhé polovině musela vybrat čtyři triplety vítězných barev (pravděpodobnost výhry, 0.75). Podíl v dané studii byl buď kanadských dolarů 1 nebo 5. Počítačový program produkoval pseudonáhodnou sekvenci těchto zkušebních kategorií (tři různé předprogramované sekvence byly použity v náhodném pořadí). Jediným rozhodnutím účastníka bylo rozhodnutí volit. Pokud se míč zastavil v kapse namalované v jedné z vítězných barev, stávka byla vyhrána. Jinak to bylo ztraceno. Chcete-li vyloučit variabilitu kvůli náhodě, sekvence výhry a ztráty byla také předprogramována a zahrnutá do scénáře pro tuto relaci (program zastavil míč v určité kapse). Počáteční zůstatek byl $ 20. První snímek zkušební verze představil vklad (buď $ 1 nebo $ 5) a možnosti pro 2 s (Obrázek 1b, horní). Rozhodnutí muselo být provedeno v rámci následujícího 3 s (označeného čárkou odpočítávání). Pokud během toho času nebylo stisknuto žádné tlačítko, program náhodně vybere jednu možnost. Program se zastavil, pokud se to stalo třikrát za sebou. Druhý rámec zkušební verze zahrnoval ruční kolo (Obrázek 1b, 2nd zhora). Zatímco míč běžel kolem (8 s), kůň byla zobrazena ve středu kola; zvolená volba a zůstatek byly zobrazeny pod kolečkem a 0.5 s po zastavení míče, výsledek byl zobrazen (3 s) ve středu kola (algebraické znaménko a množství, zelená barva pro výhru, červený inkoust pro ztrátu) a zůstatek se podle toho změnil (Čísla 1b, 3rd zhora). Závěrečný zůstatek byl vyplacen v hotovosti.

Během používání fMRI nosili video brýle a udávaly rozhodnutí stisknutím tlačítek na polích odpovědí umístěných pod každou rukou (boxy a brýle, Resonance Technology, Los Angeles, USA, CA, USA). V předprogramovaném pořadí testů 2 zůstatek $ nikdy nepřesáhl hodnotu 5.0 a konečný zůstatek byl $ 280, $ 0 nebo $ 8 (vyvážený během relací). Abychom se vyhnuli únavě, rozdělili jsme hru na devět běhů, z nichž každá trvala min. 10. Výstraha byla vyhodnocena záznamem časů odezvy a opomenutí odpovědí.

RPE Model

Ve studiích fMRI o odměňování byly hodnoty RPE použity k modelování dat fMRI (O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006) za předpokladu lineárního vztahu mezi hodnotami RPE a lokálním signálem závislosti na úrovni krevního kyslíku (BOLD) v oblastech zpracování mozku v odměňování. Pomocí úlohy s pevnými, explicitními pravděpodobnostmi a sázkami můžeme vyjádřit hodnotu předpovědi odměny jako aritmetický produkt sázky a pravděpodobnost výhry. Hodnota RPE představuje rozdíl mezi výslednou hodnotou a hodnotou predikce odměny (hodnota výsledku - odměna - předpověď - výsledná hodnota - (vklad × pravděpodobnost výhry)) (Obrázek 1c).

fMRI skenování a analýzy dat

Pomocí skeneru 3 T GE MRI byly v 2 s každým 2.23 s devíti běhy s objemy 245 pořízeny echa rovinné snímky T30 * s kontrastem BOLD. Zorné pole bylo navrženo tak, aby pokrývalo čelní mozku, striatum a střední mozog. Objemy obsahovaly šikmé pláty 3 (2 mm, bez mezer), rozměry voxel v rovině byly 2mm × 5 mm. Obrázky byly zpracovány a analyzovány pomocí softwaru SPMXNUMX (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). První dva scany z každé jízdy byly vyřazeny, aby se umožnila magnetizace v ustáleném stavu. Zbývající snímky byly přeměněny na první obraz a prostorově normalizovány na standardní šablonu (MNI 305). Normalizované obrazy byly prostorově vyhlazeny Gaussovým jádrem 8mm v polovičním maximálním poloměru, aby se snížily rozdíly v anatomii a umožnila uplatnění Gaussovy teorie náhodných polí.

Analýzy první úrovně byly prováděny odděleně pro každý subjekt a každý stav léku založený na obecném lineárním modelu (Friston et al, 1995). Místní relativní změna signálu BOLD byla modelována pomocí samostatných regresorů pro náhodně (konvolvované s funkcí hemodynamické odezvy) každé z následujících událostí: prezentace sázek a možností; stisknutí tlačítka; start míče; výsledek. Jako další sloupec v konstrukční matici byly jako opačné regresory zavedeny průměrné korigované hodnoty RPE, aby se vysvětlovala změna signálu BOLD během vývoje. Obrázky s jedním kontrastem (pro jednotlivé předměty, stav léku a relace) pro lineární kontrasty odrážející změny BOLD (jeden na regresoru událostí) a korelace této změny s hodnotou RPE (jedna na regresoru RPE) zadaly samostatné opakované měření ANOVA s faktory "subject" (úrovně 8) a "medikace" (úrovně 3, OFF, LD, DA) pro porovnání místních BOLD signálů. Zvažovali jsme statistický prahp<0.05 (po nesprávné korekci rychlosti objevení) jako významné (Genovese et al, 2002).

Dále jsme zkoumali potenciální významnost účinků účinků pozorovaných ve výše uvedených analýzách. Zejména jsme se chtěli přesvědčit, zda předpokládané účinky DA korelují se zvýšeným rizikovým chováním při převzetí rizika v analógovém úkolu Balloon. Za tímto účelem jsme představili individuální skóre v úloze, při níž bylo vydáno riziko mimo dosah (průměrně upravené pumpy), jako kovariát aktivace v obou ANOVA (jedna analýza na analýzu, interakce s faktorem "léky").

VÝSLEDKY

Motorové výsledky a chování

Jak se očekávalo, výkonové skóre měřítka Unified PD Rating Scale se zlepšily jak s LD (19.6 ± 7.9), tak s DA (21.5 ± 9.2) ve srovnání s OFF (27.5 ± 9.9) t-testy: DA vs. VYPNUTO p<0.01; LD vs. VYPNUTO p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Léčba neovlivnila opatření bdělosti v úloze fMRI. Doba odezvy (průměr ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) a vynechání odezvy (průměr ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) se mezi jednotlivými podmínkami nelišily (doba odezvy: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; opomenutí odezvy: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Léčba rovněž významně neovlivnila skóre rizika při analýze rizikového cyklu Balloon F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; průměrná nastavená čerpadla ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Aktivace vyvolaná zpětnou vazbou

Prezentace výsledků samo o sobě vyvolaly změny v signálu BOLD v několika sítích. Zvýšení bylo pozorováno u bilaterální visuometrické sítě (vizuální kortex: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; mozeček: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; Cingulate plocha motoru: vrcholy: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventrální premotorová kůra: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Poklesy byly zjištěny v předním cingulárním kortexu na genu corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) a mediální prefrontální kortex (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Při pohledu na účinek léků byl signifikantní účinek na změnu signálu BOLD vyvolaný zpětnou vazbou pouze v levém bočním orbitofronálním kortexu (OFC) (Tabulka 1). T-testy ukázaly, že průměrný signál BOLD po výsledcích byl vyšší ve stavu DA než ve stavu LD nebo OFF (Tabulka 1). V analýze kovariance signifikantně posílil stav DA pozitivní korelaci mezi průměrným počtem upravených čerpadel a změnami BOLD-signálu vyvolaných prostým výsledkem v levém laterálním OFC (Tabulka 1).

Vliv pramipexolu (DA) na aktivaci vyvolané zpětnou vazbou

Zpracování odměn

Byla zjištěna silná pozitivní korelace s hodnotami RPE po jednotlivých studiích v oblastech hlavních cílových oblastí mezolimbického dopaminergního systému (Obrázek 2a a b; Tabulka 2). Ve ventrálním striatu dosáhly obě dopaminergní léky (LD / DA) stejným způsobem snížení místního odměňování ve srovnání s OFF (Obrázek 3a a b; Tabulka 2). V OFC však pouze DA výrazně snížily místní odměňování (Obrázek 3c a d; Tabulka 2). Analýza kovariance s hodnocením rizika v režimu offline ukázala, že podmínka DA významně posílila negativní korelaci mezi průměrným počtem upravených čerpadel a místním odměňováním v levém bočním OFC (Tabulka 2).

Obrázek 2

Zpracování odměn bez léku (vypnuto). (a) Příklad vztahu mezi průměrnou odezvou BOLD během výsledku a hodnotou chyby předpovídání odměn (RPE) ve ventrálním striatu jediného subjektu. (b) Skupinová analýza: silná pozitivní korelace ...

Obrázek 3

Vliv dopaminergních léků na odměňování. (a) Odhady kontrastu a 90% interval spolehlivosti regrese s hodnotami předpovědi odměny za studie (RPE) ve ventrálním striatu (x= -9,y= 21, z= -6 mm). OFF, bez dopaminergních ...

Vliv dopaminergních léků na odměňování

Vzhledem k tomu, že obě nálezy OFC dohromady zvýšily průměrnou odezvu po zpětné vazbě a zrušily korelaci s hodnotami RPE - lze usoudit, že velikost DA-souvisejícího nárůstu aktivace OFC závisí na hodnotě RPE. V klinických studiích s negativními hodnotami RPE může DA mít zvýšenou aktivitu OFC ve větší míře než v studiích s pozitivními hodnotami RPE. Abychom tuto teorii potvrdili, dále jsme zkoumali průměrné odpovědi vyvolané výsledkem ve vztahu k hodnotám RPE kategoricky. Avšak vzhledem k tomu, že souřadnice největšího rozdílu v obou srovnáních se zcela nepřekrývají (aktivace vyvolaná výsledkem: z= -18; odměňování: z= -3), jsme extrahovali střední hodnoty z koule 10mm se středem mezi dvěma maximami (x= -24, y= 42, z= -10). Ve vztahu k OFF, DA specificky zvýšila orbitofrontální aktivaci v studiích s negativními hodnotami RPE (Obrázek 4).

Obrázek 4

Průměrná změna signálu BOLD v levém bočním orbitofronálním kortexu (10mm sféra soustředěná na x= -24,y= 42, z= -10) ve vztahu k hodnotám předpovědi odměn bez léku (OFF) a po pramipexole (DA). Relativně k OFF, DA specificky ...

DISKUSE

Hlavní zjištění naší studie spočívá v tom, že tonická dopaminergní stimulace s DA u pacientů s PD výrazně snížila proces odměňování v laterálním OFC relativně zvyšující aktivitou během negativních chyb předpovědi odměny. Podle našich znalostí to představuje první empirický důkaz, že DA mohou potlačit negativní posilování v učení založeném na zpětné vazbě tím, že brání fázovému poklesu synaptické aktivity, ke které dochází při negativních chybách předpovědi odměn. Kriticky bylo toto zjištění specifické pro léčivo, protože nebylo pozorováno po podání LD - což se podle všeho zvyšuje pulzní stimulací dopaminergních receptorů. Tento pojem souvisí se specificky zvýšeným rizikem vývoje PG u pacientů s PD PD (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Naše pozorování je v souladu se současnými teoretickými modely a empirickými daty výuky posilující na dopaminu (Upřímný et al, 2004, 2007; Chladí et al, 2006). U neléčených pacientů s PD došlo k oslabení učení založené na zpětné vazbě v různých úlohách (Upřímný et al, 2004; Shohamy et al, 2004; Chladí et al, 2006). Ačkoli některé nálezy naznačují, že neléčené pacienty mohou být zvláště postiženy v učení z pozitivní zpětné vazby (Upřímný et al, 2004; Chladí et al, 2006), empirické důkazy o škodlivém účinku substituční terapie dopaminu v učení o negativní zpětné vazbě se zdá být konzistentnější (Chladí et al, 2006; Upřímný et al, 2007). Podle výpočetního modelu, který navrhli Frank a kolegové, fázové výbuchy dopaminu po neočekávaných odměnách vykazují pozitivní posilující účinek stimulací receptorů D1 (Upřímný et al, 2004). Naopak, neočekávané tresty nebo odmítnuté odměny vedou k negativnímu posílení díky dočasnému snížení signalizace D2. Trvalá tonická stimulace dopaminových receptorů - stejně jako při léčbě DA - by proto mohla zlepšit efekty zprostředkované D1 (např. Pozitivní výztuž). Na druhou stranu by to mohlo zabránit pauzám v signalizaci D2 a následně negativně ovlivnit učení. Naše výsledky poukazují na větší účinek těchto látek, což lze vysvětlit selektivitou D2 / D3 pramipexolu (Seeman, 2007). Ve skutečnosti byla aktivace indukovaná výsledkem v OFC vyšší u DA a zesílení se zdálo větší u neočekávaných ztrát než u neočekávaných zisků, čímž se snížila korelace s hodnotami RPE. Nicméně skutečnost, že naše paradigma je odlišná od té, kterou jsme použili ve studiích Franka a spolupracovníků, představuje důležitou výhradu (Upřímný et al, 2004, 2007). Kromě toho je alternativní teoretická úvaha, že tonická stimulace presynaptických autoreceptorů může snížit korelaci s hodnotami RPE potlačením spalování dopaminergních neuronů středního mozku.

Naše výsledky poukazují na relativní zachování odměňování u neléčených pacientů s PD, zatímco LD a DA snižují proces odměňování ve ventrálním striatu a OFC. To potvrzuje názor, že s dopamínovou náhradní terapií může být obnovení hladin dopaminu v motorové části striatu (dorsální putamen) také příznivé předávkování více kognitivních (dorso-mediální caudate) a limbických (ventral striatum, nucleus accumbens) (Swainson et al, 2000; Chladí et al, 2001; Cools, 2006).

Mohla by neuronová aktivita před výsledkem ovlivnit neuronové zpracování hodnot RPE v různých léčebných stavech? U mladých zdravých jedinců by člověk skutečně očekával vztah ventrální striatální aktivity během očekávání a odměny předpovědi hodnoty. Je však třeba poznamenat, že tento účinek je mnohem jemnější než vztah s RPE (Yacubian et al, 2006). Při předběžné analýze našich údajů jsme v žádné z farmakologických podmínek (OFF, LD, DA) nenašli takový vztah. Ve skutečnosti bychom nemuseli předpokládat, že by tento vztah zůstal zachován v PD. Nedávná studie neuroimagingu u pacientů s PD po ukončení léčby, starších a mladých zdravých kontrol ukázala, že ačkoli se zdá, že RPE zpracování je poměrně zachováno, PD pacienti a starší kontrolní skupiny vykazují značně narušený signál předpovědi odměn (přepážkaet al, 2007). Vzhledem k jemné povaze tohoto vztahu u mladých účastníků, relativní ztrátě tohoto vztahu u starších a pacientů s PD a nedostatek takového vztahu v naší studii předpokládáme, že údajný vliv může být pouze zanedbatelného množství.

Tato studie může také mít důležité důsledky pro patologické hráče bez PD.Reuter et al (2005) zjistil, že rozdíl v ventrální striatální aktivaci po pozitivní vsnegativní finanční zpětná vazba byla snížena u patologických hráčů ve srovnání se zdravými kontrolami. Jak uvedli autoři, zůstává objasněno, do jaké míry toto zjištění vychází z blunné reakce na zisky nebo z rozšířených reakcí na ztráty. Naše nálezy vyvolávají otázku, zda PG může být spojeno se zhoršenou schopností OFC, aby vedl chování, když čelí negativním důsledkům.

Jak je uvedeno v úvodu, existují dva hlavní důvody pro porovnání našich zjištění s nálezy s drogovou závislostí. Za prvé, současné diagnostické kritéria PG a drogové závislosti se překrývají (Americká psychiatrická asociace, 1994). Za druhé, několik nedávných funkčních zobrazovacích studií o závislosti na látkách zdůraznilo kritickou úlohu mezolimbických dopaminergních cest (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). U závislé se zdá, že hodnota, která se připisuje určitým událostem nebo podnětům, je změněna (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson a Twining, 2002). Existují podstatné důkazy, že OFC zprostředkovává subjektivní přidělování hodnot a je nedílnou součástí adaptivního rozhodování (Tremblay a Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). Nedávná aktivační studie u uživatelů kokainu opravdu potvrdila zapojení laterálního OFC do nedostatečného přidělení hodnot zpětné vazby (Goldstein et al, 2007). Ovládané subjekty s vysokou hodnotou vyhrávají víc než nízké výhry, zatímco více než polovina subjektů závislých na kokainu ocenila všechny vítězství stejně. Toto zjištění bylo významně korelováno s vysokými, nemodulovanými aktivacemi peněz v laterálním OFC. Naše výsledky naznačují, že DA u PD pacientů posunují laterální OFC směrem k vysokým, nemodulovaným aktivacím po finanční zpětné vazbě - nálezu, který nápadně připomíná nálezy u kokainových závislých.

Ačkoli DA-zprostředkované účinky na laterální funkci OFC byly spojeny s relativními změnami při přijímání rizik v offline procesu, podávání pramipexolu nemělo žádný měřitelný přímý účinek na chování, což replikuje dřívější nálezy u mladých zdravých dobrovolníků (Hamidovic et al, 2008). Jinými slovy, neuronální účinky DA nemusí být dostatečně silné, aby skutečně změnily chování u každého jedince. Co se stane, pokud tato farmakologická spoušť interaguje s individuální zranitelností? Snížená dostupnost striatálních receptorů D2 je rysem, který byl spojen s drogovou závislostí (Volkow et al, 1997). Je zajímavé, že nedávno jsme zjistili, že snížená dostupnost striatálních D2 receptorů také rozlišuje PD pacienty s PG od PD pacientů bez PG (Steeveset al, 2009). Lze spekulovat, že u jedinců se sníženou hustotou receptorů D2 by mohla být zesílena interference DA s D2em zprostředkovaným negativní zpětnou vazbou. Nicméně nelze vyloučit, že individuální zranitelnost při vývoji závislostí na chování pochází také z neurobehaviorálních mechanismů, které se netýkají mezolimbického dopaminu. Při neexistenci externího úkolu (tj. Volně kolísavé aktivity mozku) se u pacientů s PD, kteří v době studie vyskytli těžké symptomy PG, projevila zvýšená perfuze mozku v dopaminergních mezolimbických strukturách, ale také na ostrově, hipokampu a amygdaleŘasy et al, 2008). V této oblasti je zapotřebí více studií k odlišení vlastností, které předpovídají zranitelnost z abnormálního neurobehaviorálního vzoru, který se může vyvinout, jakmile PG konsoliduje jako chování.

Stručně řečeno, poskytujeme určité důkazy, že tonická stimulace frontálních dopaminových receptorů může zhoršit fyziologické (zvláště negativní) přidělení hodnoty výztuže tím, že zabrání poklesu kortikální synaptické aktivity, ke které dochází při negativní zpětné vazbě. Naše zjištění vyvolávají otázku, zda může PG částečně pocházet z poruše schopnosti OFC řídit chování, když čelí negativním důsledkům.

Existuje však několik omezení naší studie, která mohou zpochybnit náš závěr. Za prvé, vzhledem k tomu, že zjištění v naší studii představují obecný farmakologický mechanismus, nemusí být jediným spouštěčem pro PG u zranitelných pacientů s PD. Za druhé, pomocí fMRI jsme změřili změnu kyslíku v krvi. Ačkoli to může sloužit jako index synaptické aktivity, tato studie nezkoumá přímo frontální dopaminové receptory (např. Pomocí radioligandů zaměřených na dopaminové receptory), a proto nemůžeme vyvodit žádný konkrétní závěr o použitých neurotransmiterů. Za třetí jsme zkoumali zpracování zpětné vazby nezávislé na výkonu. Přestože jsme byli schopni nepřímo propojit nálezy s offline skóre rizika, nezískali jsme žádné přímé důkazy o významu DAC-indukované laterální dysfunkce OFC. Dalšími omezeními je relativně malá velikost vzorku a riziko kruhových vztahů s potenciálně nezávislými opatřeními (Kriegeskorte et al, 2009). Budoucí studie mohou být schopny přímo objasnit úlohu frontálního dopaminergního přenosu v negativní zpětné vazbě a posoudit farmakologickou interferenci s DA nebo specifickým deficitem u patologických hráčů.

Poděkování

Děkujeme pracovníkům oddělení lékařského zobrazování (zejména Adrianovi Crawleymu) a centru pohybových poruch (zejména MD Rosalind Chuang a Thomasovi Steevesovi) z Západní nemocnice v Torontu za jejich pomoc při provádění studie. Tato práce byla částečně podpořena grantem od Canadian Institutes of Health Research (MOP-64423 až APS) a Nadací Safra. APS je podporována Canadian Institutes of Health Research New Investigator Research Award.

Poznámky pod čarou

ZVEŘEJNĚNÍ:

Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.

Reference

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologické důkazy o hedonické allostáze spojené s eskalujícím užíváním kokainu. Nat Neurosci. 2002; 5: 625–626. [PubMed]
Americká psychiatrická asociace. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch. Americká psychiatrická asociace; Washington, DC: 1994.
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistiky špiček dopaminových neuronů středního mozku se cvičí v bdělém primátu. J. Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkční zobrazování nervových odpovědí na očekávání a zkušenosti s peněžními zisky a ztrátami. Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M a kol. Funkční abnormality, které jsou základem patologického hráčství u Parkinsonovy choroby. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
Chladí R. Dopaminergní modulace kognitivních funkcí - důsledky pro léčbu L-DOPA u Parkinsonovy choroby. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Zvratné učení u Parkinsonovy nemoci závisí na stavu léčby a valenci výsledku. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Zvýšená nebo narušená kognitivní funkce u Parkinsonovy nemoci jako funkce dopaminergních léků a náročnosti úkolů. Mozková kůra. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patologické hráčství spojené s terapií agonisty dopaminu u Parkinsonovy nemoci. Neurologie. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Diferenční vzorce odezvy ve striatu a orbitofrontální kůře na finanční odměnu u lidí: studie parametrického funkčního zobrazování magnetickou rezonancí. J. Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Držte své koně: impulzivitu, hlubokou stimulaci mozku a léky při parkinsonismu. Věda. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Mrkví nebo hůlkou: učení kognitivního posílení v parkinsonismu. Věda. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Charakterizace vyvolané hemodynamiky pomocí fMRI. Neuroimage. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Řízení poruch kontroly impulzů u Parkinsonovy choroby. Možnosti Curr Treat Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ a kol. Cue vyvolaná touha po kokainu: neuroanatomická specifičnost pro uživatele drog a drogové podněty. Jsem J. Psychiatrie. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Prahování statistických map ve funkčním neuroimagingu pomocí rychlosti falešných objevů. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F a kol. Subjektivní citlivost na peněžní přechody je spojena s frontolimbickou aktivací za odměnu u uživatelů kokainu. Závisí na alkoholu. 2007; 87: 233–240. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Grigson PS, Twining RC. Potlačení příjmu sacharinu vyvolané kokainem: model drogové devalvace přírodních odměn. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Účinky nízkých až středních akutních dávek pramipexolu na impulzivitu a poznání u zdravých dobrovolníků. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Vliv očekávání odměny na neuronální aktivitu související s chováním u striatum primátů. J Neurophysiol.1998; 80: 947–963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Disociace očekávání a výsledku odměny pomocí fMRI související s událostí. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI vizualizace mozkové aktivity během úkolu zpoždění peněžní pobídky. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Kruhová analýza v systémech neurovědy: nebezpečí dvojitého ponoření. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL a kol. Vyhodnocení behaviorálního měřítka podstupování rizika: úkol s analogickým rizikem balónu (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Časové rozdíly a modely odměňování v lidském mozku. Neuron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
Potenza MN. Posouzení. Neurobiologie patologického hráčství a drogové závislosti: přehled a nové poznatky. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181–3189. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Klinické rysy spojené s poruchami kontroly impulzů u Parkinsonovy choroby. Neurologie. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D a kol. Případová kontrolní studie spotřeby cigaret, alkoholu a kávy předcházející Parkinsonově nemoci. Neuroepidemiologie. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologické hráčství souvisí se sníženou aktivací systému mezolimbického odměňování. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ a kol. Stárnutí a počáteční fáze Parkinsonovy choroby ovlivňují oddělitelné nervové mechanismy zpracování mezolimbické odměny. Mozek. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
Schultz W. Získání formality s dopaminem a odměnou. Neuron. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologické hráčské chování: vznik sekundárně po léčbě Parkinsonovy choroby dopaminergními látkami. Depresujte úzkost. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Seeman P. Antiparkinsonické terapeutické potence korelují s jejich afinitami k dopaminovým D2 (vysokým) receptorům. Synapse. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Kortikostriatální příspěvky k učení založenému na zpětné vazbě: konvergence dat z neuroimagingu a neuropsychologie. Mozek. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T a kol. Zvýšené ventrální striatální uvolňování dopaminu u pacientů s Parkinsonovou chorobou s patologickým hráčstvím: studie [11C] raclopridu PET. Mozek. 2009; 132: 1376–1385. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Učení o posílení: Úvod. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Pravděpodobnostní deficity učení a zvrácení u pacientů s Parkinsonovou chorobou nebo lézemi čelního nebo spánkového laloku: možné nežádoucí účinky dopaminergní léčby. Neuropsychologie. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Hledání novosti a vyhýbání se škodám u Parkinsonovy nemoci: účinky asymetrického nedostatku dopaminu. J Neurol Neurosurg Psychiatrie. 2004; 75: 972–975. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Relativní preference odměn v orbitofrontální kůře primátů. Příroda. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Stanovení neurálních substrátů cílevědomého učení v lidském mozku. J. Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Závislý lidský mozek ve světle zobrazovacích studií: mozkové okruhy a léčebné strategie. Neuropharmacology.2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Zobrazování role dopaminu při zneužívání drog a závislosti. Neurofarmakologie. 2009; 56 (Suppl 1): 3–8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R a kol. Snížená striatální dopaminergní reakce u subjektů závislých na detoxikaci od kokainu. Příroda. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S a kol. Potenciální prevalence patologického hráčství a asociace léků u Parkinsonovy choroby. Neurologie. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminové reakce odpovídají základním předpokladům teorie formálního učení. Příroda. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. pro studijní skupinu DOMINION. Domapinergní terapie a poruchy kontroly impulzů u Parkinsonovy choroby: výsledky horní linie průřezové studie u pacientů s 3,000. 12th Mezinárodní kongres Parkinsonovy nemoci a pohybových poruch; Chicago, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Test-retest charakteristiky úlohy Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Disociální systémy pro predikce hodnot souvisejících se ziskem a ztrátou a chyby predikce v lidském mozku. J. Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]