Striatální vazba receptoru D2 / D3 dopaminu v patologickém hazardu koreluje s impulsivitou souvisejícími s náladou (2012)

Neuroimage. 2012 15 63 (1): 40-6. dva: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 Jul 6.

Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.

Zdroj

Oddělení experimentální psychologie, Univerzita Cambridge, Cambridge, Velká Británie. [chráněno e-mailem]

Abstraktní

Patologické hazardní hry (PG) je behaviorální závislost spojená se zvýšenou impulsivitou a podezření dopamin dysregulace. Snížená striatal dopamin D (2) / D (3) přijímač dostupnost byla hlášena v závislosti na drogách a může představovat premorbidní zranitelnost pro návykové poruchy.

Cílem této studie bylo posoudit striatal dopamin D (2) / D (3) přijímač dostupnost v PG a jeho souvislost s impulzivním znakem. Psi s PG (n = 9) a zdravé kontrolní jednotky (n = 9) podstoupili zobrazování pomocí [11C] -raclopridu s pozitronovou emisní tomografií a dokončili stupnici impulsivity UPPS-P.

Mezi skupinami v striatal nebyl žádný významný rozdíl dopamin D (2) / D (3) přijímač dostupnost, na rozdíl od předchozích zpráv o drogové závislosti.

Impulzivita související s náladou („Urgentnost“) však negativně korelovala s vazebnými potenciály [11C] -raclopridu ve skupině PG. Absence skupinového rozdílu ve striatálu dopamin vázání znamená rozdíl mezi závislostmi na chování a drogovými závislostmi. Nicméně, naše data naznačují heterogenitu v dopamin přijímač dostupnost v neuspořádaném stavu hazardních her, takže osoby s vysokou impulzivitou souvisejícími s náladou mohou vykazovat rozdílné výhody dopaminna bázi léků.

Klíčová slova: Hazardní hry, Impulsivita, Dopamina, Neuroimaging, Závislost, Striatum

Přejít na:

Highlights

► Hodnocena vazba 11C-racloprid při patologickém hazardu, putativní závislost na chování. ► Neexistuje žádný rozdíl ve skupině striatální vazby dopaminu ze zdravých kontrol. ► Vazba dopaminu negativně korelovala s impulsivitou nálady ("naléhavost").

Přejít na:

Úvod

Patologická hazardní hra (PG) je DSM-IV poruchou kontroly impulzů se značným klinickým a etiologickým překrytím s drogovou závislostí, což vyvolává rekonceptualizaci PG jako "behaviorální závislost" (Bowden-Jones a Clark, 2011; Frascella a kol., 2010). Neurobiologické modely drogové závislosti zdůrazňují dysregulaci dopaminu: mnoho léků zneužívání stimuluje dopaminovou neurotransmisi (Di Chiara a Imperato, 1988) a snížení dopaminu D2/D3 dostupnost receptoru byla popsána u pacientů závislých na různých zneužívaných lécích (Fehr a kol., 2008; Heinz a kol., 2004; Martinez a kol., 2004; Volkow a kol., 1997, 2001). Není jasné, zda tyto změny reflektují důsledky dlouhodobého užívání drog nebo již existující zranitelnost vůči závislosti. V souladu s ukazatelem zranitelnosti je "droga-liking" spojena s nízkou hodnotou D2/D3 dostupnosti receptoru (Volkow a kol., 1999) a inbrední kmen hlodavců, který má behaviorální impulzivnost, vykazuje rychlé získání kokainového sebeadministra a sníženého striatálního dopaminu D2/D3 dostupnost receptoru před expozicí léčiva (Dalley a kol., 2007). Jako forma závislosti s pravděpodobně zanedbatelnou toxicitou mohou studie PG umožnit další studium modelů zranitelnosti u lidí a pomáhat rozhodovat o příčinách a důsledcích (Verdejo-Garcia a kol., 2008). Ve skutečnosti existuje řada indikací dysregulace dopaminu v PG. Periferní markery dopaminu v mozkomíšním moku jsou dysregulovány u problémových hráčů (Bergh a kol., 1997; Meyer a kol., 2004), stejně jako reakce fMRI v obvodech bohatých na dopamin v průběhu výkonu na hazardních hrách (Chase a Clark, 2010; Reuter a kol., 2005), i když směr účinku je nekonzistentní. Navíc se zdá, že dopaminové agonistické léky na Parkinsonovu chorobu mohou spouštět neuspořádané hazardní hry jako vedlejší účinek (Voon a kol., 2009).

Pozitronová emisní tomografie (PET) s pomocí [11C] -ráklopopridu poskytuje prostředek kvantitativního přenosu dopaminu v živém lidském mozku. [11C] -racloprid byl nedávno použit ve čtyřech PET studiích, které skenovaly účastníky s neuspořádanými hazardními hrami v dynamických (tj.Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011; O'Sullivan a kol., 2011; Steeves a kol., 2009). Dvě z těchto studií byly provedeny u pacientů s Parkinsonovou chorobou (O'Sullivan a kol., 2011; Steeves a kol., 2009), kde zůstává nejasné, jak je rozsah asociovaných poruch kontroly impulzu funkčně spojen s primární neuropatologií onemocnění (Voon a kol., 2009). Další dvě studie, používané v primární PG, používaly komplexní úkoly při rozhodování a hazardních hrách, kde základní vyšetření zahrnovalo úlohu senzorimotorického řízení (Joutsa a kol., 2012; Linnet a kol., 2011). Pouze jedna studie (Steeves a kol., 2009) objevily důkazy pro sníženou tvorbu dopaminu D2/D3 dostupnost receptoru ve skupině s neuspořádaným hazardem. Současná studie zkoumala základní linie striatálního dopaminu D2/D3 dostupnost receptorů u pacientů s primární diagnózou PG, u nichž jsme předpokládali snížení D2/D3 dostupnost receptoru na základě předchozích studií týkajících se závislosti na drogách.

Také jsme se snažili zkoumat striatální D2/D3 dostupnost receptoru ve vztahu k impulzivnosti vlastností. Zvýšená impulsivita je spolehlivě pozorována napříč drogovými závislostmi a PG (Verdejo-Garcia a kol., 2008) a je také vidět, že v budoucnosti předpovídá vývoj problémů s užíváním návykových látek a hazardních her (Slutske a kol., 2005). Nedávno jsme použili měřicí impulsivitu UPPS-P (Cyders a kol., 2007) k posouzení podkožů impulsivního konstruktu u pacientů s PG, kteří se účastní britské Národní galerie pro problematiku hazardních her (Michalczuk a kol., 2011). Významné rozdíly byly pozorovány mezi skupinou PG a zdravými kontrolami na několika podskupinách UPPS-P, včetně naléhavosti - tendence být impulsivní během negativních nebo pozitivních stavů nálady ("impulsivita vyrážky") a aspekty "úzké" impulzivity (nedostatek Plánování a nedostatek vytrvalosti). Účinky v rozdílech v případě naléhavosti však byly výrazně vyšší než u úzkých impulsivních aspektů, což vedlo k závěru, že impulsivita související s náladou je obzvláště důležitá v kontextu neuspořádaných hazardních her (Michalczuk a kol., 2011). Ve světle těchto pozorování jsme se zaměřili na jednotlivé analýzy rozdílu priori na dvou základních stupních (Negativní naléhavost a pozitivní naléhavost) jako prediktory.

Přejít na:

Metody a materiály

Účastníci

Devět dobrovolníků mužského pohlaví s PG (průměrný věk 35.3 let, sd 9.0, rozmezí 25–49) bylo porovnáno s devíti zdravými kontrolami mužů (průměrný věk 37.2, sd 5.6, rozmezí 30–46). Byl přijat desátý subjekt PG, ale nebyl k dispozici pro analýzu kvůli selhání radiochemie. Základní kontrolní skeny kontrolních dobrovolníků byly identifikovány ze dvou předchozích studií (Egerton a kol., 2010; Stokes a kol., 2010) za použití normální databáze skenování raclopridu, která se konala v MRC klinických vědních centrech a neodlišovala se od skupiny PG ve věku (t16 = 0.53, p = 602). Účastníci PG byli vzděláváni alespoň na střední škole s odhady IQ ve zdravém rozmezí (Wechsler Adult Scale for Intelligence: průměr 116, sd 10.8; národní test čtení dospělých: průměr 117, sd 5.7); minulá práce nenaznačuje žádný konzistentní vztah mezi inteligencí a úrovněmi vazby dopaminu. Všichni dobrovolníci poskytli písemný informovaný souhlas se studií, který byl schválen jak Hammersmith Research Ethics Committee, tak Administration of Radioactive Substances Advisory Committee, UK.

Účastníci PG byli rekrutováni z Národní galerie pro problematiku hazardních her, Centrální severozápadní Londýn NHS Foundation Trust. Šest dobrovolníků bylo zaznamenáno krátce před nebo během deseti sezení v kognitivně-behaviorální terapii a tři dokončily léčbu nedávno. Všech devět dobrovolníků mělo nedávnou historii aktivního hraní. DSM-IV diagnostika PG byla potvrzena Massachusetts Gambling Screen (MAGS; střední 9.8, sd 2.2, rozsah 5-12) (Shaffer a kol., 1994), který byl podáván pomocným psychologem v době zahájení léčby. Tato diagnóza byla potvrzena indexem závažnosti problému hazardních her (Ferris a Wynne, 2001), škála sebehodnocení uvedená také na začátku léčby (průměr 18.4, sd 5.7, rozmezí 8–24; skóre 8 nebo vyšší označuje problémové hráčství). Prodleva mezi klinickým hodnocením a PET skenem byla 2–8 měsíců u 8/9 účastníků a 23 měsíců u jednoho PG, který byl skenován po léčbě. Psychiatrické komorbidity byly hodnoceny u účastníků PG polostrukturovaným rozhovorem pomocí ICD-10 ve spojení s počítačovou verzí Mini International Neuropsychiatric Interview (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Florida) (Sheehan a kol., 1998). Dva dobrovolníci měli předchozí anamnézu závažné depresivní poruchy a jeden dobrovolník splnil kritéria pro současnou a celoživotní depresivní poruchu. Jeden dobrovolník splnil kritéria pro předchozí závislost na alkoholu a druhý splnil kritéria pro předchozí závislost na kanabise. Čtyři dobrovolníci byli současnými kuřáky cigaret v době náboru do studie (Fagerstrom skóre nikotinové závislosti na stupnici od 6 po 12). Kritéria vyloučení pro skupinu PG byla: anamnéza neurologických onemocnění, předchozí psychiatrické přijetí, současná farmakoterapie a významná fyzická nemoc. Jako taková, zjištěná psychiatrická komorbidita nebyla dostatečně závažná, aby vyžadovala klinickou intervenci. Všichni účastníci kontroly byli předtím vyšetřováni psychiatrem, aby vyloučili současné či dřívější významné problémy duševního zdraví a závislost na látce podle definice DSM-IV, závažné fyzické nemoci, minulé neurologické poruchy nebo předchozí užívání psychotropních léků.

Hazardní aktivity byly vyhodnoceny u účastníků PG pomocí položek 1-3 na obrazovce hazardních her South Oaks (Lesieur a Blume, 1987). Šest účastníků se domnívalo, že elektronické hrací automaty ("Terminály sázek s pevnými kurzem") představují svou problematickou formu hazardních her; zbývající tři považují za nejproblematičtější sportovní sázky (na koních), internetový poker / blackjack a kasinové hry (ruleta). Při hodnocení největšího množství peněz, které byly hrazeny za jediný den, pět schválilo zásilku £ 1,000- £ 10,000 a čtyři potvrdila více než £ 10,000. Když se dotazoval na dluhy související s hazardními hrami, jeden hráč odmítl poskytnout informace o dluhu, jeden gambler nezaznamenal žádný dluh kvůli využití osobních úspor, a současný dluh ve zbývajících sedmi se pohyboval od £ 4000 - £ 35,000 (průměr £ 15,714).

Účastníci dokončili impulsivní chování UPPS-P (Cyders a kol., 2007), 59položkový dotazník s vlastní zprávou s pěti subškálami hodnotícími negativní naléhavost (např. „Někdy, když se cítím špatně, nedokážu přestat s tím, co dělám, i když se kvůli tomu cítím hůře“), pozitivní naléhavost ( např. „Když mám velkou radost, mám pocit, že se nemůžu zastavit v tom, abych šel přes palubu“), (nedostatek) Plánování (např. „Obvykle se rozhoduji pečlivým uvažováním“ - negativní načítání), (nedostatek) Vytrvalost (např. „Dokončím, co začnu“ - negativní načítání) a Hledání senzace (např. „Rád bych si užíval pocit velmi rychlého lyžování po vysokém horském svahu“). Nepodařilo se nám získat data UPPS-P od jednoho z dobrovolníků kontroly databáze.

Získávání a zpracování snímků

Všechny PET skeny byly získány pomocí skeneru ECAT HR + 962 (CTI / Seimens) s axiálním zorným polem 15.5 cm. [11C] -racloprid byl podáván jako intravenózní bolusová injekce pro dobrovolníky PG a pro kontrolní dobrovolníky jako počáteční intravenózní bolus následovaný konstantní infuzí s délkou infuze 85 minut pro čtyři skeny z Egerton a kol. studium (2010) a 100 min pro pět skenů z Stokes a kol. studium (2010). Před každým emisním skenováním bylo provedeno 10minutové skenování pro měření a korekci útlumu tkáně. Dynamické emisní skeny byly získány v trojrozměrném režimu pomocí standardního protokolu získávání (20 časových rámců nad 60 minut pro účastníky PG, 28 časových rámců nad 85 minut pro Egerton a kol. (2010) skenování a rámečky 38 po dobu 100 minut pro Stokes a kol. (2010) skenování). Pro účastníky PG jejich skenování zahrnovalo prezentaci neutrálních obrazů včetně krajin, objektů domácnosti a náhodných vzorů, ale bez požadavku na motor (účastníci byli pouze jednou naskenováni).

Všechny dynamické skenování byly opraveny pro pohyb hlavy pomocí zarovnání rámcem (FBF) (Montgomery a kol., 2006). Tento postup byl použit na všechny snímky, aby se vytvořil dynamický obraz s korekcí FBF, který byl poté analyzován analýzou automatické oblasti zájmu (ROI) doplněnou o potvrzující voxelwise analýzu.

Analýza návratnosti investic

Návratové a cerebellární ROI byly definovány pomocí atlasu tvořeného třemi funkčními členění striatu; limbický, asociativní a senzorimotorický striatum a cerebellum jako referenční oblast. Striatální subdivize jsou anatomicky analogické s ventrálním striatum (limbický striatum), pre-komisurální dorsální putamen, pre-komisurální dorsální kaudát a post-komissurální zadní kaudat (asociativní striatum) a post-komissurální putamen (senzorimotorický striatum)Martinez a kol., 2003). Šablona [11C] -raclopride byla prostorově přeměněna na individuální PET prostor každého obrázku přidaného k úpravě FBF (generovaného z každého dynamického obrazu s korekcí FBF pomocí softwaru napsaného v Matlabu (verze 5, The MathWorks, Inc, Natick, Mass )) v rámci SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) a výsledná deformační matrice byla potom aplikována na atlas. Deformovaný striatální atlas byl použit k odběru vzorků z dynamických snímků [11C] -raclopridů pro PG skeny a z váženého ustáleného stavu přidáním snímku pro kontrolní kontroly pomocí analyzovaného softwaru 8.0 (www.analyzedirect.com). Pro PG skenování, [11C] -racloprid BPND hodnoty poměru specificky vázaného radioligandu k poměru nenaplněného ligandu v cerebrální referenční tkáni (Innis a kol., 2007) byly vypočteny zjednodušeným referenčním tkáňovým modelem s cerebellum jako referenční tkáň s použitím softwaru napsaného v Matlabu. Pro kontrolní skenování [11C] -racloprid BPND hodnoty byly vypočteny jako poměr striatálních počtů k počtům mozečku, minus 1, v časovém období ustáleného stavu. Časové období ustáleného stavu pro skenování bolusové infuze bylo definováno jako počínající 39 minut po injekci a pokračující až do konce skenování, na základě odhadů optimálního načasování ustáleného stavu (Watabe a kol., 2000).

Voxelwise analýza

Pro dobrovolnické skeny PG byly generovány parametrické [11C] -raclopridové obrazy z jednotlivých dynamických obrazů pomocí zjednodušeného modelu referenční tkáně s mozečkem jako referenční tkáně pomocí domácího softwaru napsaného v Matlabu. Pro kontrolní dobrovolnické skeny byly generovány parametrické obrazy z jednotlivých vážených ustálených stavů přidávání obrázků pomocí obrazové algebry v SPM5 dělením počtů pro každý voxel počty mozečků a odečtením jednoho. Všechny parametrické obrázky byly poté normalizovány na [11C] -raclopridovou PET šablonu pomocí deformační matice vytvořené prostorovou transformací jednotlivých přidaných obrázků do šablony. Normalizované parametrické obrázky byly poté vyhlazeny v SPM5 pomocí 6 mm vyhlazovacího jádra.

Statistická analýza

Skupinové rozdíly v impulsivitě a regionální BPND Hodnoty byly hodnoceny pomocí multivariační analýzy rozptylu (MANOVA), implementované v SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Vztahy mezi naléhavostí a BPND Hodnoty byly hodnoceny pomocí dílčích korelačních koeficientů, které se řídí věkem vzhledem k silnému vlivu věku na PET měření D2/D3 dostupnost receptoru i v dospělosti (Backman a kol., 2000; Kim et al., 2011). Pro korelační analýzy byl implementován Bonferroniho korigovaný statistický práh p <00625, upravený pro čtyři striatální oblasti (celkově, limbické, asociativní, senzomotorické) a dvě stupnice naléhavosti. Pro analýzu voxelwise byly korelace mezi urgentností a vazbou [11C] -raclopridu zkoumány pomocí vícenásobné regresní analýzy v rámci SPM5, omezené na striatum, a opět zahrnovaly věk dobrovolníka jako kovariátu. Pro statistickou významnost byla použita opravená prahová hodnota na úrovni klastru p <0.05 s velikostí klastru větší než deset voxelů.

Přejít na:

výsledky

Na stupnici impulzivity UPPS-P došlo k celkovému hlavnímu účinku skupiny (Wilksova lambda = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = 002), přičemž skupina PG zaznamenala významně vyšší než u zdravých kontrol na negativní Naléhavost (F.1,15 = 43.0, p <001), pozitivní naléhavost (F.1,15 = 17.4, p = 001) a (nedostatek) plánování (F1,15 = 4.95, p = 042) subškály. V souladu s naší nedávnou zprávou u rozšířené skupiny PG přijatých na stejné klinice (Michalczuk a kol., 2011), největší efekty byly u obou naléhavých stupnic (viz stůl 1). Mezi skupinami (nedostatek) vytrvalosti (F.1,15 = 0.59, p = 455) a vyhledávání senzací (F.1,15 = 0.76, p = 398).

Tabulka 1

stůl 1

Vazebné potenciály striatálního dopaminového D2 / 3 receptoru a aspekty impulzivity u patologických hráčů a zdravých kontrol, s velikostí účinků uváděnou jako Cohenova d.

Analýza návratnosti investic

Nebyl zaznamenán žádný celkový rozdíl v skupině [11C] -rapoprid BPND hodnoty (Wilksova lambda = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = 124), bez rozdílu v celkovém striatu (F1,16 = 0.22, p = 64) nebo v kterémkoli ze tří striatálních pododdělení (limbický F1,16 = 0.02, p = 0.879; asociativní F1,16 = 0.54, p = 0.473; senzomotor F1,16 = 0.05, p = 819) (viz Obr. 1 a stůl 1).

Obr. 1

Obr. 1

[11C] -rapopridové potenciály vazby (BPND) pro celkovou oblast striatálního zájmového (bilaterálního) a limbicního dělení, pro jednotlivé případy s patologickým hazardem a zdravými kontrolami.

V rámci skupiny PG byly pozorovány negativní korelace (rozdělené na věk) mezi negativní naléhavostí a [11C] -rapopridem BPND v celkovém striatu (Obr. 2A) a limbicní a asociativní subdivize striatum, z nichž každá byla významná v Bonferroni-korigované úrovni (viz stůl 2). Pozitivní naléhavost byla významně negativně korelována s BPND v celkovém striatu (Obr. 2B) a asociativní dělení na opraveném prahu. Negativní naléhavost a pozitivní naléhavost byly sami mírně vzájemně provázané (57% sdílených odchylek v PG, 81% sdílené rozptylu u kontrol). Vztahy mezi naléhavostí a BPND nebyly zjevně vysvětleny přítomnost čtyř kuřáků ve skupině PG: kuřáci (oproti PG nekuřákům) vykazovali zanedbatelné rozdíly v skóre naléhavosti (průměr negativní naléhavosti = 39.0 vs 38.4; průměr pozitivní naléhavosti = 38.8 vs 37.0) a BPND hodnoty (průměr limbického striata = 2.20 vs 2.24). Bez věku zahrnutého jako dílčí proměnná, BPND korelace zůstaly významné pro negativní naléhavost (celkově r9 = - 875, p = 002; limbický r9 = -846, p = 004; asociativní r9 = −,868, p = 002), ale korelace proti pozitivní naléhavosti nedosáhly významnosti na opraveném prahu (celkově r9 = -703, p = 035; asociativní r9 = -738, p = .023). Skóre indexu závažnosti problémového hazardu (PGSI) nepřímo korelovaly s BPND hodnoty v asociativním striatu (parciální rho = −.881, p = 004), ale byly nevýznamné bez věku zahrnutého jako parciální proměnná (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI velmi koreloval s pozitivní naléhavostí (r9 = 916, p <001), ale ne významně s negativní naléhavostí (r9 = 627, p = 071).

Obr. 2

Obr. 2

Korelace u patologických gamblerů mezi [11C] -karopridem BPND v celkovém striatu a UPPS-P negativní naléhavosti (A) a pozitivní naléhavosti (B). C: Kvadratický vztah mezi [11C] -raclopridem BPND v limbickém striatu a negativní naléhavosti ve sloupci ...

Tabulka 2

stůl 2

Parciální korelační koeficienty (kontrola věku) u patologických hráčů mezi [11C] -krápopridem BPND v striatálních oblastech zájmu a zvláštnosti Naléhavost (negativní, pozitivní). Hodnoty tučně byly statisticky významné po Bonferroni ...

BPND hodnoty nebyly významně korelovány s urgentními opatřeními v kontrolní skupině (r = - 0.36 až 0.31, p> 0.42). Ve skutečnosti pro vztah mezi negativní naléhavostí a BPND v limbickém striatu přímý test rozdílu mezi korelačními koeficienty potvrdil silnější vztah ve skupině PG ve srovnání s kontrolami (Fisherova transformace r na z; z = 2.03, p = 043), i když ekvivalentní testy v celkové striatum pro negativní naléhavost (z = 1.48, p = 139) a pozitivní naléhavost (z = 0.97, p = 332) nebyly signifikantní. Vzhledem k nárůstu impulzivity související s náladou ve skupině PG jsme také provedli post-hoc analýzu, abychom otestovali kvadratický vztah mezi urgentností a [11C] -raclopridem BPND ve sdruženém vzorku ve světle nedávné zprávy o "invertovaném U" vztahu mezi ventrální striatální vazbou na racloprid a znakem Sensation Seeking u zdravých dobrovolníků (Gjedde a kol., 2010). Při snižování hodnot vazby [11C] -raclopridu v limbickém striatu (závislá proměnná) na negativní naléhavost (proměnná prediktoru) celkový model nedosáhl významnosti (F (2,14) = 3.65, p = 053), ale významný účinek kvadratického členu (β = - 4.07, t = - 2.21, p = 045) (Obr. 2C). Tyto kvadratické účinky nebyly pozorovány pro pozitivní naléhavost v limbickém striatu (β = - 2.30, t = - 1.40, p = 183) nebo v celkovém striatu (negativní naléhavost: β = - 3.10, t = - 1.56, p = 141; Pozitivní naléhavost: β = - 1.75, t = - 1.06, p = 306). Přímý pokus o replikaci kvadratického efektu pro Sensation Seeking v limbickém striatu byl rovněž nevýznamný (β = 1.35, t = 0.44, p = 664).

Voxelwise analýza

Porovnání skupin voxelwise nepotvrdilo žádné významné rozdíly ve vazbě [11C] -raclopridu mezi PG a kontrolami. Regrese voxelwise proti negativní naléhavosti ve skupině PG potvrdila inverzní vztah s vazbou [11C] -raclopridu v bilaterálních ohniscích sahajících od ventrálního putamenu k hlavě kaudátu vpravo (souřadnice vrcholu: x = 10, y = 17 , z = - 5, velikost klastru = 227, p <0.001 klastru opraveno) a levé caudate tělo (souřadnice vrcholu: x = - 10, y = 13, z = 2, velikost klastru = 103, p = 0.001 klastru opraveno). Regrese proti pozitivní naléhavosti přinesla bilaterální ohniska sahající od nucleus accumbens a ventral putamen až k tělu caudate vpravo (souřadnice vrcholu: x = 21, y = 15, z = - 5, velikost shluku = 409, p <0.001 klastr korigován) a levý kaudát a putamen (souřadnice vrcholu: x = - 25, y = 13, z = - 2, velikost klastru = 297, p <0.001 klastr korigován) (viz Obr. 3). Abychom posoudili specifičnost těchto korelací s impulzivitou souvisejícími s náladou, zapsali jsme (nedostatek) Plánování jako prediktor vazby [11C] -rapopridu; nebyly detekovány žádné nadprahové voxely.

Obr. 3

Obr. 3

Výsledky voxelwise regrese [11C] -krapopridu BPND u patologických hráčů, vykazující negativní asociaci s negativní naléhavostí (A) (y = +15, z = - 5) a pozitivní naléhavostí (B) (y = +15, ...

Přejít na:

Diskuse

Nezjistili jsme žádné rozdíly v striatálním dopaminu D2/D3 dostupnost receptoru u mužů s PG, kteří navštěvují odbornou léčebnou službu, a ve věku odpovídajících mužských zdravých kontrol. Kromě kvantifikace celkového striatálního D2/D3 dostupnost receptoru, analýza ROI také zkoumala dostupnost receptorů ve třech funkčních podrozdezích striatu. Limbická podskupina zahrnuje jádro, kloub, ventrální putamen a ventrální kaudát a je značně zapojen do návykových poruch včetně neuspořádaných hazardních her (Linnet et al., 2011; O'Sullivan a kol., 2011; Steeves a kol., 2009). Naše pozorování rozdílů ve výchozím dopaminovém dopaminovém D2/D3 dostupnost receptoru mezi účastníky PG a kontrolami je v souladu se dvěma nedávnými studiemi [11C] -rapopridem, které hodnotily změnu vazby, protože subjekty PG prováděli různé rozhodovací / hazardní úkolyJoutsa a kol., 2012; Linnet a kol., 2011) a s třetí studií PET porovnávající pacienty s Parkinsonovou chorobou s poruchami kontroly impulzů nebo bez nich, včetně PG, během prohlížení obrázků souvisejících s odměnou (O'Sullivan a kol., 2011). Nepodařilo se nám doložit snížení TKND hodnoty hlášené Steeves a kol. (2009) v 7 případech s Parkinsonovou chorobou, s PG indukovaným agonistou dopaminu. Je třeba poznamenat, že jejich základní skenování zahrnovalo výběr motoru (sériový výběr mezi čtyřmi balíčky karet s nesmyslnou zpětnou vazbou), což by mohlo zkreslit odhady dostupnosti výchozího stavu (Egerton a kol., 2009).

Několik možných závěrů lze vyvodit z našich zjištění v PG. Za prvé, snížení dopaminu D2/D3 dostupnosti dříve popsaných u uživatelů látek (Fehr a kol., 2008; Heinz a kol., 2004; Martinez a kol., 2004; Volkow a kol., 1997, 2001) mohou být vysráženy neuroadaptivními nebo neurotoxickými vlastnostmi samotných léčiv a nejsou sladěny s premorbidní zranitelností na návykové poruchy. V souladu s tímto účtem D2 dostupnost receptoru negativně korelovala s trváním zneužívání stimulantu v experimentálním modelu primátů (Nader a kol., 2006). Alternativní interpretace spočívá v tom, že snížení vazby na dopamin může představovat rizikový faktor pro drogovou závislost ne zobecnit na PG jako behaviorální závislost. Snížená dostupnost dopamínového receptoru byla dříve hlášena u obezity (Wang a kol., 2001), jako další kandidátní behaviorální závislost. Samozřejmě, naše nálezy v žádném případě nevylučují možnost změny jiných neurotransmiterních systémů v PG, jako je glutamát, GABA nebo serotonin (Leeman a Potenza, 2012) nebo dokonce změny jiných aspektů přenosu dopaminu, jako je uvolňování (Linnet a kol., 2011), zpětné získávání (Cilia a kol., 2010) nebo metabolismu (Bergh a kol., 1997). Druhým závěrem z našich zjištění je, že jakékoli uvolňování dopaminu vyvolané chronickými plány výhry a ztráty zažívané problémovými hráči (např. Zald a kol., 2004) nemusí být dostačující k dolní regulaci striatálního D2/D3 dostupnost receptoru.

Nicméně v rámci skupiny hráčů byla vazba [11C] -rapoprid negativně korelována s impulsivitou, což je zavedený rizikový faktor pro problémové hazardní hry (Slutske a kol., 2005) a poruchy užívání látek (Ersche a kol., 2010). Fáze impulzivity, kterou identifikujeme jako prediktivní vazební vazbu na dopamin, je naléhavost (nebo "impulsivita vyrážky"), tendence k páchání impulzivních činů za intenzivních náladových stavů. Porovnání případů-kontrola na fascinujícím aspektu přineslo silnější účinky než "úzká" impulsivita (tj. Nedostatek plánování, nedostatečná vytrvalost), což bylo také patrné u větší skupiny přijaté ze stejného klinického prostředí (Michalczuk a kol., 2011). Chybějící podskupina plánování nepředvídala vazalitu striatálního dopaminu ve voxelwise analýze. Naléhavé skóre předpovídají přechody do problému s hazardními hrami, zneužívání návykových látek a dalšího riskantního chování ve vysokoškolských vzorcích (Cyders a Smith, 2008). O mozkových systémech, které regulují tento specifický aspekt impulzivity, je známo jen málo, přestože nedávná studie magnetické rezonanční spektroskopie hlásila naléhavé korelace s hladinami GABA v dorsolaterálním prefrontálním kortexuBoy et al., 2011) a údaje o hlodavcích prokazují regulaci hladin dopaminu v striatálním stavu kortikálním GABA (Matsumoto a kol., 2005). V skupině PG, jak negativní, tak i pozitivní aspekty Urgency předpovídaly striatální dopamin D2/D3 dostupnost receptoru. Tyto vztahy byly viděny v celkové striatální návratnosti investic, stejně jako limbické (Negativní naléhavost) a asociativní (jak negativní, tak i pozitivní naléhavost) subdivize a byly potvrzeny ve voxelwise analýze. Záporné a pozitivní skóre naléhavosti byly samy o sobě vzájemně propojeny, ačkoli zůstává nejasné, zda jednotliví pacienti s PG jsou podobně citliví na pozitivní (např. Euforii) a negativní (např. Nuda, deprese) emocionální spouštěčeBlaszczynski a Nower, 2002; Stewart a Zack, 2008).

Vztah mezi naléhavostí a dostupností dopaminového receptoru se neprojevil v malé skupině testovaných zdravých kontrol. Ve skutečnosti byl koeficient pro negativní naléhavost v limbickém striatu výrazně silnější u skupiny PG než kontrolní. U lidí s závislostí na metamfetaminu, striatální D2/D3 dostupnost receptoru také negativně korelovala s impulzivním charakterem (Lee et al., 2009). Ve světle nedávné zprávy u zdravých účastníků, která ilustrovala kvadratický vztah mezi ventrální striatální vazbou [11C] -racloprid a znakem Sensation Seeking (Gjedde a kol., 2010) provedli jsme post-hoc analýzu, která testovala podobný účinek na znak naléhavosti v našem shromážděném vzorku PG a zdravých kontrol. Replikovali jsme efekt "obráceného U" (nebo Yerkes-Dodson) v limbickém striatu, jako funkci negativní naléhavosti. To znamená, že je to jak vysoké a nízké úrovně impulzivity související s náladou jsou spojeny s nízkou striatální vazbou na racloprid a BPND je maximální ve středním rozmezí distribuce.

V zásadě sníží BPND může odrážet snížení exprese striatálního D2/D3 dopaminových receptorů a / nebo zvýšení hladin synaptických dopaminů. Studie s použitím alfa-methyl paratyrosinu (AMPT) k vyčerpání dopaminu u subjektů závislých na kokainu naznačila sníženou dostupnost receptorů ve spojení s snížený extracelulární hladiny dopaminu za výchozích podmínek (Martinez a kol., 2009). Předběžná práce v PG však naznačila zvýšené uvolnění dopaminu v souvislosti s úkolem v podskupině účastníků PG, kteří hlásili vzrušení spojené s úkolem (Linnet a kol., 2011). Je pravděpodobné, že nízké hodnoty BPND u nízkých impulziv může být řízena sníženou dostupností receptorů D2 / D3, zatímco nízká TKND ve vysokých impulzivech může být poháněno jak sníženou dostupností receptorů, tak zvýšeným extracelulárním dopaminem (Gjedde a kol., 2010). Zvýšení uvolňování dopaminu může být také spojeno s kompenzační regulací dostupnosti autoreceptorů (středního mozku), jak bylo zjištěno pomocí ligandu [18F] -fallypridu (Buckholtz a kol., 2010). V současných datech je jistá opatrnost odůvodněna skutečností, že kvadratický termín byl veden hlavně účastníky PG, kteří klesali na pravou, sestupnou končetinu, spolu s výrazným odlišným znakem v této skupině. K objasnění těchto vztahů je zapotřebí provést další studie, které by používaly více markerů dopaminové funkce v celé šíři impulzivního rysu, ale doporučujeme, aby budoucí studie uváděly jak lineární, tak kvadratické individuální rozdíly v celé cestě dopaminu.

Jako další omezení této studie byly velikosti naší skupiny malé, a proto studie nebyla dostatečně dimenzována k detekci malých velikostí účinků. Na základě velikosti účinku pro celkové striatum (Cohen d = 0.22), k detekci statisticky významného rozdílu by byly zapotřebí dvě skupiny s alespoň 350 účastníky. Zadruhé, použití zdravých kontrol z normativní databáze přineslo některé malé procedurální rozdíly mezi těmito dvěma skupinami: subjektům PG byly během skenování prezentovány neutrální obrazy (i když bez požadavku na odpověď) a subjekty PG dostaly bolusovou injekci, zatímco kontroly dostaly bolus plus infuzi. Předchozí práce naznačuje, že hodnoty vazby [11C] -raclopridu generované přístupem pouze bolusu jsou téměř totožné s hodnotami vazby generovanými přístupem bolusové infuze u stejných dobrovolníků (Carson a kol., 1997; Ito a kol., 1998). U účastníků PG došlo k určitému stupni heterogenity v časovém rozvrhu skenu vzhledem k léčbě (nejčastěji však nebyla skenována před léčbou) a psychiatrické komorbidity byly přítomny u čtyř účastníků. Post-hoc analýzy naznačily, že naše účinky nebyly přinejmenším způsobeny fajčením (Busto a kol., 2009; cf Fehr a kol., 2008). Psychiatrické komorbidity jsou samozřejmě velmi časté u PG (Kessler a kol., 2008) a zahrnutí takových případů zvyšuje zobecnitelnost našich zjištění.

Pokud jde o klinickou aplikaci, je pozoruhodné, že zatímco dopaminový agonista pramipexol a částečný agonista aripiprazol byl zapleten do zahájení neuspořádaných hazardních her (Smith et al., 2011; Voon a kol., 2009), dopamin D2 antagonisty receptoru, jako je olanzapin, dosud neprokázaly celkovou účinnost v studiích léčby PG (Fong et al., 2008; McElroy a kol., 2008). V rámci skupin zdravých účastníků ovlivňuje výchozí dostupnost dopaminu vliv působení dopaminergních činidel na invertovaný model U (Cools a D'Esposito, 2011), a tedy naše nálezy heterogenity v dopaminové dysregulaci u neuspořádaného hráčství naznačují, že jedinci s vysokou impulzivitou související s náladou mohou vykazovat rozdílné výhody léků na bázi dopaminu. Například pokud lze nízkou [11 C] -raclopridovou vazbu u vysoce impulzivních hráčů připsat zvýšenému synaptickému dopaminu (Gjedde a kol., 2010), tito jedinci mohou reagovat přednostně na blokaci dopaminu. Kvadratické vztahy s individuálními rozdíly jistě naznačují, že v závislosti na návykových poruchách může být v práci použito mnoho dopaminergních mechanismů (Buckholtz a kol., 2010; Cilia a kol., 2010; Gjedde a kol., 2010).

Přejít na:

Zveřejnění

L Clark deklaruje poradenství pro společnost Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes obdržel honoráře od společností Janssen-Cilag, Pfizer, Servier a od Britské asociace pro psychofarmakologii. Poskytovala poradenství společnosti NET Device Corp, získala financování výzkumu od společností Archimedes, Lundbeck, Pfizer a Schering a je držitelkou výzkumných grantů u společnosti GlaxoSmithKline. DJ Nutt působil v poradních radách společností Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma a také obdržel honoráře od společností Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline a Schering-Plough. Získal financování výzkumu od P1vital, sdílí opce s P1vital a dostává redakční honoráře od Sage. AR Lingford-Hughes a DJ Nutt jsou členy Lundbeck International Neuroscience Foundation. Dr. Stokes, Dr. Wu, p. Michalczuk, p. Benecke, dr. Egerton, dr. Watson, dr. Piccini a dr. Bowden-Jones nemají finanční prohlášení.

Přejít na:

Poděkování

Tato práce byla podpořena granty lékařské výzkumné rady G0802725 na LC a HBJ a G0400575 na DJN a ALH. Národní klinika hazardních her je podporována fondem Responsible Gambling Fund. Projekt byl dokončen v rámci institutu Behavioral and Clinical Neuroscience, podpořeného oceněním konsorcia MRC a Wellcome Trust (ředitel: TW Robbins). Data byla prezentována na britském leteckém sdružení Psychopharmacology, Harrogate, Velká Británie (červenec 2011).

Přejít na:

Reference

Ganovart N., Dixon RA, Wahlin TB, Wahlin A., Halldin C., Farde L. Kognitivní deficity související s věkem zprostředkované změnami striatálního dopaminového systému. Dopoledne. J. Psychiatry. 2000; 157: 635-637. [PubMed]

Bergh C., Eklund T., Sodersten P., Nordin C. Změna funkce dopaminu v patologickém hazardu. Psychol. Med. 1997; 27: 473-475. [PubMed]

Blaszczynski A., Nower L. Model cesty problémových a patologických her. Závislost. 2002; 97: 487-499. [PubMed]

Bowden-Jones H., Clark L. Patologické hazardní hry: neurobiologická a klinická aktualizace. Br. J. Psychiatry. 2011; 199: 87-89. [PubMed]

Boy F., Evans CJ, Edden RA, Lawrence AD, Singh KD, Husain M., Sumner P. Dorsolaterální prefrontální kyselina gama-aminomáselná u mužů předpovídá individuální rozdíly v impulsivitě vyrážky. Biol. Psychiatrie. 2011; 70: 866-872. [PubMed]

Buckholtz JW, Treadway MT, Cowan RL, Woodward ND, Li R., Ansari MS, Baldwin RM, Schwartzman AN, Shelby ES, Smith CE, Kessler RM, Zald DH Dopaminergní síťové rozdíly v lidské impulsivitě. Věda. 2010; 329: 532. [PubMed]

Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA Dopaminergní aktivita u depresivních kuřáků: studie pozitronové emisní tomografie. Synapse. 2009; 63: 681-689. [PubMed]

Carson RE, Breier A., ​​de Bartolomeis A., Saunders RC, Su TP, Schmall B., Der MG, Pickar D., Eckelman WC Kvantifikace amfetaminem indukovaných změn ve vazbě [11C] raclopridu s kontinuální infuzí. J. Cereb. Metab pro krevní oběh. 1997; 17: 437-447. [PubMed]

Chase HW, Clark L. Závažnost hraní hazardních her předpovídá reakci středního mozku na téměř nedosažitelné výsledky. J. Neurosci. 2010; 30: 6180-6187. [PubMed]

Cilia R., Ko JH, Cho SS, van Eimeren T., Marotta G., Pellecchia G., Pezzoli G., Antonini A., Strafella AP Snížená hustota dopaminového transportéru ve ventrálním striatu pacientů s Parkinsonovou chorobou a patologickým hráčstvím. Neurobiol. Dis. 2010; 39: 98–104. [PubMed]

Cools R., D'Esposito M. Dopaminové akce ve tvaru obráceného U na lidskou pracovní paměť a kognitivní kontrolu. Biol. Psychiatrie. 2011; 69: e113 – e125. [PubMed]

Cyders MA, Smith GT Emotion-založené dispozice k vyděšené akci: pozitivní a negativní naléhavost. Psychol. Býk. 2008; 134: 807-828. [PubMed]

Cyders MA, Smith GT, Spillane NS, Fischer S., Annus AM, Peterson C. Integrace impulzivity a pozitivní nálady předvídat riskantní chování: vývoj a validace míry pozitivní naléhavosti. Psychol. Posoudit. 2007; 19: 107-118. [PubMed]

Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., Pena Y., Murphy ER, Shah Y., Probst K., Abakumova I., Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y., Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW Nucleus accumbens D2 / 3 receptory předpovídají charakter impulsivity a posilování kokainu. Věda. 2007; 315: 1267-1270. [PubMed]

Di Chiara G., Imperato A. Léky zneužívané lidmi přednostně zvyšují koncentrace synaptických dopaminů v mezolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274-5278. [PubMed]

Egerton A., Mehta MA, Montgomery AJ, Lappin JM, Howes OD, Reeves SJ, Cunningham VJ, Grasby PM Dopaminergní základ lidského chování: přehled molekulárních zobrazovacích studií. Neurosci. Biobehav. Rev. 2009; 33: 1109-1132. [PubMed]

Egerton A., Shotbolt JP, Stokes PR, Hirani E., Ahmad R., Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Howes OD, Grasby PM Akutní účinek bupropionu proti závislosti na koncentracích extracelulárního dopaminu v lidském striatu: studii [11C] racloprid PET. Neuroimage. 2010; 50: 260-266. [PubMed]

Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S., Bullmore ET, Robbins TW Endofenotypy drogových závislostí: impulzivní versus charakteristiky osobnosti. Biol. Psychiatrie. 2010; 68: 770-773. [PubMed]

Fehr C., Yakushev I., Hohmann N., Buchholz HG, Landvogt C., Deckers H., Eberhardt A., Klager M., Smolka MN, Scheurich A., Dielentheis T., Schmidt LG, Rosch F., Bartenstein P., Grunder G., Schreckenberger M. Sdružení nízkých striatálních dopaminových receptorů d2 dostupností s nikotinovou závislostí podobnou jako u jiných léků zneužívání. Dopoledne. J. Psychiatry. 2008; 165: 507-514. [PubMed]

Ferris J., Wynne H. Kanadské centrum o zneužívání látek; Ottawa, Ontario: 2001. Kanadský index hazardních her.

Fong T., Kalechstein A., Bernhard B., Rosenthal R., Rugle L. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie olanzapinu pro léčbu patologických hráčů videoher. Pharmacol. Biochem. Behav. 2008; 89: 298-303. [PubMed]

Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR Sdílená mozková zranitelnost otvírá cestu pro závislost na nonsubstanci: závislost na řezbě na novém kloubu? Ann. NY Acad. Sci. 2010; 1187: 294-315. [PubMed]

Gjedde A., Kumakura Y., Cumming P., Linnet J., Moller A. Korelace mezi obráceným dopaminovým receptorem v striatu a hledáním vnímání. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010; 107: 3870-3875. [PubMed]

Heinz A., Siessmeier T., Wrase J., Hermann D., Klein S., Grusser SM, Flor H., Braus DF, Buchholz HG, Grunder G., Schreckenberger M., Smolka MN, Rosch F., Mann K . Bartenstein P. Korelace mezi receptory dopaminu D (2) ve ventrálním striatu a centrálním zpracováním alkoholových podnětů a touhy. Dopoledne. J. Psychiatry. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]

Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, Holden J., Houle S., Huang SC, Ichise M., Iida H., Ito H., Kimura Y., Koeppe RA , Knudsen GM, Knuuti J., Lammertsma AA, Laruelle M., Logan J., Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R., Cena JC, Slifstein M., Sossi V., Suhara T., Votaw JR, Wong DF, Carson RE Consensus nomenklatura pro in vivo zobrazování reverzibilně vázajících radioligandů. J. Cereb. Metab pro krevní oběh. 2007; 27: 1533-1539. [PubMed]

Ito H., Hietala J., Blomqvist G., Halldin C., Farde L. Porovnání metody přechodné rovnováhy a kontinuální infúze pro kvantitativní PET analýzu vazby [11C] raclopridu. J. Cereb. Metab pro krevní oběh. 1998; 18: 941-950. [PubMed]

Joutsa J., Johansson J., Niemela S., Ollikainen A., Hirvonen MM, Piepponen P., Arponen E., Alho H., Voon V., Rinne JO, Hietala J., Kaasinen V. k závažnosti symptomů v patologickém hazardu. Neuroimage. 2012; 60: 1992-1999. [PubMed]

Kessler RC, Hwang I., LaBrie R., Petuhova M., Sampson NA, Winters KC, Shaffer HJ DSM-IV patologická hazardní hra v National Comorbidity Survey Replication. Psychol. Med. 2008; 38: 1351-1360. [PubMed]

Kim JH, Son YD, Kim HK, Lee SY, Cho SE, Kim YB, Cho ZH Vliv věku na dostupnost receptoru dopaminu D (2) v striatálních dělení: Studie pozitronové emisní tomografie s vysokým rozlišením. Eur. Neuropsychopharmacol. 2011; 21: 885-891. [PubMed]

Lee B., London ED, Poldrack RA, Farahi J., Nacca A., Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M., Mukherjee J., Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA dostupnost receptoru Striatal dopamin d2 / d3 je snížena v závislosti na metamfetaminu a je spojena s impulsivitou. J. Neurosci. 2009; 29: 14734-14740. [PubMed]

Leeman RF, Potenza MN Podobnosti a rozdíly mezi patologickými hazardními hrami a poruchami užívání návykových látek: zaměření na impulsivitu a kompulzivitu. Psychopharmacology (Berl) 2012; 219: 469-490. [PubMed]

Lesieur HR, Blume SB The South Oaks Gambling Screen (SOGS): nový nástroj pro identifikaci patologických hráčů. Dopoledne. J. Psychiatry. 1987; 144: 1184-1188. [PubMed]

Linnet J., Moller A., ​​Peterson E., Gjedde A., Doudet D. Uvolňování dopaminu ve ventrálním striatu během výkonu Iowa Gambling Úloha je spojena se zvýšenou úrovní vzrušení v patologickém hazardu. Závislost. 2011; 106: 383-390. [PubMed]

Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., Cooper T., Kegeles L., Zarahn E., Abi-Dargham A., Haber SN, Laruelle M. Imaging human mesolimbic přenos dopaminu s pozitronovou emisní tomografií. Část II: uvolňování dopaminu indukované amfetaminem ve funkčních podskupinách striatu. J. Cereb. Metab pro krevní oběh. 2003; 23: 285-300. [PubMed]

Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Závislost na kokainu a dostupnost d2 receptoru v funkční členění striatu: vztah s chováním kokainu. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]

Zvýšená hladina endogenního dopaminu u pacientů s kokainovou závislostí: nálezy z PET zobrazování receptorů D (2) / D (3) po akutním vyčerpání dopaminu. Dopoledne. J. Psychiatry. 2009; 166: 1170-1177. [PubMed]

Matsumoto M., Togashi H., Kaku A., Kanno M., Tahara K., Yoshioka M. Kortikální GABAergická regulace dopaminergních odpovědí na psychický stres u dorsolaterálního striatum potkana. Synapse. 2005; 56: 117-121. [PubMed]

McElroy SL, Nelson EB, Welge JA, Kaehler L., Keck PE, Jr. Olanzapin v léčbě patologického hazardu: negativní randomizovaná placebem kontrolovaná studie. J. Clin. Psychiatrie. 2008; 69: 433-440. [PubMed]

Meyer G., Schwertfeger J., Exton MS, Janssen OE, Knapp W., Stadler MA, Schedlowski M., Kruger TH Neuroendokrinní odpověď na hazardní hry v kasinu u problémových hráčů. Psychoneuroendokrinologie. 2004; 29: 1272-1280. [PubMed]

Michalczuk R., Bowden-Jones H., Verdejo-Garcia A., Clark L. Impulsivita a kognitivní deformace u patologických hráčů účastnících se národní kliniky hazardních her Spojeného království: předběžná zpráva. Psychol. Med. 2011; 41: 2625-2635. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

Montgomery AJ, Thielemans K., Mehta MA, Turkheimer F., Mustafovic S., Grasby PM Korekce pohybu hlavy na PET studiích: srovnání metod. J. Nucl. Med. 2006; 47: 1936-1944. [PubMed]

Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., Ehrenkaufer R., Mach RH PET zobrazování dopaminových D2 receptorů při chronické samo-podávání kokainu u opic. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]

O'Sullivan SS, Wu K., Politis M., Lawrence AD, Evans AH, Bose SK, Djamshidian A., Lees AJ, Piccini P. Cue-indukované striatální uvolňování dopaminu v impulzivně-kompulzivním chování spojeném s Parkinsonovou chorobou. Mozek. 2011; 134: 969–978. [PubMed]

Reuter J., Raedler T., Rose M., Hand I., Glascher J., Buchel C. Patologická hazardní hra je spojena se sníženou aktivací mezolimbického systému odměn. Nat. Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]

Shaffer HJ, LaBrie R., Scanlan KM, Cummings TN Patologická hazardní hra mezi dospívajícími: Massachusetts Gambling Screen (MAGS) J. Gambl. Stud. 1994; 10: 339-362.

Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC Mini-mezinárodní neuropsychiatrický rozhovor (MINI): vývoj a validace strukturované diagnostiky psychiatrický rozhovor pro DSM-IV a ICD-10. J. Clin. Psychiatrie. 1998; 59 (Suppl. 20): 22-33. [PubMed]

Slutske WS, Caspi A., Moffitt TE, Poulton R. Osobnost a problémové hazardní hry: prospektivní studie narozené kohorty mladých dospělých. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2005; 62: 769-775. [PubMed]

Smith N., Kitchenham N., Bowden-Jones H. Patologické hráčství a léčba psychózy s aripiprazolem: případové zprávy. Br. J. Psychiatry. 2011; 199: 158-159. [PubMed]

Steeves TD, Miyasaki J., Zurowski M., Lang AE, Pellecchia G., Van Eimeren T., Rusjan P., Houle S., Strafella AP Zvýšené uvolňování dopaminu v striatém stavu u pacientů s Parkinsonovou chorobou s patologickým hazardem: racloprid PET [11C] studie. Mozek. 2009; 132: 1376-1385. [PubMed]

Stewart SH, Zack M. Vývoj a psychometrické hodnocení trojrozměrného dotazníku o motivacích k hazardním hrám. Závislost. 2008; 103: 1110-1117. [PubMed]

Stokes PR, Egerton A., Watson B., Reid A., Breen G., Lingford-Hughes A., Nutt DJ, Mehta MA Významné snížení čelní a časové vazby [11C] -rapopridu po vyvolání THC. Neuroimage. 2010; 52: 1521-1527. [PubMed]

Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. Impulsivita jako marker zranitelnosti při poruchách užívání látek: přezkoumání nálezů z vysoce rizikového výzkumu, problémových hráčů a genetických asociačních studií. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 777-810. [PubMed]

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Snížená striatální dopaminergní odezva u detoxikovaných subjektů závislých na kokainu. Příroda. 1997; 386: 830-833. [PubMed]

(Wink GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Gifford A., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N. Predikce posilování odpovědí na psychostimulanty u lidí mozkem dopaminových D2 receptorových hladin. Dopoledne. J. Psychiatry. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]

Volkow ND, Chang L., Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M., Logan J., Franceschi D., Gatley J., Hitzemann R., Gifford A., Wong C., Pappas N. receptory mozku dopaminu D2 u abuserů metamfetaminu: asociace s metabolismem v orbitofronální kůře. Dopoledne. J. Psychiatry. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]

Voon V., Fernagut PO, Wickens J., Baunez C., Rodriguez M., Pavon N., Juncos JL, Obeso JA, Bezard E. Chronická dopaminergní stimulace u Parkinsonovy choroby: od dyskinezí po poruchy kontroly impulzů. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]

Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357: 354-357. [PubMed]

Watabe H., Endres CJ, Breier A., ​​Schmall B., Eckelman WC, Carson RE Měření uvolňování dopaminu s kontinuální infuzí [11C] raclopridu: optimalizace a signály od šumu. J. Nucl. Med. 2000; 41: 522-530. [PubMed]

Zald DH, Boileau I., El-Dearedy W., Gunn R., McGlone F., Dichter GS, Dagher A. Dopaminový přenos v lidském striatu během úkolů peněžní odměny. J. Neurosci. 2004; 24: 4105-4112. [PubMed]