Zaměření na glutamatergický systém na léčbu patologického hazardu: aktuální důkazy a budoucí perspektivy (2014)

PMCID: PMC4075088

Tento článek byl citováno další články v PMC.

Přejít na:

Abstraktní

Patologická hazardní hra nebo porucha hazardních her byla DSM-5 definována jako behaviorální závislost. Doposud není jeho patofyziologie zcela pochopena a neexistuje žádná léčba poruch hazardních her schválená FDA. Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v nervovém systému a nedávno se podílel na patofyziologii návykového chování. V této práci přezkoumáme současnou literaturu o třídě léků, které působí jako modulující glutamátový systém v PG. Celkem byly zahrnuty studie 19 podle kritérií zahrnutí a vyloučení. Klinická studie a případové řady s použitím glutamatergických léků (N-acetylcystein, memantin, amantadin, topiramát, acamprosát, baclofen, gabapentin, pregabalin a modafinil) budou prezentovány s cílem objasnit účinnost chování hazardních her a související klinické rozměry a kognitivní symptomy) u pacientů s PG. Výsledky byly diskutovány s cílem získat více informací o patofyziologii a léčbě PG. Závěrem se zdá, že manipulace s glutamatergickou neurotransmizí je slibná při vývoji zlepšených terapeutických činidel pro léčbu poruch hazardních her. Další studie jsou nutné. Nakonec navrhujeme budoucí směry a výzvy v této oblasti výzkumu.

1. Pozadí

Pathologická hazardní hra (PG) je charakterizována přetrvávajícím a maladaptivním chováním hazardních her, kdy se jednotlivci účastní častých a opakovaných epizod hazardních her navzdory vážným nepříznivým důsledkům [1]. Porucha hazardních her ovlivňuje 0.2-5.3% dospělých po celém světě; zničující důsledky této poruchy chování často způsobují vážné škody na životě pacientů a jejich rodin. Doposud neexistuje žádná léčba schválená FDA pro PG, navzdory téměř desetiletému intenzivnímu výzkumu a účinná léčba zůstává velmi náročná. Nedávno byl PG zařazen do diagnostické kategorie užívání návykových látek a poruch návykových látek v edici 5th Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (DSM-V).

Glutamát (Glu) je hlavní excitační neurotransmiter v nervovém systému. Nedávno bylo navrženo, že závislost může být považována za výsledek narušené schopnosti inhibovat hledání léků v reakci na nepříznivé okolnosti životního prostředí v důsledku změn homeostázy Glu s kombinovanou aktivací senzibilizovaného dopaminu (DA) a N-methyl-d- aspartát (NMDA) glutamatergické receptory [2]. Blokování uvolňování Glu zabránila chování při hledání léků u zvířat, stejně jako u pacientů s poruchami užívání návykových látek [3, 4]. Klinická a biologická podobnost mezi PG a drogovou závislostí [5] naznačují, že pacienti s PG mohou mít prospěch z léků používaných k léčbě závislosti na drogách a že patogyziologické modely pro závislost na drogách mohou být relevantní i pro PG.

V této práci přezkoumáme současnou literaturu o lécích, které modulují glutamatergickou neurotransmisi v PG. Dále objasňujeme současné hypotézy o neurobiologii PG se zaměřením na glutamatergickou neurotransmisi a její interakce s jinými neurotransmitery. Klinické studie a případové řady s použitím glutamatergických léků budou prezentovány s cílem objasnit účinnost chování hazardních her a souvisejících klinických rozměrů (craving, stažení a kognitivní symptomy) u pacientů s PG. Výsledky budou diskutovány s cílem získat více informací o patofyziologii a léčbě PG. Nakonec navrhujeme budoucí směry a výzvy v této oblasti výzkumu.

2. Metody

Dva recenzenti byli zařazeni do tohoto přehledu samostatně, a to podle stejného bibliografického vyhledávání a protokolu extrakce dat. Biblické hledání bylo v lednu 2014 provedeno počítačovým screeningem databáze Medline, Scopus a Google Scholar. Byly přezkoumány pouze studie anglického jazyka publikované v posledních deseti letech. Použili jsme následující otázky: "gambl *" v kombinaci s "glutamátem" a se seznamem glutamatergických činidel modulujících neurotransmisi, včetně N-acetylcysteinu, memantinu, amantadinu, acamprosatu, topiramátu, lamotriginu, baclofenu, gabapentinu, pregabalinu, modafinilu, dizokilpin, LY354740, D-cykloserin, metadon a dextrometorfan. Hledání zpočátku přineslo výsledky 99. Poté jsme ručně hledali příslušné odkazy na každý článek, včetně dřívějších studií na toto téma.

Z potenciálních článků 99 byly zahrnuty položky 19 (Obrázek 1) podle následujících kritérií: a) cílovým problémem je PG; b) abstrakt je k dispozici; c) publikace je původní dokument, s výjimkou recenzí; (d) studie je neurobiologický nebo klinický výzkum PG subjektů.

Obrázek 1 

Bibliografický proces.

Tabulka 1 uvádí relevantní údaje z článků zahrnutých ve studii: použitý lék, dávkování, návrh studie, velikost vzorku a cílová populace, metody, kognitivní výsledky a hlavní zjištění výsledku hazardních her.

Tabulka 1 

Klinické studie a případy použití glutamatergických léků k léčbě patologického hazardu.

3. Glutamatergický přenos v návykových chováních: význam pro patologický hazard

Glu je nejčastější excitační neurotransmiter v CNS a jeho působení je regulováno dvěma typy receptorů: ionotropními (iGlu) a metabotropními (mGlu) receptory. Ionotropní receptory jsou iontové kanály, které na základě vazby Glu zvyšují přítok kationtů sodíku a draslíku, což způsobuje depolarizaci membrány [19]. Jsou rozděleny do tří podtypů: N-methyl-D-aspartát (NMDA), αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-izazol-propionová kyselina (AMPA) a kainát. Metabotropní receptory jsou receptory spřažené s G proteinem a jsou rozděleny do tří skupin (I, II a III) na základě homologie sekvencí, mechanismu signální transdukce a jejich farmakologické selektivity [20]. Metabotropní receptory se nacházejí primárně v limbických a čelních oblastech, které jsou specificky zapojeny do mechanismů závislosti. Konkrétně se zdá, že receptory skupiny I hrají důležitou roli při regulaci posilovacích účinků léčiv, zatímco receptory typu II jsou zapojeny do synaptických změn, které se vyskytují v důsledku dlouhodobé expozice léku a abstinenčních syndromů [21]. Po zneužití jakékoliv látky se v limbickém systému vyskytuje zvýšený glutamatergický přenos a prefrontální kůra, která se jeví jako zodpovědná především za větší uvolnění DA a také za závislost DA. Zejména je třeba zdůraznit, že jestliže jsou fenomény jako senzibilizace, toužení, recidiva a zpevnění spojeny se změnami v dopaminergních i glutamatergických systémech, specifický kontext a podmíněné chování související s užíváním látek závisí především na glutamatergických mechanismech [22]. Celkově je glutamatergický dopaminergní systém (v nucleus accumbens) zodpovědný za nástup "hledání drog", zatímco relaps zahrnuje pouze glutamatergický systém [23]. Snížení hladin extracelulárních glutamátů v limbických oblastech se zdá být úzce spojeno s abstinenčním syndromem z psychostimulantů; agonisté metabotropních glutamátových receptorů se zdají být schopni snížit touhu a zabránit relapsu pomocí kompenzačního mechanismu. Také antagonisté metabotropních receptorů brání behaviorálním účinkům kokainu, nikotinu a alkoholu a antagonisté NMDA jsou potenciálními kandidáty pro léčbu opiátů, alkoholů a sedativních abstinenčních syndromů [24].

PG se předpokládá, že je modulován hlavně mozkem DA a Glu, ačkoli nálezy jsou kontrastní. DA se podílí na odměňování, posilování a návykovém chování. V závislosti na drogách data podporují existenci hypodopaminergního stavu jak na presynaptické, tak na postsynaptické úrovni [25]. Zatímco uvolnění DA může posílit učení [26, 27], Glu může být zapleten do dlouhodobých neuroadaptací v kortikostriatálním obvodu, který představuje předpokládaný nervový substrát trvající zranitelnosti relapsu [2]. Glu se podílí na učení a paměti a může aktivovat různé typy receptorů Glu, včetně NMDA receptorů vyjádřených v oblastech mozku,2]. Úrovně Glu v nucleus accumbens zprostředkovávají odměňování chování [2]. Patologickí hráči uvádějí pocity euforie během herních epizod, které jsou srovnatelné s "vysokým" užíváním látek, a tím je zvyšují náchylnost k pokračování hazardních her. Navíc předběžné zprávy prokázaly snížení hedonické kapacity v reakci na podněty, které jsou obvykle považovány za obohacující [28]. Pokračováním hazardních her je posílení povědomí o chování posíleno a vyvolává reaktivitu, která může vést k fenoménu trápení a potenciálnímu dalšímu posílení DA neurotransmise. Konečně pokračující hazardní hry a následná pozměněná DA neurotransmise mohou vést k neuroadaptaci v mezolimbicko-prefrontálních glutamatergických cestách [29]. Chronický příjem léku je spojen s neuroadaptací glutamatergické neurotransmise ve ventrálním striatu a limbickém kortexu [30]. Kromě toho bylo zjištěno, že expozice na počátku závisí na silných projekcích glutamatergických neuronů od prefrontální kůry po nucleus accumbens [31]. Opakované chování s následnými odměnami zvyšuje extracelulární hladiny Glu [32]. V jedné studii byly hladiny glutamové a aspartové v mozkomíšním moku (CSF), které se váží na NMDA receptory, zvýšené u pacientů s PG ve srovnání s kontrolními subjekty [33]. Nerovnováha v homeostáze Glu vyvolává změny v neuroplasticitě, které zhoršují komunikaci mezi prefrontální kůrou a nucleus accumbens, čímž se zvýhodňuje angažovanost v odhodlání chování, jako je PG [34].

4. Glutamatergické léčebné strategie v patologickém hazardu

Manipulace s glutamatergickou neurotransmisí je relativně mladou, ale slibnou cestou pro vývoj zlepšených terapeutických činidel pro léčbu drogových a behaviorálních závislostí [10, 35]. Dosavadní důkazy se shromáždily, což naznačuje, že ligandy působící na glutamatergický přenos jsou také potenciálně užitečné při léčení závislosti na drogách, stejně jako různé behaviorální závislosti, jako je patologický hazard. Rostoucí důkazy naznačují, že glutamatergický systém je ústředním bodem neurobiologie a léčby poruch nálady [36] a že by mohla představovat cenný cíl v PG s komorbidními podmínkami [37].

4.1. N-acetylcystein

N-acetylcystein (NAC), cysteinové proléčivo a aminokyselina, může zvýšit extracelulární koncentraci Glu v nucleus accumbens a ukázala předběžnou účinnost při léčbě závislostí na látkách [38, 39]. NAC může stimulovat inhibiční metabotropní receptory Glu, což může způsobit snížení synaptického uvolňování glutamátu. Studie na populacích potkanů ​​ukazují, že NAC je účinný při snižování chování odměňování [40] a předběžné údaje v PG jsou povzbudivé.

Bylo zjištěno, že NAC je účinný při snižování potíží a chování hazardních her (nižší skóre na obsedantně kompulzivní stupnici Yale-Brown modifikované pro PG (PG-YBOCS)) v malé klinické studii [14]. Dvacet sedm pacientů s PG (ženy 12) bylo léčeno 8 týdny pomocí NAC (průměrná dávka byla 1476.9 ± 311.3 mg / den). Respondenti byli randomizováni v dvojitě slepém pokusu o přerušení léčby (NAC vs. placebo) v týdnu 6. Výrazně vyšší procento subjektů léčených NAC stále splňuje kritéria odpovědi na konci studie (83.3% v NAC versus 28.6% ve skupině s placebem). Kromě toho nedávná RCT potvrdila účinnost augmentace NAC behaviorální terapie při léčbě PG [15]. Studie byla provedena u subjektů s 28 se souběžnou závislostí na nikotinu a PG. Oba pacienti dostávali behaviorální terapii a byli randomizováni k augmentaci pomocí NAC (až 3,000 mg / den) nebo placeba ve dvojitě zaslepené studii. Během závěrečného sledování v měsíci 3 došlo k významnému dodatečnému přínosu pro NAC versus placebo k opatřením týkajícím se závažnosti hazardních her (PG-YBOCS).

Několik záležitostí zůstává nevyřešeno. Optimální dávka NAC pro PG je stále neznámá. Dávka použitá v augmentačním RCT byla výrazně vyšší než dávka použitá v předchozí studii. Podle preklinických údajů u potkanů ​​nižší koncentrace NAC inhibují přenos Glu v nucleus accumbens jádru, zatímco vyšší koncentrace proti tomuto účinku [41]. Vzhledem k glutamatergickým vlastnostem NAC a úloze glutamátu v učení a paměti v návykových procesech [42], jeho použití bylo navrženo pro pacienty, kteří hlásí touhu hrát hazardní hry a pro ty, kteří také podstupují psychosociální intervenci založenou na expozici.

4.2. Memantine

Memantin, nekompetitivní antagonista receptoru NMDA s neuroprotektivními vlastnostmi, je schválen pro Alzheimerovu chorobu a je stále více studován u různých psychiatrických poruch [43]. U pacientů s PG memantin snížil skóre PG-YBOCS a čas strávený hazardními hrami, což také zlepšilo neurokognitivní funkci související s kognitivní flexibilitou [11]. Dvacet devíti subjektů bylo zařazeno do otevřené studie 10 v týdnu. Po léčbě memantinem (10-30 mg / den), skóre PG-YBOCS a hodně strávených hazardních her se významně snížily. Navíc subjekty prošly kognitivním vyhodnocením před a po ošetření pomocí úlohy stop-signal a intradimenzionální / extradimenzionální (IDED) set shift task k posuzování impulsivity a kognitivní flexibility. Na konci studie bylo zjištěno významné zlepšení výkonnosti IDED, pravděpodobně v důsledku memantinové modulace glutamatergického přenosu v PFC [44]. Rozsah, v němž memantin působí na chování hazardních her prostřednictvím účinků na impulsivitu nebo kompulzivitu, je nicméně stále nejasný [45].

Klinická případová studie uvádí účinnost memantinu při léčbě pacienta starého 23 s obsesivně-kompulzivní poruchou, poruchou tělesné dysmorfy a závažným PG [12]. Byla pozorována klinická odpověď po léčbě memantinem v týdnu 8, s větší kontrolou v oblasti hazardních her a menším předvídatelným napětím a buzením.

Zdá se, že Memantine snižuje excitabilitu Glu a zlepšuje impulzivní rozhodování. Navíc projevuje slib v léčbě kognitivních a kompulzivních symptomů u pacientů s PG [11, 45].

4.3. Amantadin

Amantadin, antiglutamatergický lék s dalšími účinky na dopaminergní neurotransmisi, byl hodnocen při léčbě PG a jiného kompulzivního chování u jedinců s Parkinsonovou chorobou [9, 46]. Byly hlášeny konfliktní údaje týkající se užívání amantadinu u pacientů s Parkinsonovou chorobou [47]. Bylo zjištěno, že je bezpečná a účinná u pacientů s PG s 17, snižuje nebo zastavuje nutkání a chování hazardních her [9]. V průřezové studii byl amantadin spojen s PG a jinými poruchami kontroly impulsů [48].

Kromě toho případová studie naznačila možnou užitečnost při léčbě pacientů s PG [8]. Výrazné zlepšení symptomů hazardních her naznačuje, že současná farmakologická modulace glutamatergických a dopaminergních systémů může snížit hazardní hry v PG, případně zvrácené patologické změny založené na neuroplasticitě zjištěné návykovým chováním [2].

4.4. Topiramat

Topiramát je glutamatergický antagonista a pro-GABAergní léčivo, které významně snižuje impulzivní chování a nutkavost. Byl testován a zjištěn, že je účinný oproti placebu při poruchách, u nichž impulsivita a touha představují hlavní rysy, jako je závislost na alkoholu, závislost na kokainu, bulimie nervosa a porucha příjmu potravy. Navíc bylo nedávno navrženo, že topiramát je také antagonista AMPA receptorů, subtypu receptoru Glu, který zprostředkovává relapsové chování a je zapleten do neuroadaptivních změn vyvolaných i zneužíváním léků [49].

V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii 14 týdně byl zkoumán topiramát v PG [17]. Přestože nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi skupinou léčené placebem a skupinou léčené topiramatem vzhledem k primárním výsledkům (změna podskupiny obsesí PG-YBOCS), topiramát snížil impulzivitu (zejména motorickou a neplánovanou impulsivitu), měřeno Barratt Impulsiveness Scale (BIS). Autoři uvádějí, že topiramát může být užitečný v podskupinách PG charakterizovaných vysokou úrovní impulzivity. Dannon a kol. [16] srovnával účinnost topiramátu s fluvoxaminem při léčbě PG v porovnávacím pokusu v týdnu 12, slepý snímač. Ačkoli autoři dospěli k závěru, že monoterapie topiramátu a fluvoxaminu může být účinná při léčbě PG, zlepšení na PG-CGI u fluvoxaminu dosud nedosáhlo statistické významnosti. V skupině s topiramatem byl také zaznamenán menší počet výpadků.

Navíc u pacienta s bipolární poruchou a komorbidním PG Nicolato a kol. [18] hlásila plnou remisi hádání a chování při hře po tom, co byl topiramát přidán do standardní léčby lithiem.

4.5. Acamprosate

Acamprosát (acetylhomotaurinát vápenatý) je derivát taurinu a nešpecifický agonista GABA, který podporuje rovnováhu mezi excitačními a inhibičními neurotransmitery (Glu a GABA). To se specificky váže na receptory GABAB a zdá se, že blokuje Glu receptory a inhibuje hyperaktivní glutamatergickou signalizaci [50]. Ačkoli existují shromážděné důkazy naznačující, že acamprosát interferuje se systémem Glu antagonizací NMDA receptorové aktivity [51], její mechanismus působení je stále nejasný. Nedávné poznatky naznačují zapojení kalciově zprostředkovaných cest [52]. Tyto nesrovnalosti možná souvisí s faktory, jako je vyšetření mozkové oblasti, kompozice NMDA receptorových podjednotek, stav neuronální excitace a přítomnost různých endogenních neuromodulátorů NMDA receptorů, jako jsou polyaminy [50, 53]. Acamprosate byl schválen FDA pro závislost na alkoholu. Obnovení nerovnováhy mezi excitačními a inhibičními neurotransmisemi způsobenými chronickou expozicí alkoholu [53], bylo zjištěno, že zvyšuje míru abstinence v souvislosti s alkoholem a zdvojnásobuje počet kumulativních abstinencí z alkoholu [54].

Kontrastní výsledky byly hlášeny o jeho použití při léčbě PG [55]. V týdnu 8, otevřené studii po sledování týdne 2, učinil acamprosate výrazně lepší skóre PG-YBOCS a stupnice hodnocení závažnosti hazardních her (G-SAS), a to jak CGI stupnice, tak i počet herních epizod [6]. Dvacet šest pacientů dostalo lék (1,998 mg / den). Primární opatření účinnosti byla PG-YBOCS. Mezi opatření sekundárního účinku patřila G-SAS, stupnice zlepšení a závažnosti klinického globálního dojmu (CGI), individuální globální hodnocení pacienta, stupnice hodnocení deprese Hamilton (HDRS), škála invalidních důchodů Sheehan (SDS) a časová osa zpět (TLFB).

Naopak, paralelní studie nepotvrdila jeho účinnost na chování hazardních her [7]. V této otevřené studii byli patologičtí hráči 8 léčeni acamprosatem 999 mg / den hodnoceni měsíčně za 6 měsíce k vyhodnocení relapsu. Žádný z pacientů nedosáhl 6 měsíců abstinence, definovaných jako absence chování v průběhu měsíce, který předcházel následné návštěvě. Skóre VAS na počátku léčby po měsíci 1 a při relapsu neprokázaly žádné statisticky významné rozdíly. Pro stanovení účinnosti acamprosatu na nutkání a chytání hazardních her nebyly použity validované stupnice.

4.6. Baclofen

Baclofen (beta- (4-chlorfenyl) -GABA) je agonista receptoru GABAB, u kterého bylo zjištěno, že potlačuje jak požívání alkoholového způsobu pití u potkanů, tak denní příjem alkoholu u potkanů ​​s alkoholem zažívaných. Tím, že inhibuje multivesikulární uvolňování z presynaptického terminálu, snižuje synaptickou signalizaci Glu [56] a inhibuje propustnost receptorů NMDA Ca2 +. U potkanů ​​také potlačuje uvolňování dopaminu stimulovaného alkoholem v skořápce nucleus accumbens [57].

V otevřené studii [7], Pacienti s 9, kteří dostávali baclofen, byli měsíčně hodnoceni, aby mohli posoudit opatření trvalého zlepšení (tj. Abstinence) a relapsu. Žádný z pacientů nedosáhl 6 měsíců abstinence, definovaných jako absence chování v průběhu měsíce, který předcházel následné návštěvě. pouze jeden pacient, který dostával baclofen, dosáhl 4 měsíců abstinence. Skóre VAS na počátku léčby po měsíci 1 a při relapsu neprokázaly žádné statisticky významné rozdíly.

4.7. Gabapentin a pregabalin

Antikonvulziva, jako je gabapentin a pregabalin, mají několik mechanismů účinku, včetně inhibice presynaptických kanálů Na + a Ca2 +, čímž se zabrání relapsu neurotransmiterů včetně glutamátu. Gabapentin moduluje jak GABAergní, tak glutamatergickou neurotransmisi. Několik autorů prozkoumalo použití gabapentinu při poruchách užívání návykových látek. Gabapentin zvrátil deficity GABA a nadbytek Glu se domníval, že je základem abstinence od alkoholu a brzkého abstinence. Snižuje spotřebu alkoholu a touhu po abstinenci [58]. Pregabalin je strukturní analog GABA, podobný gabapentinu. Snižuje také uvolnění excitačního neurotransmiteru a postsynaptickou excitabilitu. FDA schválil pregabalin pro částečnou epilepsii, neuropatickou bolest a generalizované úzkostné poruchy. Kromě toho byl pregabalin ve velké míře zkoumán v závislosti na alkoholu a benzodiazepinu [59]. Pilotní studie v 6 měsíci předběžně zkoumala potenciální užitečnost jejich použití u pacientů s PG (pacienti s 6 dostávali pregabalin, pacienti s 4 dostávali gabapentin) s redukcí touhy po hazardu měřenou pomocí G-SAS [10]. Také pregabalin byl použit k léčbě případu onemocnění souvisejícího s citalopramem [60]. Budoucí studie by měly zkoumat použití gabapentinu a pregabalinu při léčbě PG, jelikož se zdá, že tento lék se specificky zaměřuje na hlavní rysy impulzivity, úzkosti a chuti.

4.8. Modafinil

Modafinil je atypický stimulant, který byl původně navržen tak, aby zlepšoval bdělost a ostražitost při léčbě narkolepsie a někdy byl předepsán jako léčba s nedostatkem pozornosti / hyperaktivity (ADHD). Ačkoli jeho mechanismy účinku nejsou zcela srozuměny, zdá se, že modafinil nepůsobí jako uvolňovač monoaminu, jako je tomu u stimulantů podobných amfetaminu. Spíše modafinil může působit stimulováním αadrenoreceptory, potlačení uvolňování GABA, slabá inhibice transportéru dopaminu nebo stimulace neuronů obsahujících hypothalamický orexin [61, 62]. Zatímco většina studií naznačuje dopaminergní základ pro stimulační účinky [63], ukázalo se, že modafinil zvyšuje extracelulární hladiny glutamátu v mnoha oblastech mozku, včetně hřbetního striatu, hipokampu a diencefalonu, aniž by ovlivňoval syntézu glutamátu [35, 64]. Mnoho klinických zpráv ukázalo, že modafinil vykazuje potenciální účinnost při léčbě závislosti na kokainu [62].

Zack a Poulos [13] v placebem kontrolované dvojitě slepé studii se pokusil zjistit, zda modafinil (průměrná dávka 200 mg / den) snižuje výhřevnost herních automatů u osob s PG a je-li tento účinek silnější u jedinců s vysokou a nízkou impulzivitouN = 20). Velikost sázky se rovnoměrně snížila u účastníků s vysokou a nízkou impulzivitou užívajících modafinil. U účastníků s vysokou impulzivitou snížil modafinil touhu hrát hazardní hry, šíření hazardních slov, dezinhibace a riskantní rozhodování. U účastníků s nízkou impulzivitou zvýšil modafinil skóre na tyto indexy. Výsledky ukázaly, že modafinil má obousměrné účinky ve dvou skupinách. Stejný vzorek pacientů byl přehodnocen v prospektivní studii s klinickými výsledky, které zdůraznily, že modafinil může odradit patologické hráče od pronásledování ztrát, ale také je povzbudit k tomu, aby pokračovali v sázení, než aby přestali, zatímco jsou před námi [65]. Také byl zaznamenán případ jasného časového vztahu mezi léčbou modafinilem a patologickým hazardem u pacienta starého 39 s anamnézou narkolepsie as tím spojené kataplexie [66].

5. Diskuse

Existují značné důkazy o tom, že farmakologické léčení zaměřené na glutamatergický přenos jsou potenciálně užitečné při léčbě závislosti na drogách. Vzhledem k tomu, že neurobiologické nálezy naznačují, že PG a drogová závislost mají společné etiopatologické cesty [5, 45], léky zaměřené na glutamatergický přenos by mohly být užitečné také pro léčení behaviorálních závislostí (tj. PG).

Zdá se, že údaje potvrzují užitečnost zaměřování glutamatergického systému na léčbu PG, zvláště působením na nutkání a zvýšením retence léčby [10, 15]. Glutamatergické léky mohou ve skutečnosti nabízet určité výhody při prevenci relapsu [4]. Nedávno bylo navrženo, že závislost může být považována za výsledek narušené schopnosti inhibovat hledání léku v reakci na nepříznivé okolnosti životního prostředí v důsledku změn v homeostáze Glu s kombinovanou aktivací senzitivovaných DA a NMDA glutamatergických receptorů [2]. Glutamatergické léky mohou regulovat složité interakce mezi glutamatergickým a dopaminergním systémem, které současně působí na obou systémech způsobem, který je třeba lépe prozkoumat.

Studované studie nejsou homogenní s ohledem na kritéria používaná k hodnocení účinnosti farmakologických léčebných postupů pro PG. Některé studie ve skutečnosti považují za primární výsledek nepřítomnost chování hazardních her, přestože přemýšlejí o důležitých klinických rozměrech, včetně chutí a abstinenčních příznaků. Je zajímavé, že výzkum glutamatergických léků zdůrazňuje důležitost klinické pozornosti zaměřené na detekci a léčbu kognitivních symptomů [29]. Patologickí hráči vykazují model rozhodování, který opakovaně ignoruje dlouhodobé negativní důsledky, aby získal okamžité uspokojení nebo úlevu od nepohodlných stavů spojených s jejich závislostí. Různé kognitivní a emocionální procesy ovlivňují rozhodování [11]. Tyto změny (tj. Kognitivní nepružnost) mohou přispět k deviantní volbě u pacientů s PG a k udržení poruchy, což nepřímo potvrzuje potenciální účinnost kognitivní terapie zaměřené na změnu iracionálního kognitivního poznání [67]. Zaměření tohoto klinického rozměru v rámci farmakologické modulace glutamatergického systému by mohlo být užitečnou perspektivou léčby a potřebuje další studium.

Drogy, které posilují rozhodovací a výkonnostní funkce, jsou méně známé díky složitosti těchto funkcí, které zahrnují různé podprocesy (tj. Odměnu, citlivost k trestu a impulsivitu). Je však možné tvrdit, že agenti zaměřující se na tyto subprocesses mohou také zlepšit rozhodování. Kognitivní zesilovače, jako je například modafinil, mohou mít také příznivé účinky, zejména u subjektů s vysokou impulzivitou [13].

6. Budoucí perspektivy

Zdá se, že údaje potvrzují užitečnost zaměřování glutamatergického systému na léčbu PG, zejména působením na craving a kognitivní domény (impulsivita a kognitivní nepružnost). Zatímco empiricky ověřené léčebné postupy pro PG mají různou míru podpory, je málo známo jejich mechanismy účinku nebo jak specifické léčebné postupy by mohly lépe fungovat u konkrétních jedinců. Několik studií bylo provedeno za účelem testování účinnosti opioidních antagonistů při léčbě poruchy a bylo předpokládáno, že genetická predispozice nebo rodinná anamnéza alkoholismu reguluje odezvu na opioidní antagonisty napříč diagnostickými skupinami [68]. Podobně budou studie zkoumat biologické a psychologické rysy pacientů s PG, u kterých je vhodná léčba glutamatergickým. Na základě současných poznatků navrhujeme klinické domény a problémy s komorbiditou, které mohou pomoci klinickým lékařům při výběru vhodných strategií léčení glutamatergickýmObrázek 2). Tento model může poskytnout základ a zdůvodnění pro výběr farmakoterapie u některých skupin pacientů s PG. Další výzkumy jsou jistě zapotřebí k potvrzení algoritmu léčby, který navrhujeme.

Obrázek 2 

Klinické domény a komorbidita při výběru glutamatergických léčebných strategií k léčbě patologického hazardu.

Po podání kokainu byla pozorována narušení Glu homeostázy nucleus accumbens jádra. Charakteristickým znakem narušené homeostázy je snížení exprese a funkce hlavního transportéru Glu, GLT-1 [69]. Budoucí studie by měly zkoumat její úlohu v PG a potenciální užitečnost léků, které působí na modulaci exprese transportérů neurotransmiteru Glu prostřednictvím aktivace genu (tj. Ceftriaxonu) [70].

Vedle Glu a DA se mohou podílet na působení glutamatergických činidel v PG jiné faktory, jako je neurotrofický faktor pocházející z mozku (BDNF)71]. Bylo prokázáno, že neurotrofické faktory jsou modulovány environmentálními událostmi v různých psychopatologických stavech [72] a jejich úloha byla potvrzena v patofyziologii PG [73]. Budoucí studie by měly pomoci pochopit potenciální úlohu glutamatergické modulace na úrovni neurotrofinů u pacientů s PG.

Budoucí výzkumy by měly prospěch z placebem kontrolovaných klinických studií s cílem nalézt skutečné přínosy léků proti glutamatergům při léčbě PG. Navíc budoucí výzkum by mohl využít farmakologických výzev v kombinaci s neuroimagingovými technikami, aby osvětlila úlohu Glu v patofyziologii PG. Nový neurobiologický PG výzkum by měl zahrnovat odpovídající kontroly, zohledňovat problémy s komorbiditou a rozlišovat mezi preferencemi hazardních her. Z výzkumů v konkrétních podskupinách se proto očekává, že poskytnou lepší přehled o patofyziologii poruchy v těchto skupinách a možná povedou k lépe přizpůsobeným a účinnějším terapiím. Budoucí studie by se měly zaměřit také na funkční vazby mezi dopaminergními a glutamatergickými systémy, aby osvětlila komplexní neurobiologické mechanismy, které jsou základem vývoje maladaptivního chování hazardních her.

Zkratky

PG:Patologické hazardní hry
Glu:Glutamát
DA:Dopamin
NMDA:N-methyl-d-aspartát
AMPA:α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izazol-propionová kyselina
GABA:Kyselina gama-aminomáselná
CSF:Cerebrospinální tekutina
NAC:N-acetylcysteinu
RCT:Randomizovaná kontrola
PG-YBOCS:Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale upravená pro PG
G-SAS:Stupnice hodnocení závažnosti hazardních her.
 

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že v souvislosti se zveřejněním tohoto článku neexistuje žádný konflikt zájmů.

Reference

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Poruchy hazardních her. Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Glutamátová homeostatická hypotéza závislosti. Přírodní recenze Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamatergické strategie pro detoxikaci etanolu: srovnání s placebem a diazepamem. Alkoholismus: Klinický a experimentální výzkum. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate podporuje abstinenci, naltrexon zabraňuje nadměrnému pití: důkazy z metaanalýzy s nehlášenými výsledky. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Neurobiologie patologických hazardních her a drogových závislostí: přehled a nové poznatky. Filozofické transakce královské společnosti B: Biologické vědy. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
6. Černá DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Otevřená studie acamprosate v léčbě patologického hazardu. Annals of Clinical Psychiatry. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate a baclofen nebyly účinné při léčbě patologických her: předběžná slepá porovnávací studie. Hranice v psychiatrii. 2011; 2, článek 33 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G., di Nicola M, et al. Amantadin v léčbě patologického hazardu: případová zpráva. Hranice v psychiatrii. 2012; 3, článek 102 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patologická hazardní hra s Parkinsonovou chorobou je redukována amantadinem. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. 2876-glutamatergické strategie v léčbě patologických her: pilotní studie. Evropská psychiatrie. 2013; 28 (doplněk 1): stránky 1.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantine slibuje snižování závažnosti hazardních her a kognitivní nepružnosti v patologickém hazardu: pilotní studii. Psychofarmakologie. 2010;212(4):603–612. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psychofarmakologická léčba obsesivně-kompulzivní poruchy comorbid s tělesnou dysmorfickou poruchou a patologickou poruchou hazardních her. Journal of Neuropsychiatry a klinické neurovědy. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Účinky atypického stimulanta modafinilu na krátkou hazardní epizodu u patologických hráčů s vysokou a nízkou impulsivitou. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, činidlo modulující glutamát, při léčbě patologických her: pilotní studie. Biologická psychiatrie. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR a kol. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie N-acetylcysteinu plus imaginární desenzitizace pro patologické hráčky závislé na nikotinu. Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate versus fluvoxamin v léčbě patologického hazardu: randomizovaná porovnávací studie se slepým hodnocením. Klinická neurofarmakologie. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlín HA, Braun A, Simeon D a kol. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie topiramátu pro patologický hazard. Světový žurnál biologické psychiatrie. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Asociace lithia a topiramátu v léčbě komorbidních patologických her a bipolární poruchy. Australský a novozélandský žurnál psychiatrie. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Iontové kanály glutamátového receptoru. Farmakologické recenze. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmakologie a funkce metabotropních glutamátových receptorů. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Vzestupy a pády závislosti: role metabotropních glutamátových receptorů. Trendy ve farmakologických vědách. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamatergické mechanismy v závislosti. Molekulární psychiatrie. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Senzitizace kokainu a chuť: odlišné role pro dopamin a glutamát v nucleus accumbens. Časopis návykových nemocí. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nové farmakoterapeutické cíle pro léčbu závislosti na drogách. Evropský žurnál farmakologie. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Dopaminová hypotéza závislosti na drogách: hypodopaminergní stav. Mezinárodní přehled neurobiologie. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Jaká je role dopaminu v odměně: hedonický dopad, učení o odměňování nebo stimulační podněcování? Brain Research Recenze. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Jak centrální je dopamin k patologickému hazardu nebo hazardu? Hranice v behaviorální neurovědě. 2013; 7, článek 206 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A a kol. Anhedonie u pacientů s Parkinsonovou chorobou s patologickým hráčstvím nebo bez něj: studie případové kontroly. Psychiatrický výzkum. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Proč hráči neuspějí: přehled kognitivních a neuroimaging nálezů v patologickém hazardu. Neurovědy a Biobehaviorální recenze. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontal uvolňování glutamátu do jádra nucleus accumbens zprostředkovává obnovení chování, které vyvolává drogy, vyvolané kokainem. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Uvolňování glutamátu v nucleus accumbens core je nezbytné pro hledání heroinu. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Obvody spočívající v zprostředkování opětovného zavádění drogového chování vyvolaného kokainem. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Aminokyseliny cerebrospinální tekutiny u patologických hráčů a zdravých kontrol. Neuropsychobiologie. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nové léky pro záchranu drog v závislosti na glutamatergické neuroplasticitě. Molekulární psychiatrie. 2011;16(10):974–986. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergické léky k léčbě drogových a behaviorálních závislostí. Farmakologická biochemie a chování. 2012;100(4):801–810. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Nové glutamatergické činidla pro hlavní depresivní poruchu a bipolární poruchu. Farmakologická biochemie a chování. 2012;100(4):678–687. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Porucha bipolární poruchy a poruchy komplikovanosti hazardních her: současné důkazy a důsledky pro farmakologickou léčbu. Journal of afektivní poruchy. V tisku.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW a kol. Neuroadaptace při výměně cystinu a glutamátu jsou v důsledku relapsu kokainu. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Výměna cystinu / glutamátu reguluje metabotropní glutamátový receptor presynaptickou inhibicí excitačního přenosu a zranitelností při hledání kokainu. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, jezero RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetylcysteinem indukovaná blokáda obnovení indukované kokainem. Annals z Newyorské akademie věd. 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC a kol. Účinek N-acetylcysteinu v nucleus accumbens na neurotransmisi a relaps k kokainu. Biologická psychiatrie. 2012;71(11):978–986. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Závislost na drogách jako patologická stadia neuroplasticita. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD a kol. Úloha memantinu při léčbě psychiatrických poruch jiných než demence: přehled současných preklinických a klinických důkazů. CNS Drogy. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Studium 1H-MR spektroskopie změn koncentrací glutamátu a glutaminu (Glx) v předních spektrech po podání memantinu. Mozková kůra. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Podobnosti a rozdíly mezi patologickým hazardem a poruchami užívání návykových látek: zaměření na impulsivitu a kompulzivitu. Psychofarmakologie. 2012;219(2):469–490. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Řízení léčby Parkinsonovou chorobou: otevřená prospektivní studie. Journal of Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Aktualizace revize medicíny založená na důkazech v oblasti pohybové poruchy: léčba nemotorových příznaků Parkinsonovy nemoci. Pohybové poruchy. 2011;26(3):S42–S80. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN a kol. Použití amantadinu spojené s poruchami kontroly impulzu u Parkinsonovy choroby v průřezové studii. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, olivový MF. Glutamatergické substráty drogové závislosti a alkoholismu. Biochemical Pharmacology. 2008;75(1):218–265. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotektanty a abstinence podporující účinky acamprosate: objasnění mechanismu účinku. CNS Drogy. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J, et al. Antimosní sloučenina acamprosát působí jako slabý antagonista receptoru NMDA, ale moduluje expresi podjednotky NMDA receptoru podobnou memantinu a MK-801. Neurofarmakologie. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B a kol. Akamprosát produkuje své účinky proti relapsu prostřednictvím vápníku. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: jak, kde a pro koho to funguje? Mechanismus účinku, terapeutické cíle a individuální terapie. Současný farmaceutický design. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosát pro léčbu závislosti na alkoholu. Klinická terapie. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Hazardní hry na akamprosátu: případová zpráva. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB receptorová modulace synaptické funkce. Současné stanovisko v neurobiologii. 2011;21(2):339–344. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
57. Galaxia G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Role systému receptorů GABAB v alkoholismu a stresu: zaměření na klinické studie a perspektivy léčby. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentin snižuje spotřebu alkoholu a touhu po jídle: randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin v klinické psychiatrii a závislosti: klady a zápory. Odborné stanovisko k vyšetřovacím drogám. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Hazardní hry spojené s citalopramem: případová zpráva. Časopis studia hazardních her. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Systematický přehled modafinilu: potenciální klinické využití a mechanismy účinku. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: užitečný lék na závislost na kokainu? Přehled důkazů z neurofarmakologických, experimentálních a klinických studií. Aktuální hodnocení zneužívání drog. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Účinky modafinilu na dopaminové a dopaminové transportéry v klinických důsledcích mužského mozku u mužů. Journal of American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Antinarcoleptický lék modafinil zvyšuje uvolňování glutamátu v thalamických oblastech a hipokampu. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil zvyšuje odměnu výhry v herním automatu v nízkých a vysokých impulsivních patologických hráčů. Neurofarmakologie. 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Pathologická hra spojená s modafinilem. Journal of Neuropsychiatry a klinické neurovědy. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Skupinová terapie patologických hráčů: kognitivní přístup. Výzkum chování a terapie. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Předvídání reakce na antagonisty opiátů a placebo při léčbě patologických her. Psychofarmakologie. 2008;200(4):521–527. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T a kol. Epilepsie a exacerbace poranění mozku u myší postrádajících glutamátový transportér GLT-1. Věda. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaxon, beta-laktamové antibiotikum, snižuje spotřebu ethanolu u potkanů, kteří preferují alkohol. Alkohol a alkoholismus. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Neurotrofický faktor odvozený od mozku zprostředkovává potlačení samovolného podávání alkoholu memantinem. Závislostní biologie. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F a kol. BDNF sérové ​​hladiny u subjektů, u nichž se projevuje posttraumatická stresová porucha po expozici trauma. Brain a poznání. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G., Gelfo F, et al. Zvýšené sérové ​​hladiny BDNF u pacientů s těžkým patologickým hazardem. Závislostní biologie. 2013;18(4):749–751. [PubMed]