Neurobiologie patologických her a drogových závislostí přehled a nové poznatky (2008)

Abstraktní

1. Rekreační, problémové a patologické hazardní hry

Hazard může být definován jako umístění rizikové hodnoty v naději na získání něčeho většího významu (Potenza 2006). Většina dospělých hazarduje a většina to dělá bez toho, aby se setkala s významnými problémy. Problémy s hazardními hrami mezi dospělými se však odhadují na úroveň 5%, přičemž určité skupiny (mladí dospělí, lidé s poruchami duševního zdraví a osobami uvnitř vězně) mají odhady několikanásobně vyšší (Shaffer et al. 1999). Pathologická hazardní hra (PG), která představuje nejtěžší formu problému s hazardními hrami (viz níže), má odhady prevalence přibližně 0.5-1% (Petry et al. 2005). Vzhledem k rostoucí dostupnosti legalizovaného hraní hazardních her a jeho popularitě v posledních několika desetiletích je zapotřebí zvýšené pozornosti věnovat zdravotním dopadům specifických úrovní chování hazardních her (Shaffer & Korn 2002).

Až do 1980 to nebylo Diagnostická a statistická příručka (DSM) pro poruchy hazardních her (Americká psychiatrická asociace 1980). Pojem "PG" byl vybrán ve prospěch jiných termínů (např. Kompulzivní hazardní hry), které se v té době pravděpodobně rozšířily, možná ve snaze odlišit poruchu od obsesivně-kompulzivní poruchy. Spolu s pyromanií, kleptománií, trichotillománií a přerušovanou výbušnou poruchou je PG v DSM klasifikována jako "porucha kontroly impulsů (ICD), která není jinde zařazena". Podobně je v Mezinárodní klasifikaci poruch klasifikována jako porucha návyku a impulsů spolu s pyromanií, kleptománií a trichotillománií. Mnoho současných diagnostických kritérií pro PG sdílí znaky s těmi pro drogovou závislost (DD). Například kritéria zaměřená na toleranci, odebrání, opakované neúspěšné pokusy o snížení nebo ukončení činnosti a zásahy do hlavních oblastí fungování života jsou obsaženy v kritériích pro PG i DD. Podobnosti se týkají fenomenologických, epidemiologických, klinických, genetických a dalších biologických oblastí (Goudriaan et al. 2004; Potenza 2006; Brewer & Potenza 2008), což vyvolává otázky, zda by PG mohla být nejlépe charakterizována jako "behaviorální" závislost.

2. PG jako závislost

Pokud PG představuje závislost, měla by sdílet základní funkce DD. Byly navrženy hlavní složky závislostí, včetně i) pokračujícího zapojení do chování navzdory nepříznivým důsledkům, ii) snížené sebeovládání nad závazkem v chování, iii) nutkavé zapojení do chování a iv) apetitní nutkání nebo před zahájením chování (Potenza 2006). Mnohé z těchto vlastností, stejně jako jiné, jako je tolerance a stažení, jsou pro PG a DD relevantní (Potenza 2006). Souběžné studie jak PG, tak DD by měly pomoci definovat aspekty, které souvisejí s drogami. To znamená, že léky mohou ovlivňovat strukturu mozku a funkci způsobem, který je centrální nebo nesouvisí s procesem závislostí. V tom, že PG může být konceptualizováno jako závislost bez léku, přímé srovnání obou poruch může poskytnout nahlédnutí do jádrových neurobiologických rysů závislosti a řídit vývoj a testování účinných léčby.

3. Systémy neurotransmiteru a PG

Specifické neurotransmitery byly hypotézou, že se týkají různých aspektů PG. Na základě studií PG a / nebo jiných poruch se v ICD předpokládalo, že noradrenalin je obzvláště důležitý pro aspekty vzrušení a vzrušení, serotonin k zahájení a zastavení chování, dopaminu k odměňování a posilování a opiátům k potěšení nebo naléháním. Tyto a další systémy jsou uvedeny níže.

4. Neuronové systémy

Poměrně málo výzkumů zkoumalo, jak se mozkové aktivity liší u jedinců s PG nebo jinými ICD v porovnání s těmi, kteří nemají. Jedna studie počáteční funkční zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) zkoumala naléhavé nebo cravingové stavy u mužů s PG (Potenza et al. 2003b). Při prohlížení herních pásů a před nástupem subjektivní motivační nebo emoční reakce vykazovali patologičtí hráči (PGers) ve srovnání s rekreačními hráči poměrně nižší změnu signálu v závislosti na hladině kyslíku v krvi (BOLD) v oblasti frontálního kortikálního, bazálního gangliového a thalamického mozku . Tyto rozdíly mezi skupinami nebyly pozorovány během šťastných nebo smutných videosekvencí během srovnatelných epoch sledování a nálezy se liší od studií u jedinců s obsesivně-kompulzivní poruchou, kteří typicky vykazují relativně vyšší aktivaci těchto oblastí během studií provokačních příznaků (Breiter & Rauch 1996). Během posledního období sledování pásky, kdy byli prezentováni nejvíce silné podněty pro hazardní hry, byli muži s PG ve srovnání s těmi, kteří byli bez, nejvíce rozlišováni tím, že vykazovali poměrně sníženou změnu signálu BOLD vmpFC. Tato zjištění se shodují s výsledky studií zhoršené kontroly impulzů v jiných oblastech chování, zejména agrese (Siever et al. 1999; Nový et al. 2002) a rozhodování (Bechara 2003).

Ačkoli jiné zobrazovací studie zapůsobily na čelní oblasti v PG (Crockford et al. 2005), mnohočetná vyšetření pozorovala rozdíly v funkci vmPFC v PG. Studie kognitivní kontroly pomocí události-související verze Stroop interferenční barva slova-úloha zjistila, že muži s PG ve srovnání s těmi bez byl nejvíce odlišit poměrně zmenšený BOLD signální změna v levé vmPFC po prezentaci incongruent stimulů (Potenza et al. 2003a). Při provádění stejné paradigmy fMRI Stroop se lidé s bipolární poruchou nejvíce odlišovali od kontrolních subjektů v podobné oblasti vmPFC (Blumberg et al. 2003), což naznačuje, že některé prvky společné pro poruchy (např. narušená regulace impulzů, špatná emoční regulace) sdílejí neurální substráty napříč diagnostickými hranicemi. Analogicky, jedinci s látkovou závislostí s PG nebo bez PG vykazovali méně aktivace vmPFC, než kontrolní subjekty v "hazardní" úloze posuzovat rozhodování (Tanabe et al. 2007).

V jiné studii fMRI u jedinců s PG ve srovnání s těmi, kteří nezaznamenali menší aktivitu vmPFC při simulovaném hraní v kontrastu porovnávajícím výherní a ztrátové podmínky, a změna signálu BOLD ve vmPFC korelovala nepřímo se závažností hazardních her mezi PGersReuter et al. 2005). Ve stejné studii a použitím stejných kontrastů byl pozorován podobný vzorek snížené aktivace u PGer v ventrálním striatu, v mozkové oblasti s dopaminergní inervací a který je široce zapleten do závislosti na drogách a odměňování (Everitt & Robbins 2005). Na základě práce s primáty (Schultz et al. 2000) studie zpracování odměn u člověka souvisejí s aktivací ventrálního striatu s očekáváním práce za peněžní odměnu a aktivaci vmPFC s přijetím peněžitých odměn (Knutson et al. 2003). Tento obvod se zdá být zvláště relevantní pro zpracování okamžitých odměn, jelikož výběr větší opožděné odměny zahrnuje více dorzálních kortikálních sítí (McClure et al. 2004). Blackjack hazardní hry ve srovnání s hrát blackjack pro body je spojena s větší kortikostriatal aktivace v PGers (Hollander et al. 2005). Tato studie však nezahrnovala subjekty bez PG, a proto se nezkoumala, jak se PG subjekty lišily od subjektů bez poruchy. Nález relativně omezené aktivace ventrálního striatu v PGers v simulované paradigmatě hazardních her (Reuter et al. 2005) je v souladu se zjištěními studií o očekávání odměn u jedinců se závislostmi nebo zjevně ohrožených takovými poruchami. Například poměrně snížená aktivace ventrálního striatu během očekávání peněžních odměn byla hlášena u jedinců s alkoholovou závislostí (Hommer 2004; Wrase et al. 2007) nebo závislosti na kokainu (CD; Pearlson et al. 2007), stejně jako u dospívajících ve srovnání s dospělými (Bjork et al. 2004) a ti s rodinnou anamnézou v porovnání s těmi, kteří nemají (Hommer et al. 2004). Společně tyto poznatky naznačují, že poměrně snížená aktivace ventrálního striatu během fází předvídání odměňování může představovat důležitý zprostředkovatelský fenotyp pro závislost látek a ICD.

5. Povědomí naléhavé stavy v PG a CD

Postihové naléhavé nebo cravingové stavy často bezprostředně předcházejí zapojení do problematického chování, jako je hazardní hry pro PGers nebo užívání drog v závislosti na drogách. Jako takový má pochopení nervových korelací těchto stavů významné klinické důsledky (Náklady et al. 2006). Z vědeckého pohledu mohou studie podobných procesů, jako jsou stavy touhy u jedinců s PG nebo osob s DD, objasnit aspekty, které jsou základem základních motivačních procesů napříč poruchami, nezávisle na účincích akutní nebo chronické expozice léku.

Prozkoumat jsme použili údaje z našich publikovaných studií o požadavcích na hazardní hry v PG (Potenza et al. 2003b) a craving na CD (Wexler et al. 2001). Vzhledem k tomu, že naše studie hazardních her se týkala pouze mužských subjektů, omezili jsme analýzy na muže a získali vzorek zahrnující subjekty 10 PG a rekreační hráče 11 (C_PG subjekty), kteří si prohlíželi hazardní hry, smutné a šťastné videokazety během fMRI, a subjekty 9 CD a 6 non-kokain používající srovnávání mužů (C_CD subjekty), kteří si prohlíželi kokain, smutné a šťastné scénáře, jak bylo popsáno výše. Následujícím způsobem jsme zkoumali, do jaké míry byly aktivace mozku v motivačním a emocionálním procesu podobné nebo odlišné v závislosti na chování, jako je PG ve srovnání s drogovou závislostí. Předpokládali jsme hypotézu, že oblasti mozku, jejichž funkce byla ovlivněna expozicí kokainu, jako je frontální a přední cingulární kůra, by byly diferencovaně zapojeny do touhy po kokainu v CD a hazardních hrách v PG.

Použili jsme proceduru randomizace založenou na voxelu, abychom při generování získali statistickou významnost p-mapy, které identifikují rozdíly ve způsobu, jakým se mozková funkce postižených subjektů liší od kontrol v rámci skupin hazardních her a kokainu během sledování závislosti, veselé a smutné videokazety (Wexler et al. 2001; Potenza et al. 2003b). Pro každou skupinu subjektů zobrazující jednotlivé typy pásky jsme vygenerovali a t- porovnání doby sledování scénářů v porovnání s průměrnými základními čarami před a po pásku šedé obrazovky. Dále jsme pro každý typ pásky vygenerovali t- konfrontuje způsoby, kterými se postižené subjekty (např. PG) lišily od svých příslušných kontrol (např_PG), což generuje PG-C_PG kontrast. Dále jsme porovnávali způsob, jakým se postižené skupiny lišily od kontrol v závislosti na závislostech ((PG-C_PG) - (CD-C_CD); tabulka 1a, viz obrázek 1A v elektronickém doplňujícím materiálu). V p<0.005 a použití shluku 25 ke zvýšení přísnosti (Friston et al. 1994) byly pozorovány rozdíly v rozdílech v kontrastu mezi postiženými a nepoškozenými subjekty během sledování závislých pásem (tabulka 1a; viz obrázek 1A v elektronickém doplňkovém materiálu), ale ne smutné nebo šťastné scénáře (není zobrazeno). Oblasti ventrální a dorzální anteriorní cingulární a pravé dolní parietální lalok byly identifikovány během sledování scénářů závislosti, s relativně sníženou aktivitou v (PG-C_PG) v porovnání s (CD-C_CD) srovnání. Skupinové příspěvky k těmto rozdílům jsou uvedeny v tabulce (tabulka 1a). Přední cingulární kůra, oblast mozku zapojená do emočního zpracování a kognitivní kontroly ve zdravých (Bush et al. 2000) a objekty CD (Goldstein et al. 2007), se ukázalo, že se aktivuje během chuti kokainu (Childress et al. 1999). Podávání kokainu aktivuje přední cingulát (Phoebus et al. 2005) a načasování a průběh podávání kokainu ovlivňuje funkci předního cingulátu (Harvey 2004). Rozdíl v aktivaci nižšího počtu parietálních lalůček v jednotlivých skupinách subjektů odráží hlavně rozdíl v neurálních reakcích kontrolních skupin na videokazety pro hazardní hry a kokain. Nižší parietální lalok byl zapleten do komponent pro inhibici odpovědi impulzní regulace (Menon et al. 2001; Garavan et al. 2006). Zjištění proto naznačují, že sledování pásky s různým obsahem (např. Popis sociálně postiženého chování (hazardní hry) ve srovnání s nelegální činností (simulované užívání kokainu)) je spojeno s diferenciální aktivací u kontrolních subjektů oblasti mozku zapojené do zprostředkování odpovědi inhibice.

Tabulka 1

Aktivace mozku u PG a CD ve srovnání s kontrolními subjekty.

Dále jsme zkoumali oblasti mozku společné pro touhu po kokainu a hazardních hrách, hypotéza, že bychom identifikovali oblasti mozku, které se podobně podílejí na CD a PG, jako je snížená aktivace ventrálního striatu v odměňování v postižených osob ve srovnání s kontrolními subjektyReuter et al. 2005; Pearlson et al. 2007). Pro každou skupinu subjektů zobrazující jednotlivé typy pásky jsme vygenerovali a t- porovnání období sledování scénářů s průměrnými základnami před a po pásku. Dále jsme pro každý typ pásky vytvořili t- mapy zobrazující aktivační abnormality v skupinách pacientů kontrastem každé skupiny pacientů s příslušnou kontrolou, generující PG-C_PG a CD-C_CD kontrasty. Počítačově generované srovnání s po sobě následujícími prahovými hodnotami (p<0.005, p<0.01, p<0.02 a p<0.05) byly provedeny k identifikaci oblastí, ve kterých je PG – C_PG a CD-C_CD kontrasty ukázaly podobné nálezy. Jednotlivá skupina p- mapy byly použity k identifikaci mozkových oblastí přispívajících k těmto poznatkům. Žádné oblasti mozku nebyly identifikovány pomocí tohoto postupu pro závislost, šťastné a smutné pásky. Jak naše předchozí studie prokázaly, že počáteční doba sledování kazety před hlášeným počátkem motivační / emoční odezvy byla spojena s významnými rozdíly mezi skupinami v odezvách na videokazety závislosti (Wexler et al. 2001; Potenza et al. 2003b), provedli jsme podobné analýzy zaměřené na počáteční periodu sledování pásky ve srovnání s výchozí basií. Tento postup určil několik oblastí mozku (tabulka 1b; viz obrázek 1B v elektronickém doplňujícím materiálu), které ukazují podobné změny v kontrastu mezi závislými a kontrolními subjekty při sledování příslušných závislých pásů a nebyly zjištěny žádné oblasti v porovnáních se smutnými nebo šťastnými pásky (není zobrazeno).

Regiony mozku identifikované jako ukazující běžné aktivační vzorce u závislých versus nezaváděných subjektů zahrnují oblasti, které přispívají k emocionálnímu a motivačnímu zpracování, hodnocení odměn a rozhodování, inhibici odpovědi a výsledku léčby závislostí. Ve většině případů byly tyto oblasti aktivovány u kontrolních subjektů, nikoliv však u závislých. Poměrně snížená aktivace ventrálního striatu byla pozorována u závislých subjektů ve srovnání s kontrolními subjekty, což je v souladu se zjištěními týkajícími se úkolů zahrnujících zpracování odměn u skupin pacientů s PG a CD (Reuter et al. 2005; Pearlson et al. 2007). Ventrální složky prefrontální kůry, zejména orbitofronální kůra, se podílejí na zpracování odměn (Schultz et al. 2000; Knutson et al. 2003; McClure et al. 2004) a boční oblast je myšlenka aktivovat, když jsou potřebné další informace pro vedení behaviorálních akcí nebo když rozhodování zahrnuje potlačení dříve odměňovaných odpovědí (Elliott et al. 2000). Laterální oblasti ventrální prefrontální kůry, jako je například nižší čelní gyrus, jsou také považovány za významné při inhibici odpovědi a při kontrole impulsu (Chamberlain & Sahakian 2007). Jiné oblasti mozku, jejichž aktivační vzorce charakterizovaly závislost a závislost subjektů v této studii, se také podílely na zprostředkování impulzní kontroly. Například v paradigmatu Go / NoGo zahrnující zdravé subjekty byla insulace, precuneus a posterior cingulate aktivována během zpracování chyb a orbitofronální kortex a lingvální gyrus během inhibice odpovědi (Menon et al. 2001). Inzulární aktivace také přispívá k vědomým naléháním, a může tak ovlivnit rozhodovací proces v závislosti (Craig 2002; Naqvi et al. 2007). Selhání závislých subjektů k tomu, aby tyto oblasti aktivovaly v raných fázích reakce na signály, které slouží jako spouštěče, by mohlo přispět ke špatné soběstačnosti a následnému užívání drog. Tato zjištění mají důsledky pro výsledek léčby jak pro PG, tak pro drogovou závislost. Například škody na insulech souvisejí s narušením chování sázkových příležitostí, jak dokazuje neschopnost upravit sázky s ohledem na výhru vítězství, a tím by byla znehodnocená aktivace zvlášť relevantní pro PG (Clark et al. 2008). Aktivace posteriorní cingulátu během sledování kokainových videokazet byla spojena s výsledkem léčby u subjektů CD, u těch, kteří se dokázali zdržet projevování větší aktivace této oblasti mozku (Náklady et al. 2006). Ačkoliv by tyto výsledky měly být považovány za předběžné vzhledem k poměrně malým vzorkům každé skupiny subjektů, nálezy doplňují větší literaturu o PG, drogovou závislost, kontrolu impulsů a neurální korelace výsledků léčby pro drogovou závislost. Pro doložení a rozšíření těchto zjištění je zapotřebí další vyšetřování zahrnující větší a rozmanitější vzorky.

6. Závěry a budoucí směry

Přestože jsme v uplynulém desetiletí dosáhli významného pokroku v našem porozumění PG, v našem chápání této poruchy zůstávají i nadále značné mezery. Většina biologických studií doposud zahrnovala malé vzorky převážně nebo výhradně mužů, což vyvolalo obavy ohledně zobecnitelnosti zjištění, zejména u žen. Sexuální rozdíly v chování hazardních her byly ohlášeny jak s ohledem na typy hazardních her, které jsou pro ženy ve srovnání s muži problematické, tak pro modely vývoje hazardních her (Potenza et al. 2001). Například byl popsán "teleskopický" fenomén, proces odkazující na zkrácený časový rámec mezi iniciací a problematickou úrovní behaviorální angažovanosti, pro alkoholismus, nedávno pro DD a naposledy pro problematiku a PGPotenza et al. 2001). Vzhledem k takovým klinicky významným rozdílům by vyšetření na základní biologii PG měla zvážit potenciální vlivy pohlaví. Podobně by měly být v biologických vyšetřeních zvažovány různé stadia patologického vývoje hazardních her, vzhledem k tomu, že údaje naznačují rozdílné zapojení neurocirkulace (např. Ventrální versus dorzální striatum), protože chování postupuje od nových nebo impulzivních až po obvyklé nebo kompulzivníEveritt & Robbins 2005; Komory et al. 2007; Belin & Everitt 2008; Brewer & Potenza 2008). Další úvahy zahrnují povahu impulzivity a její vztah k ICD a závislostem na látkách. To znamená, že je možné, že užívání látek může vést k většímu množství hazardních her, více hráčů může vést k užívání látek nebo že společné faktory, jako je impulsivita, mohou přispět k nadměrnému zapojení do každé oblasti. Objasnění těchto možností v prostředí zvířat a v reálném životě představuje klinicky a vědecky relevantní cíl (Dalley et al. 2007). Vzhledem k tomu, že impulsivita je komplexní mnohostranný konstrukt (Moeller et al. 2001), je důležité pochopit, jak jsou specifické aspekty týkající se patofyziologií a léčby PG a drogových závislostí. Konečně, PG je pravděpodobně nejlepší studovaný ze skupiny ICD, které jsou v současné době zařazovány do diagnostických manuálů. Další výzkum je zapotřebí v dalších ICD a jejich neurobiologii, prevenci a léčbě, zejména proto, že tyto poruchy jsou spojeny s markery větší psychopatologie a v současné době se často objevují v klinických podmínkách často nediagnostikované (Grant et al. 2005).

Poděkování

Poznámky pod čarou

Reference